Состояние и перспективы антидотной терапии острых отравлений пестицидами

Скачать вложения:

Г.М. Балан, доктор мед. наук, профессор, Н.Г. Проданчук, член-корреспондент АМН Украины, Н.Н. Бубало, В.А. Бабич, кандидат мед. наук, О.А. Харченко, кандидат мед. наук

ГП "Научный центр превентивной токсикологии, пищевой и химической безопасности имени академика Л.И. Медведя Министерства здравоохранения Украины", г. Киев

РЕЗЮМЕ. Цель работы: обобщить литературные данные о состоянии и перспективах антидотной терапии острых отравлений пестицидами и данные собственных исследований по оценке эффективности применения антидотов при лечении больных с отравлением данными агрохимикатами.
Методы: аналитический обзор зарубежной и отечественной литературы по проблеме антидотной терапии острых отравлений пестицидами, а также собственных данных о лечении 647 больных с острыми отравлениями пестицидами.
Ключевые слова: острые отравления пестицидами, антидотная терапия.

Острые отравления пестицидами (П) перманентно занимают четвертое место в структуре отравлений химической этиологии после отравлений алкоголем, медикаментами и наркотиками [1–4], а показатели заболеваемости отравлений П составляют от 7 до 48 случаев на 100 тыс. населения [2–7]. К сожалению, отравления П достаточно широко до настоящего времени регистрируются при их хранении и применении в сельском хозяйстве, особенно при нарушении гигиенических регламентов как за рубежом [5–12], так и в нашей стране [13, 14–16]. Нередко острые отравления П регистрируются среди населения после их использования в качестве инсектицидов в быту или на приусадебных участках с нарушением гигиенических требований [1, 2, 4, 5, 8, 9, 15], а также при случайном или преднамеренном употреблении с суицидальной или криминальной целью [1, 2, 4, 5, 10, 11, 12]. Большую угрозу для населения и объектов окружающей среды представляют сохраняющиеся в различных регионах Украины, в большинстве случаев в ненадлежащих условиях, большие запасы запрещенных к использованию П.

В ликвидации медицинских последствий отравлений наряду с организационными и диагностическими мероприятиями большое значение приобретает неотложная антидотная терапия отравлений. Роль антидотной терапии особенно велика на догоспитальном этапе при массовых отравлениях высокотоксичными веществами с быстро развивающейся клиникой, когда необходимо оказать помощь большому количеству пострадавших в течение ограниченного промежутка времени. Антидотная терапия является важной составной частью комплексного лечения поражений отравляющими веществами на последующих этапах медицинской помощи, в том числе в условиях специализированных токсикологических медицинских учреждений [1, 2, 23, 24]. При лечении отравлений используются патогенетические, симптоматические и этиотропные (специфические) средства фармакотерапии. В токсикологии термину «этиотропное лекарственное средство» тождествен термин «антидот» [24]. Как составной компонент лечения отравлений антидотная терапия относится к методам активной детоксикации организма, поскольку преследует своей целью прямое или косвенное обезвреживание яда в организме.

Целью данной работы было обобщить литературные данные о состоянии и перспективах антидотной терапии острых отравлений П и данные собственных исследований по оценке эффективности применения антидотов при лечении острых отравлений данными ксенобиотиками.

Материалы и методы. Проведен анализ литературных данных об использовании различных средств антидотной терапии при острых отравлениях П за последние 10–15 лет и путях ее оптимизации. Оценена эффективность применения средств антидотной терапии при лечении 647 больных с острыми отравлениями П, в расследовании этиологии и лечении которых принимали участие сотрудники ЭКОГИНТОКСа. Обоснована необходимость создания резервов средств антидотной терапии с расчетом норм на одного больного.

Состояние и перспективы средств антидотной терапии острых отравлений фосфорорганическими соединениями. Фосфорорганические соединения (ФОС) широко используются в сельском хозяйстве и промышленности в качестве П, пластификаторов, компонентов в синтезе лекарственных средств, полимерных материалов и проведении дезинфекционных работ [3, 5, 18, 19]. Отдельные высокотоксичные ФОС являются компонентами химического оружия [19, 20], риск его использования с террористической целью существенно повысился на востоке нашей страны в связи с боевыми действиями в Луганской и Донецкой областях [23]. К сожалению, международные усилия в области ликвидации и полного запрета химического оружия не уменьшили реальной угрозы его использования в террористических и криминальных целях.

Одной из важных задач медицинской службы является оказание помощи пострадавшим при использовании ФОС в сельском хозяйстве, а также при химических авариях и террористических актах.

Сложность организации медицинской помощи пораженным ФОС определяется их чрезвычайно высокой токсичностью и быстрым развитием отравлений.

Среди медикаментозных средств защиты от ФОС выделяются такие основные группы [24]:
1) профилактические антидоты, применяемые при угрозе поражения ФОС;
2) антидотные средства, вводимые для оказания само- и взаимопомощи, доврачебной и первой врачебной помощи;
3) средства патогенетической и симптоматической терапии отравлений.

Традиционная антидотная профилактика острых отравлений ФОС, основанная на результатах исследований патогенеза и клинических проявлений интоксикации, базируется на применении обратимых ингибиторов ацетил хол и нэстеразы (АХЭ). Обратимые ингибиторы АХЭ используются в составе профилактических антидотов ФОС, защищая фермент от необратимого фосфорилирования. В качестве средств, предупреждающих токсическое действие ФОС, в ряде стран изучались обратимые ингибиторы карбаматной природы и соединения, не образующие ковалентную связь с ферментом [24, 25]. Из карбаматов в качестве средств профилактики интоксикации ФОС в зарубежных странах принят к использованию пиридостигмин, содержащий в своей структуре четвертичный азот. Пиридостигмин является препаратом периферического действия, превосходит другой четвертичный амин — прозерин по биодоступносги и продолжительности действия. Его защитный эффект при пероральном приеме проявляется через 30 минут, период полужизни в плазме крови человека составляет 4 часа [24]. В США и Швеции в качестве профилактического антидота выпускаются таблетки бромида пиридостигмина (30 мг), рекомендуется применять его совместно с диазепамом (5 мг). При угрозе поражения ФОС предписано принимать 30 мг пиридостигмина каждые 8 ч., при таком режиме профилактики активность АХЭ в крови составляет от 60 до 80 % от контрольного уровня [26].

