РИСК РАЗВИТИЯ ОБЩЕСОМАТИЧЕСКОЙ И ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ КСЕНОБИОТИКОВ НА ЗАРОДЫШЕВЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

  • Авторы: Г.М. Балан, Н.Г. Проданчук
Скачать вложения:

Балан Г.М., Проданчук Н.Г.
Институт экогигиены и токсикологии им. Л.И. Медведя

Современные исследования показывают, что формирование патологических процессов, особенно, канцерогенеза при воздействии токсических и физических факторов, обусловлено преимущественно развитием молекулярно-генетических нарушений не столько в короткоживущих зрелых клетках организма, сколько в длительно-живущих клетках-предшественниках — стволовых клетках (СК). Почти 95 % раковых клеток имеют эпителиальное происхождение, тогда как зрелые эпителиальные клетки являются одними из короткоживущих клеток. Все типы СК в организме более уязвимы, уже при воздействии факторов малой интенсивности в них происходят функциональные сдвиги, преждевременное старение, формируется нестабильность хромосом, ДНК и генома, следствием чего являются нарушения репаративных процессов с преобладанием гипорегенераторных или пролиферативных реакций, а также повышается риск малигнизации. Процессы дифференцировки СК генетически детерминированы, обусловлены метаболизмом, экспрессией рецепторов и продукцией цитокинов, взаимодействуют с нервной и эндокринной системами, регулируются иммунными факторами, микроокружением и синхронизированы с факторами внешней среды. В последние годы СК стали предметом пристального внимания исследователей. Выявляемые патологические сдвиги в СК уже при воздействии факторов малой интенсивности обуславливают необходимость их использования как модели при гигиеническом регламентировании и проведении исследований для санитарно-гигиенической экспертизы.

Доказано, что репаративные процессы в различных органах и системах обеспечиваются гетерогенной популяцией СК, расположенных как на уровнях барьерных органов (кожи, слизистых оболочек и др.), так и в специфических нишах в складках слизистых оболочек, в подслизистом слое, в глубине каждого органа, а также гемопоэтическими и мезенхимальными СК костного мозга, плацентарной крови и мезенхимальными СК жировой ткани. Структуру, фенотип, потенциал воспроизводства и функции СК "дирижирует" биохимическое микроокружение ниши, представленное различными протеинами, интерлейкинами, ростовыми факторами, экспрессируемыми макрофагами, клетками иммунного надзора и другими структурами, обеспечивающими нейрогуморальную регуляцию. Молекулярно-генетическая регуляция экспрессии модулирующих протеинов и энзимов обеспечивает их противоонкогенную или онкогенную направленность, ускоряет или замедляет апоптоз СК, предотвращает или повышает риск малигнизации клеток. Интенсивное химическое, биологическое или радиационное воздействие чаще всего сопровождается гибелью уязвимых СК. Разовое, периодическое воздействие факторов малой интенсивности вызывает функциональные нарушения или повреждения в СК вплоть до нестабильности ДНК и начальной мутации, которые обычно носят обратимый характер за счет репаративных процессов под воздействием восстановительных факторов микроокружения ниши. В то же время, функциональные и нестойкие повреждения в СК понижают потенциал их воспроизводства и способствуют формированию гипорегенераторных синдромов с развитием хронических ринофарингитов, бронхитов, гастритов, колитов, анемии и различных гипоплазий, в зависимости от области и степени воздействия повреждающих агентов. В свою очередь, для формирования повторных стойких мутаций в СК и их клонового воспроизводства необходимо длительное постоянное воздействие факторов малой интенсивности на организм. Длительное воздействие факторов малой интенсивности на организм вызывает медленное накопление апоптозрезистентных СК со стойкой мутацией гена р 53 с высоким и длительным пролиферативным потенциалом. Хроническое воздействие факторов малой интенсивности позволяет мутантным клеткам избегать влияния иммунного надзора, контроля барьерных СК ниши и протеинов микроокружения, что сопровождается развитием пролиферативных процессов и повышает риск малигнизации.

В основе профилактики общесоматической и онкологической патологии должно лежать предупреждение повреждающих эффектов на СК химических и физических факторов и своевременная диагностика и лечение ранних форм заболеваний, возникающих вследствие нарушения потенциала воспроизводства СК (гипорегенераторных и гиперпролиферативных процессов). Применение модели эмбриональных и взрослых СК должно найти более широкое применение в токсикологическом и фармакологическом тестировании, гигиеническом регламентировании и определении генотоксического, эмбриотоксического и тератогенного эффекта ксенобиотиков, пестицидов, лекарственных препаратов и промышленных отходов. Углубленный анализ молекулярно-генетических основ функционирования СК и механизмов нарушения их дифференцировки при воздействии химических факторов разной интенсивности с установлением корреляции между дозозависимым токсическим действием и биологическим потенциалом СК является приоритетным направлением современной токсикологии.