В Российской Федерации (РФ) для профилактики отравлений ФОС внедрен препарат из группы карбаматов — аминостигмин, являющийся третичным амином [24]. Аминостигмин хорошо всасывается при любых путях его введения в организм, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, продолжительность его действия 8 ч. Наряду с карбаматами существует большая группа обратимых ингибиторов АХЭ, содержащих в своей структуре первичную, вторичную или третичную аминогруппу, способную электростатически взаимодействовать с "анионным" центром фермента [27]. К селективным конкурентным ингибиторам АХЭ относится галантамин с длительностью профилактического действия при воздействии ФОС до 1 суток и умеренной токсичностью.

В ряде стран в настоящее время изучаются фармакологические свойства гуперзина А алкалоида, выделенного из китайского лишайника Hyperzia serrata и полученного синтетическим путем. Гуперзин А — это мощный обратимый селективный ингибитор АХЭ, вызывающий продолжительное ее ингибирование и свободно проникающий через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим гуперзин А предложен для профилактики отравлений ФОС, этот эффект сохраняется на протяжении 6–8 ч. [24]. Кроме того, установлено, что гуперзину А присуще нейропротекторное действие, что расширяет возможности его клинического использования.

При возникновении острых отравлений ФОС основу антидотной терапии составляют холиноблокаторы и реактиваторы ХЭ. С этой целью до настоящего времени используется атропин (обычно в начальной дозе 2 мг с повторением через каждые 15 мин. до купирования холинергического криза). Максимальная доза, вводимая однократно внутримышечно или внутриязычно, составляет 6 мг (при отсутствии реактиваторов ХЭ). В основе фармакологических эффектов атропина лежит центральное и периферическое антимускариновое действие с преимущественным влиянием на периферические М-холинорецепторы. Его введение приводит к устранению симптомов перевозбуждения М-холинореактивных систем: центрального угнетения дыхания, бронхоспазма, бронхиальной гиперсекреции, брадикардии, гипотензии (особенно в начальной стадии отравления), спазма гладкой мускулатуры кишечника. В тоже время атропин не оказывает существенного воздействия на никотиновые холинорецепторы, поэтому не устраняет такие проявления интоксикации ФОС, как нервно-мышечный блок, фасцикуляции [24, 28].

В поисках средств, обладающих более выраженным центральным мускарино- и никотинолитическим действием американскими учеными изучена антидотная активность и переносимость ряда других холиноблокаторов скопаламина. апрофена, азапрофена, бенактизина, биперидина, проциклидина, тригексифенидила [29], однако в связи с меньшими побочными эффектами до настоящего времени применяется преимущественно атропин.

Изучение роли гетерогенных мускариновых рецепторов в патогенезе интоксикации ФОС позволило определить фармакологические тесты, характеризующие взаимодействие лигандов М1, М2 и М3 подтипами мускариновых рецепторов. Установлено, что блокада М1-холинорецепторов обеспечивает антидотный эффект антагонистов, а блокада М2-холинорецепторов препятствует ему. В ходе данных исследований был синтезирован ряд замещенных аминобутинолов, среди которых привлек внимание препарат пентифин, обладающий центральной М- и Н-холиноблокирующей активностью, проявляющий большое сродство к М1 подтипу мускариновых холинорецепторов и являющийся антагонистом М4 подтипа холинорецепторов. Сопоставление влияния атропина и пентифина на токсичность ФОС (зарина) выявило более выраженный антидотный эффект пентифина [24].

Современная терапия отравлений ФОС предусматривает наряду с холиноблокаторами обязательное использование реактиваторов ХЭ, которые при своевременном введении восстанавливают нарушения нервно-мышечной проводимости и потенцируют защитные эффекты холиноблокаторов [24, 26, 28, 30]. В качестве реактиваторов ХЭ применяются соединения, содержащие оксимную группу. С этой целью использовались так называемые оксимы первого поколения:
— пиридиниевый монооксим — пралидоксим (2-ПАМ) — с 1955 г.,
— биспиридиниевые 4,4-диоксимы — дипироксим (тримедоксим, ТМБ-4),
— обидоксим (токсогонин) — с 1964 г. [24, 31, 32].

Вследствие низкой реактивирующей активности пралидоксима для достижения антидотного эффекта требуется использовать его в высоких дозах. Обидоксим проявил себя эффективным реактиватором ХЭ при отравлениях фосфорорганическими пестицидами, однако оказался малоэффективным в отношении фосфорорганических отравляющих веществ (ФОВ). В 1970 г. за рубежом синтезированы оксимы нового поколения — так называемые Н-оксимы, или оксимы Хагедорн, и, в первую очередь, биспиридиниевый монооксим НІ-6. По сравнению с пралидоксимом и обидоксимом соединение HI-6 проявляет более высокую способность реактивировать АХЭ. К недостаткам HI-6 относится нестабильность в водных растворах, поэтому его применение возможно только при использовании дорогостоящих двух- или трехкамерных шприцов — автоинъекторов [24, 32]. В РФ в 2002 г. синтезирован и внедрен реактиватор ХЭ карбоксим — бисчетвертичное соединение, содержащее одну оксимную группу [24, 31]. Особенностью его структуры является то, что один четвертичный атом азота находится в пиридиниевом цикле, а второй — в боковой алифатической цепи. Карбоксим частично проникает через гематоэнцефалический барьер (на 15–30 % реактивирует ХЭ головного мозга и имеет высокую стабильность его водных растворов). Сочетанное применение карбоксима и атропина достоверно повышает защитный эффект при отравлениях ФОС [24]. В настоящее время в РФ выпускаются следующие антидоты для лечения отравлений ФОС: 1) карбоксим (15 % раствор по 1 мл в амп.) производится НПЦ "Фармзащита"; 2) пеликсим для само- и взаимопомощи (1 мл раствора в шприц-тюбике) производится Московским эндокринным заводом); 3) мемантин — антагонист возбуждающих аминокислот (табл. по 10 мг) производится НПЦ "Фармзащита"; 4) атропин сульфат (0,1 % раствор по 1 мл в амп.) производится Московским эндокринным заводом) [33].

Известно, что холинергическая стимуляция вызывает повышенное высвобождение возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата), принимающих участие в последующем процессе поддержания судорог и развитии нейротоксических повреждений вследствие увеличения внутриклеточной концентрации Са2+ [34]. В развитии судорожной активности клетки решающая роль придается NMDA-рецепторному комплексу, активируемому возбуждающими аминокислотами. Показано, что мемантин — низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов канального типа предотвращает судороги, вызванные ФОС [24, 34]. В РФ мемантин (табл. по 10 мг) выпускается НПЦ "Фармзащита" [33]. Антиглутаматной и противосудорожной активностью обладают также магния сульфат и диазепам, которые также широко применяются при отравлениях ФОС [1, 2, 3].

В наших предыдущих публикациях [23] обоснована необходимость создания производства реактиваторов ХЭ в Украине, в частности, возобновление производства разработанного и ранее выпускаемого на химфармзаводе "Дарница" в Киеве диэтиксима, проникающего через гематоэнцефалический барьер.

Схема применения реактиваторов ХЭ зависит от степени выраженности интоксикации. Так, пралидоксим (2-ПАМ) обычно вводят 25 мг/кг внутривенно в течение 15–20 минут, затем непрерывно 10–20 мг/кг в 1 час в течение 18–24 часов [1, 2,18, 30, 35]. Авторы отмечают, что в тяжелых случаях отравлений ФОС на курс лечения ряд исследователей используют 750–2400 мг пралидоксима. Дипироксим (тримедоксим, ТМБ-4) обычно вводится внутривенно или внутримышечно (часто внутриязычно 15 % раствор по 1 мл (150 мг), курсовая доза 500–1000 мг) [1, 2, 18, 30]. Обидоксим (токсогонин) — начальная доза 250 мг, курсовая — 500–750 мг [18, 30].

В последние годы все чаще сообщается о токсичности повышенных доз реактиваторов ХЭ (удлинение интервала Q–Т, появление желудочковой тахиаритмии, нарушение функции печени и почек) [24, 35]. Так, на модели интоксикации у морских свинок ФОС показана высокая эффективность использования обидоксима в малых дозах (3,1 мг/кг в/м), тогда как повышение его дозы до 9 и 18 мг/кг оказалось менее эффективным по ряду параметров (клиническое состояние, показатели ЭЭГ, характер дыхания и активность АХЭ крови и мозга). Дополнительное введение атропина в дозах 0,03 и 3 мг/кг в/м не повышало терапевтический эффективности обидоксима [36].

Ухудшение показателей дыхания при назначении повышенных доз реактиваторов АХЭ при острых отравлениях ФОС, видимо, связано с усугублением гипоксического синдрома, так как выявлено угнетающее влияние реактиваторов АХЭ на активность моноами-нооксидазы головного мозга [37]. На митохондриальной фракции мозга свиней показано, что значения 1С50 ингибирования активности моноаминооксидазы — А пралидоксимом, HI-6, метоксимом, обидоксимом и тримедоксимом составляли 0,375, 1,53, 2,31, 2,42 и 4,98 мМ соответственно. Значения 1С50 ингибирования моноаминооксидазы-В HI-6 и пралидоксимом были повышены до 4,81 и 11,01 мМ соответственно. Авторы считают, что реактиваторы АХЭ не должны использоваться в повышенных дозах, так как существенно усиливают гипоксию — одно из основных патогенетических звеньев интоксикации ФОС.

О необходимости включения антигипоксантов в комплексную терапию отравлений ФОС сообщает ряд авторов [1, 2, 24, 38]. Основными причинами возникновения гипоксии при отравлении ФОС являются затруднение проходимости дыхательных путей (спазм бронхов и бронхорея), изменение активности дыхательных мышц (фасцикуляция, гипертонус и паралич в тяжелых случаях), нарушение микроциркуляции (агрегация эритроцитов и стаз), нарушения функции сердечной мышцы (аритмия, гипер- или гиподинамическая нагрузка), угнетение дыхательного центра и подавление утилизации кислорода тканями, особенно мозгом. В это же время, гипоксия сама по себе активирует перекисное окисление липидов и нарушает биохимические процессы, обеспечивающие тканевое дыхание [38, 39, 40]. В.Б. Прозоровский [38, 41] на основе расчета индекса защиты при интоксикации различными ФОС отметил повышение защитного эффекта атропина и реактиваторов ХЭ в сочетании с применением мембранорепарирующего средства эссенциале или антигипоксанта олефина, или блокатора кальциевых каналов — форидона. Наибольший защитный эффект авторы отмечали при включении олефина и форидона. Применение кальцийблокаторов (к которым относится форидон) при отравлениях ФОС спорно. Так, Н.Н. Серединской [43] установлено, что ФОС потенцируют отрицательное инотропное действие антагонистов кальция, которые опосредуют свое влияние через потенциалозависимые кальциевые каналы. Автор установила роль гистамининэргической системы в патогенезе интоксикации ФОС и эффективность блокатора Н1рецепторов гистамина дифенгидрамина как при самостоятельном введении, так и при использовании в составе традиционных антидотно-лечебных рецептур. В тоже время выявлено, что селективная блокада Н2-рецепторов гистамина циметидином приводит к потенцированию негативного хронотропного эффекта ФОС, что обосновывает нецелесообразность его использования при отравлениях ФОС. В свою очередь, М.Дж. Элленхорн [35], предостерегает от применения антигистаминных средств при отравлениях ФОС и подчеркивает, что фенотиазины и антигистаминные вещества обладают антихолинэстеразной активностью и могут усилить токсическое действие ФОС. Автор дополняет, что антидепрессанты центральной нервной системы (в том числе и опиаты) увеличивают вероятность остановки дыхания.

Доказано, что наряду с АХЭ большой диагностической и прогностической значимостью при отравлениях ФОС обладает бутирилхолинэстераза (БуХЭ) — сериновая гидролаза, которая характеризуется высокой способностью стехиометрически связывать разнообразные токсины, ингибирующие АХЭ, и обнаруживается практически во всех тканях млекопитающих [18, 38, 42]. Это делает БуХЭ человека первым кандидатом на роль биологического антидота, действие которого направлено на различные ФОС. Получение рекомбинантной БуХЭ в количествах, достаточных для инъекционного введения, затруднено из-за низкой эффективности существующих систем экспрессии. В последние годы разработана эффективная система экспрессии рекомбинантной БуХЭ человека на основе клеток линии СНО, а также охарактеризован белок, полученный с использованием этой системы [42]. Экспериментальные исследования продолжаются. Создание биологического антидота для лечения острых отравлений ФОС на основе рекомбинантной БуХЭ будет представлять новый этап в лечении данной патологии.

Антидотная и симптоматическая терапия отравлений другими пестицидами. К сожалению, средства антидотной терапии достаточно хорошо разработаны лишь для лечения больных с интоксикацией фосфорорганическими П. Это, прежде всего, связано с тем, что большинство существовавших боевых отравляющих веществ относились и относятся к ФОС. В связи с этим во всех странах мира проводилась активная разработка средств антидотной терапии для спасения пострадавших от действия ФОВ. Их применение, несмотря на запрет, продолжается в боевых действиях (Сирия). Кроме того, во многих странах работают заводы по уничтожению химического оружия, прежде всего фосфорорганической природы, а также не исключено возникновение аварийной ситуации, диверсионного (террористического акта с поражением большого количества персонала и населения). К сожалению, средства антидотной терапии для лечения острых отравлений другими П применяются лишь в отдельных случаях. Следует отметить, что антидотная терапия острых отравлений П как на догоспитальном этапе, так и при госпитализации должна сочетаться с неспецифической детоксикацией (промывание желудка, назначение немасляных растворов слабительных, лаваж кишечника, инфузии детоксицирующих растворов — неогемодез, сорбитол и др.) и углеродная энтеросорбция, что подробно нами изложено в Методических рекомендациях [47].

Карбаматы. Карбаматные П (производные карбаминовой кислоты) вызывают снижение холинэстеразной активности, но в отличие от ФОС они обратимо связываются с активным участком ХЭ. Карбаматы также вызывают чрезмерную активацию мускариновых и никотиновых рецепторов, что сопровождается развитием умеренно выраженного холинершческого криза (менее продолжительная слабость мышц, тошнота, гиперемия лица, повышенные саливация и потоотделение). В легких случаях проявления холинергических реакций проходят самостоятельно, более выраженные проявления купируются 2–4 мг атропина. Оксимы не применяются, так как карбаматы могут привести к образованию карбамилированного оксима, который может оказаться более сильным ингибитором АХЭ и снизить эффективность атропина [35, 44]. При тяжелых потенциально смертельных отравлениях смесью фосфорорганических и карбаматных соединений оксимы применяются в тех случаях, если пациенту не помог полный курс лечения атропином [45, 46]. При выраженных холинергических реакциях чрезмерные выделения и бронхоспазм можно лечить адекватными дозами атропина (0,6 мг/кг для взрослых и 0,007 мг/кг для детей). Обычно при отравлении карбаматами пациентам требуется около 6–8 ч. лечения атропином [35]. Следует избегать применения депрессантов центральной нервной системы (опиаты и др.), которые могут повысить вероятность остановки дыхания.

Хлорорганические соединения (ХОС). Большинство хлорорганических П запрещено к применению, но некоторые их запасы до сих пор не утилизированы и хранятся на складах, нередко с нарушением гигиенических требований, в связи с чем сохраняется риск развития острых отравлений. При интоксикации ХОС наблюдается головная боль, головокружение, раздражение слизистых оболочек глаз и полости рта, кашель, боль в эпигастрии, повышение температуры до 38–39 °C, тошнота, рвота, понос, диэнцефальные кризы, в тяжелых случаях — развитие токсической гепатопатии, нефропатии, гипохромной анемии, бронхита. Антидотная терапия отсутствует. Противопоказаны ингаляции кислорода поскольку кислород потенцирует токсическое воздействие ХОС и способствует развитию отека легких. Лечение симптоматическое. При судорогах применяется диазепам (0,1–0,2 мг/кг в/в).

Производные карбоновой кислоты (производные хлорфеноксиуксусной, хлорбензойной, хлорфеноксимасляной и хлорфеноксипропионовой кислот). При легкой интоксикации наблюдается раздражение и гиперемия кожи, глаз и полости рта, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, нередко артериальная гипотония. При более выраженных интоксикациях возможно развитие неврологических, гепатотоксических и кардиотоксических нарушений. При отравлениях аминной солью 2,4-Д возможно снижение обоняния, а при отравлении дикотексом — запах изо рта, напоминающий йодоформный и зеленый цвет мочи.

Антидотная терапия отсутствует. Лечение симптоматическое [1, 2, 51, 52]. Повышают эффективность лечения инфузии антиоксидантов — мексидола и α-липоевой кислоты [51, 52].

Синтетические пиретроиды. Вдыхание пиретроидов может вызвать как местные, так и системные клинические проявления. Чаще острые отравления вызывают пиретроиды, в составе молекулы которых есть цианогруппа (CN–), такие как фенвалерат, суми-альфа, циперметрин, децис, цимбуш. При отравлении наблюдается гиперемия открытых участков кожи, часто отмечаются парестезии в области лица, аллергический дерматоз, раздражение видимых слизистых оболочек, головная боль, тошнота, рвота. При выраженной интоксикации наблюдаются неврологические нарушения с судорожным синдромом, развивается бронхоспазм, токсическое поражение печени и сердца. Уровень ХЭ в крови в норме или может быть некоторое его снижение в первые сутки. Применять атропин и реактиваторы ХЭ не рекомендуется. Проводится симптоматическая терапия, обеспечивается нормальное функционирование дыхательных путей, подача кислорода и при необходимости — искусственное дыхание. При бронхоспазме можно применять стандартные лекарственные средства и общепринятые схемы лечения, при судорогах назначают диазепам [48, 49, 50].

Глюфосинат аммония (Баста, Либерти). Отравления гербицидом глюфосинатом сопровождаются тошнотой, рвотой, повышением температуры до 38–40 °C, судорогами, генерализованными отеками, повышением уровня лейкоцитов и аминотрансфераз в крови без угнетения активности ХЭ. Антидоты для лечения отсутствуют. Применяется неспецифическая детоксикационная и симтоматическая терапия, купирование судорожного синдрома диазепамом [35].

Монофторацетат натрия. Родентицид монофторацетат натрия при остром отравлении вызывает парестезии, тошноту, рвоту, боли в животе, возбуждение, мышечный спазм, нарушение ритма сердца, судороги, кому. При тяжелых интоксикациях развивается печеночно-почечная недостаточность, поздняя мозжечковая дегенерация и церебральная атрофия, периферическая полиневропатия, преимущественно аксонального типа, атрофия мышц конечностей. В крови наблюдается гипергликемия, гиперурикемия, повышение уровня аминотрансфераз, креатинина и метаболического ацидоза [53, 54, 55].

Лечение симптоматическое, гемосорбция и гемодиализ. Судорожный синдром купируют диазепамом и другими противосудорожными средствами. Учитывая, что кальций взаимодействует с ионами фтора, антидотом солей фтора является глюконат кальция [1, 2, 3]. Именно в связи с этим в качестве антидота при отравлениях монофторацетатом F. Omara et al. [55] предложен глюконат кальция.

Паракват и дикват. Гербицид паракват (1,1-диметил-4,4'-дипиридилий хлорид), наиболее важный из пяти бипиридиловых гербицидов, в число которых входят паракват, дикват, хломекват, дибензокват и морфамкват. Пероральный прием концентрированных растворов параквата неизменно приводит к летальным исходам (LD50 25–50 мг/кг). Ингаляционное или чрезкожное воздействие 5–30 % растворов при нарушении гигиенических регламентов вызывает острое отравление. Механизм действия дипириловых гербицидов и их высокая токсичность обусловлены сверхвысокой прооксидантной активностью — супероксидантные радикалы разрушают липидные мембраны клеток и вызывают цитотоксический эффект и гипоксию [56, 57, 35]. Развитие выраженных ранних (через 4–7 часов) деструктивных изменений, вызванных паракватом в альвеолярных эпителиальных клетках типа I и типа II обусловлены высоким сродством к ним данного гербицида. Отдаленные последствия у выживших пациентов после легких и умеренно выраженных острых отравлений паракватом характеризуются стойкими неврологическими нарушениями, развитием легочного фиброза, хронической почечной недостаточностью [56, 57]. Описано острое и постепенное развитие синдрома Паркинсонизма после отравления дикватом и паракватом [60, 56].

До настоящего времени антидотов и эффективных способов лечения острых отравлений паракватом не существует. При уровне параквата в крови у пациентов в первые 2 часа выше 2–3 мг/л — 100 % летальный исход, его уровни выше 2 мг/л через 4 часа — также в 100 % случаях сопровождаются летальным исходом [56, 57, 35]. При более низких концентрациях параквата эффективна постоянная артериовенозная гемофильтрация крови. В последние десятилетия паракват является одной из основных причин смерти больных при его применении с суицидальной и криминальной целью [56]. Надо полагать, что в большом количестве смертей при его использовании с криминальной целью причина смерти остается неустановленной, так как быстрое развитие кардиогенного шока обычно не вызывает подозрений на отравление. Стойкость и способность вызывать склероз легких и острые смертельные отравления у людей послужили основанием для запрещения параквата в нашей стране и в ряде других стран. В большинстве стран, особенно юго-восточных, паракват продолжает применятся как десикант (Грамоксон, Декстран X, Есграм, ПП 148 и др.). В Европе продается паракват в комбинированных с монолинуроном гербицидах (Грамонол).

Дикват (Реглон супер) разрешен в Украине как десикант подсолнечника, гороха и люцерны, выращиваемой на семена. Токсичность диквата, хотя и в 5-6 раз ниже параквата, однако по сообщениям, смертность при отравлениях достигает 50 % [35, 61, 62, 63]. Отравления наблюдаются как при ингаляционном воздействии при нарушении гигиенических требований [63], так и особенно при пероральном [61, 62]. Механизм токсического действия подобен действию параквата. Дикват в отличие от параквата обладает низким сродством к легочной ткани и не вызывает тяжелых поражений легких [61, 62, 63]. При тяжелых отравлениях дикватом концентрация его в крови составляет 0,45–4 мкг/мл [61]. При отравлении дикватом, также как и паракватом, возникает тошнота, рвота, загрудинные боли, частое развитие кардиогенного шока, поражение печени, почек [35, 61, 22, 63]. При приеме внутрь появляются интенсивные боли за грудиной (по ходу пищевода), в животе. Позже возникают изъязвления слизистой желудочно-кишечного тракта, развитие кардиогенного шока, печеночно-почечной недостаточности [35, 62, 63, 64], в крови повышается уровень креатинина и цистатина С [64].При воздействии малых доз возникает раздражение слизистых глаз, полости рта, умеренное раздражение желудочно-кишечного тракта, повышение уровня аминотрансфераз [62, 63].

Остальные дипиридиловые гербициды применяются реже и менее токсичны. Дикват (LD50 400 мг/кг) вызывает острые отравления с летальным исходом лишь после употребления внутрь больших доз (более 500 мл 20 % раствора).

В последние годы все чаще сообщается об использовании параквата и диквата с суицидальной и криминальной целью [64, 65, 66]. В связи с этим считаем целесообразным ужесточить контроль за хранением и применением диквата, разрешенного в нашей стране.

Препараты на основе сульфонилмочевины. К гербицидам этой группы относится монолинурон (Арезин, Соналон), римсульфурон (Базис), никосульфурон (Милагро) и др. Метаболиты ряда препаратов этой группы (монолинурон) могут вызвать при отравлении метгемоглобинемию и гипоксию. В этих случаях в качестве антидота используется метиленовый синий в дозе 1–2 мг/кг [35]. Повышенные дозы большинства гербицидов на основе сульфонилмочевины вызывают гипогликемию, которая обычно длительно купируется инфузиями глюкозы, декстрозы. В последние годы в качестве антидота при острых отравлениях препаратами на основе сульфонилмочевины предложен окреотид [65].

Показано, что окреотид (аналог соматостатина длительного действия) следует считать средством первичной терапии при гипогликемии у взрослых и детей, вызванной сульфонилмочевиной [67]. Вводится окреотид 50 мкг в/в в разведении в 100 мл 5 % глюкозы каждые 12 часов до купирования гипогликемии, обычно достаточно 1–2 инфузий.

Анализ собственных данных о частоте и эффективности применения антидотов. За последние 25 лет сотрудники ЭГОГИНТОКСа принимали участие в обследовании и лечении 647 больных с острым отравлением П, в структуре которых преобладали отравления у свекловодов (80,7 %) гербицидами на основе 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. Отравления гербицидами на основе 2,4-Д у свекловодов (табл.) во всех случаях были групповыми (от 24 до 53 пострадавших) и возникали вследствие сноса с соседних полей с зерновыми культурами, которые в это время обрабатывались гербицидами [13, 14, 16, 47, 51, 52].

Таблица. Структура острых отравлений пестицидами

Основными жалобами у пострадавших с острым отравлением гербицидами на основе 2.4-Д были чувство жжения в области глаз, губ, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, парестезии в области кистей и стоп. В клинической картине преобладали неврологические нарушения (астено-вегетативный синдром-ABC), реже — токсическая энцефалопатия (ТЭ), вегетативно-сенсорная полиневропатия (ВСП) верхних и нижних конечностях, реже — токсическая кардиомиопатия, гепатопатия и гипохромная анемия [14, 16].

Для лечения отравлений гербицидами 2.4-Д антидотов нет. Проводилась неспецифическая дезинтоксикационная терапия, углеродная энтеросорбция, применение антиоксидантов мексидола (5 % 2–4 мл в/в на 100 мл физраствора), α-липоевой кислоты (600 мг в/в) и антигипоксантов (цитофлавина и ацизола — 6 % — 1 мл в/м), что способствовало меньшей выраженности неврологических нарушений, в частности постгипоксической энцефалопатии. Подробно причины отравлений гербицидами на основе 2,4-Д, особенности проявлений и лечения изложены в предыдущих публикациях и методических рекомендациях [14, 16, 47, 51, 52].

Анализ эффективности применения антидотов при лечении 60 больных с острым отравлением фосфорорганическими П показал недостаточную эффективность применения антидота ФОС атропина без подключения реактиваторов ХЭ [23, 40]. К сожалению, уже с начала 2000-х годов в Украине не зарегистрированы реактиваторы ХЭ и в связи с этим они отсутствуют в аптечной сети. При лечении больных с острым отравлением ФОП наряду с неспецифической детоксикацией проводилась антидотная терапия (введение 0,1 % раствора атропина сульфата в/в или в/м 1–2 мл, повторные дозы вводились с интервалом 20–30 мин. до ослабления холинергического криза [40, 23, 47]. Лишь в 4 из 9 случаев со средней и тяжелой степенью интоксикации ФОС вводились реактиваторы ХЭ (дипироксим, карбоксим) [23]. В 5 случаях на фоне неспецифической детоксикации и атропинизации для коррекции гипоксии применялись антиогипоксанты: ацизол 6 % 1 мл в/м с повторным введением через час и в/в инфузии цитофлавина. Применение антигипоксантов предупреждало прогрессирование дыхательной недостаточности, уменьшало выраженность цианоза, а в сочетании с диазепамом быстрее купировался судорожный синдром.

Применение растворов натрия гидрокарбоната для коррекции метаболического ацидоза при отравлении ФОС противопоказано, так как они усиливают токсичность ФОС и снижают эффективность атропина [35]. Минимальный суточный запас атропина из расчета на одного больного (масса тела до 70 кг) должен составлять 75 мг.

Анализ эффективности лечения 14 больных с острым отравлением синтетическими пиретроидами показал эффективность применения диазепама для купирования судорожного синдрома [15, 47]. Минимальный суточный запас диазепама из расчета на 1 больного должен составлять 200 мг. Антидоты для лечения отравления синтетическими пиретроидами отсутствуют.

Таким образом, существенные успехи в расшифровке основных звеньев патогенеза и разработке средств антидотной терапии достигнуты лишь для ФОС. К сожалению, проблему лечения острых тяжелых отравлений П нельзя считать решенной, необходимо проведение дальнейших исследований для оптимизации схем лечения отравлений П как на догоспитальном, так и госпитальном этапах оказания медицинской помощи.

К числу приоритетных задач государственный политики в области обеспечения химической безопасности населения относится разработка, внедрение и обеспечение средствами антидотной терапии для лечения острых отравлений, в том числе и пестицидами. Особенно актуально создание резервов антидотов в лечебных учреждениях и организация производства реактиваторов ХЭ в Украине.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Лужников ЕА. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников, Г.И. Суходолова. — М.: Медицина, 2008. — 576 с.

2. Дагаев В.Н. Клиническая токсикометрия острых отравлений / В.Н. Дагаев, В.Н. Лужников, В.И. Казачков // Екатеринбург: Чароид, 2001. — 182 с.

3. Чрезвычайные ситуации химической природы / Под ред. Ю.Ю. Бонитенко, А.С. Никифорова. — СПб.: Гиппократ, 2004. — 464 с.

4. Trends in poisoning hospitalization and mortality in Taiwan, 1999–2008: a retrospective analysis / W.C. Chien, J.D. Lin, C.H. Lai [et al.] // BMC Public Health. — 2011. — №16.11. — P. 703–706.

5. Accidental occupational exposure to phytosanitary products: experience of the poison Control Center in Marseille from 2008 to 2010 / M. Aras, C. Schmitt, M. Glaizal [et al.] // J. Agromedicine. 2013. — 18 (2). — P. 117–121.

6. Остапенко Ю.Н. Основные причины смертности населения России от острых отравлений химической этиологии / Ю.Н. Остапенко. // Материалы 3-го съезда токсикологов России. 2–5 декабря 2008 г. М-во здравоохранения и соц. развития РФ. — М., 2008. — С. 22–24.

7. Голева О.П. Этиологические аспекты заболеваемости населения города Омска по числу госпитализированных больных в результате острых отравлений химической этиологии / О.П. Голева, С.И. Филиппов, А.В. Сабаев // Токсикологический вестник. — 2012. — № 2 (113). — С. 2–5.

8. Zhao S.G. Epidemiological analysis for Quzhou pesticide poisoning of year 2008 to 2010 / S.G. Zhao, S.F. Liu // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. — 2012. — № 30 (9). — P. 676–679.

9. Pesticide poisoning trend analysis of 13 years: A retrospective study based on telephone calls at the National Poisons Information Centre / S.S. Peshin, A. Srivastava, N. Haider [et al.] // J. Forensic Leg Med. — 2014. — № 22. — P. 57–61.

10. The characteristics and trends of acute pesticide poisoning of Shaoxing in 2006 to 2011 / G.Q. Jiang, LJ. Lian, C.H. Li [et al.] // Zhonghua Lao Dong Wfei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. — 2013. — № 31 (7). — P. 511–523.

11. Clinical significance of national patients sample analysis: factors affecting mortality and length of stay of oiganophosphate and carbamate poisoned patients / K.N. Kim, J.Y. Lee [et al.] // Health. Inform Res. — 2013. — 19 (4). — P. 278–285.

12. The experiences in a toxicology unit: a review of 623 cases / R. Koylu, Z.D. Dundar, O. Koylu [et al.] // J Clin Med Res. — 2014. — 6 (1). — P. 59–65.

13. Балан Г.М. Острые отравления пестицидами у свекловодов / Г.М. Балан, С.И. Иванова, В.А. Бабич // Материалы научно-практической конференции "Актуальні проблеми екогігієни і токсикології", Киев, 1998, — С. 32–39.

14. Балан Г.М. Острое групповое отравление гербицидом Диканит 600 на основе 2,4-Д и меры профилактики / Г.М. Балан, С.Г. Сергеев, T.B. Мымренко // Современные проблемы токсикологии. — 2003. — № 3. — С. 52–59.

15. Харченко О.А. Синтетичні піретроїди: механізм дії, гострі отруєння та віддалені наслідки / О.А. Харченко, Г.М. Балан, Н.Н. Бубало // Проблеми харчування. — 2013. — № 1. — С. 29–39.

16. Балан Г.М. Причини, структура і клінічні синдроми гострих отруєнь пестицидами у працівників сільського господарства в умовах його реформування / Г.М. Балан, О.А. Харченко, Н.М. Бубало // Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки. — 2013. — № 4 (63). — С. 22–29.

17. Курдилъ Н.В. Особенности острых отравлений фосфорорганическими пестицидами в условиях города: рекомендации для догоспитального этапа / Н.В. Курдиль, И.С. Зозуля, О.В. Иващенко // Сімейна медицина. 2014. — 3 (54). — С. 54–57.

18. Каган Ю.С. Токсикология форфорорганических пестицидов / Ю.С. Каган. — М:, "Медицина". — 1977. — 296 с.

19. Pope С. Pharmacology and toxicology of cholinesterase inhibitors: uses and misuses of a common mechanism of action / C. Pope, S. Karanth, J. Liu // Environ Toxicol Pharmacol. — 2005. — 19 (3). — P. 433–446.

20. Lotti M. Organphosphorus compounds / M. Lotti. — Experimental and Clinical Neurotoxicology. Oxford: Oxford University Press. — 2000. — P. 898–925.

21. Lotti M. Clinical toxicology of anticholinesterase agents in humans / M. Lotti. In: Handbook of Pesticide Toxicology. San Diego: Academic Press. — 2001. — P. 1043–1085.

22. Handbook of the Toxicology of Chemical Airfare Agents. [Radilov A., Rembovckiy V., Rybalchenko et al.] Oxford: Elsevier Inc. — 2009. — P. 69–91.

23. Проданчук Н.Г. О необходимости создания производства реактиваторов холинэстеразы в Украине для лечения острых отравлений фосфорорганическими соединениями. / Н.Г. Проданчук, Г.М. Балан, В.Е. Кривенчук // Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки. — 2014. — №3/4 (66/67). — С. 14–23.

24. Петров А.Н. Антидоты фосфорорганических отравляющих веществ / А.Н. Петров, Г.А. Софронов, С.П. Нечипоренко, И.Н. Сомин І І Российский химический журнал. — 2004. — № 2. — С. 110–116.

25. Колбасов С.Е. Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия / С.Е. Колбасов, С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров. — В кн.: Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия. — Волгоград: изд. НИИ гигиены, токсикологи и профпатологии ФУ "Медбиоэкстрим". — 2003. — С. 220–224.

26. FOI briefing book. Chemical weapons — threat, effects and protection. Ed L.K. Engeman, A. Lindblad, A.K. Tuneln et all. — Stockgolm, Sweden. — 2002. — № 2. — 96 p.

27. Рамш C.M. Подходы к рациональному конструированию обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы / С.М. Рамш, А.Н. Петров. — СПб.: изд. СПХФА. — 1999. — 98 с.

28. Королёв С.М. Методические рекомендации по применению антидотов фосфорорганических отравляющих веществ для оказания медицинской помощи персоналу объектов по уничтожению химического оружия/ С.М. Королев. — М.: изд. ФУ "Медбиоэкстрем" при М3 РФ. — 2000. — 34 с.

29. Sipor M.L. Cholinergic Mechanisms. / M.L. Sipor, V. Burchenell, G.J. Galbicka // Appl. Toxicol. — 2001. — V. 21. — P. 95–101.

30. Неотложная помощь при острых отравлениях. Справочник по токсикологии. / Под ред. С.Н. Голикова. —М.: Медицина, 1978. — 312 с.

31. Нечипоренко С.П. Роль антидотов в лечении острых отравлений (прошлое и настоящее) / С.П. Нечипоренко, В.А. Баринов, А.Н. Петров // Токсикологический вестник, 2011. — № 6 (11). — С. 38–43.

32. Combined Evidence-Based Literature. Analysis and Consensus Guidelines For Stocking Of Emergency Antidotes in the United States. R.C. Dart, L.R. Goldfrank, P.A. Chyka [et al.] // Annals of Emergency Medicine. — 2000. — Vol. 36. — P. 126–132.

33. Актуальные проблемы формирования резервов средств антидотной терапии для ликвидации медико-санитарных последствий чрезвычайных ситуаций / В.Б. Назаров, В.Д. Гладких, В.В. Бояринцев [и др.] // Токсикологический вестник. — 2011. — № 6 (111). — С. 33–37.

34. Возбуждающие аминокислоты. / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев [и др.] // Волгоград: Изд. Волг, мед. акад. — 1997. — 167 с.

35. Элленхорн М. Дж. Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений у человека / М.Дж. Элленхорн; пер. с англ. М.: "Медицина", 2003. — T.II, гл. 68. — С. 681–737.

36. Joosen Marios J.A. Treatment efficacy in a soman-poisoned guinea pig model: added value of physostigmine? / J.A. Joosen Marios, Smit A.B., Helden P.M. // Arch Toxicol. — 2011. — 85 (3). — P. 227–237.

37. In vitro effects of acetylcholinesterase reactivators on monoamine oxidase activity / Z. Fisar, J. Hroudova [et al.] // Toxicol Lett. 2011. — № 2. — P. 176–180.

38. Прозоровский В.Б. Некоторые теоретические и клинические проблемы токсикологии фосфорорганических инсектицидов / В.Б. Прозоровский, Г.А. Ливанов // Токсикологический вестник. —1997. — № 3. — С. 2–11.

39. Коржев А.А. О механизмах повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способы ее фармакологической коррекции. / А.А. Коржев, И.А. Комиссарова // Эксп. и клин, фармакол. — 1994. — Т. 57. — № 1. — С. 45–47.

40. Харченко О.А. Острые отравления фосфорорганическими соединениями: основные клинические синдромы и механизмы их формирования / О.А. Харченко, Г.М. Балан, Н.Н. Бубало // Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки. — 2013. — № 4. — С. 22–30.

41. Прозоровский В.Б. Расчет стандартной ошибки отношения эффективных доз / В.Б. Прозоровский, Г.Т. Фрумин / Фармакол. и токсикол. — 1991. — Т. 54. — № 1. — С. 69–70.

42. Рекомбинантная бутирилхолинэстераза человека как биологический антидот нового поколения: разработка эукариотической системы экспрессии / Д.Г. Люшин, О.М. Эртле, Т.М. Бобак [и др.] // Acta Natur. — 2013. — (1). — С. 76–87.

43. Серединская Н.Н. Особенности кардиотоксического действия различных антихолинэстеразных соединений и пути фармакологической коррекции сократительной функции миокарда и коронарного кровотока / Н.Н. Серединская // Вестник Рос. Воен.-мед. акад. — С-Пб: Воен.-мед. акад., 2005. — № 1. — С. 255–256.

44. Burgess J.L. Aldicarb poisoning: Prolonged cholinesterase inhibition and improvement after pralidoxime therapy / J.L. Burgess, J.N. Bernstein, K. Hurlbut // Arch. Intern. Med. — 1994. — P. 221–224.

45. Garber M. Carbamate poisoning: the insecticide / M. Garbe // Pediatrics. — 1987. — № 79. — P. 734–738.

46. Kurtz P.H. Pralidoxime in the treatment of carbamate intoxication / Kurtz P.H. // Am. J. Emerg. Med. — 1990. — № 8. — P. 68–70.

47. Балан Г.М. Діагностика, перша медична допомога і лікування гострих отруєнь пестицидами. Методические рекомендации / Г.М. Балан, Е.О. Антонович, С.И. Иванова. — К, 2001. — 42 с.

48. Clinical manifestations and diagnosis of acute pyrethroid poisoning / F. He, S. Wang, L. Liu [et al.] // Arch Toxicol. — 1989. — № 63. — P. 54–58.

49. Chen S. An epidemiological study on occupational acute pyrethroid poisoning in cotton farmers / S. Chen, Z. Zhand, F. He, P. Yao // Br. J. Ind. Med. — 1991. — 48. — P. 77–81.

50. Балан Г.М. Синтетичні піретроїди: механізм дії, гострі отруєння та віддалені наслідки // Проблеми харчування. — 2013. — № 1. — С. 29–39.

51. Балан Г.М. Профілактика, клініка, діагностика та лікування гострих отруєнь гербіцидами на основі 2,4-дихлорфеноксіоцтової кислоти / Г.М. Балан, С.І. Іванова, І.В. Юрченко / Метод, рекомендації. РМР 8.1.8.4-168-2010 // Санітарний лікар України. — 2010. — № 1. — С. 76–109.

52. Балан Г.М. Патологія печінки та шлунка у хворих з гострим отруєнням гербіцидами на основі 2,4-дихлорфеноксіоцтової кислоти у гострий та віддалений періоди / Г.М. Балан, О.А. Харченко, Н.М. Бубало // Проблеми харчування. — 2013. — № 2. — С. 60–69.

53. Chung Н.М. Acute renal failure caused by acute monofluoroacetate poisoning / H.M. Chung // Vet. Hum. Toxicol. — 1984. — № 26. — P. 29–32.

54. Toxic neuropathy following rodenticide poisoning / G.Y. Yang, R.L. Tominack [et al.] // Vet. Hum. Toxicol. — 1987. — № 29. — P. 407–431.

55. Omara F. Evaluation of potential antidotes for sodium fluoroacetate / F. Omara, C.S. Sisodia // Vet. Hum. Toxicol. — 1990. — 32. — P. 427–31.

56. Paraquat poisoning: mechanisms-prevention-treatment / С. Bismuth, A.H. Hall [et al.] // New York: Marcel Dekker. — 1995. — 242 p.

57. Pond S.M. Manifestations and management of paraquat poisoning / S.M. Pond // Med. J. Aust. — 1990. — № 152. — P. 256–259.

58. Vlahos K. Paraquat causes chronic ocular surface toxicity / K. Vlahos // Aust N Z J Ophthalmol. — 1993. — № 3 (32). — P. 187–90.

59. A study of the health of Malaysian plantation workers with particular reference to paraquat spraymen / J.K. Howard, N.N. Sabapathy [et al.] // Br. J. Ind Med. — 1981. — 38. — P. 110–116.

60. Acute and persistent Parkinsonism after use of diquat / G.P. Sechi, V Agnetti, M. Piredda [et al.] // Neurology. — 1992. — № 42. — P. 261–26.

61. Vanholder R. Diquat intoxication / R. Vanholder, F. Colardyn J. De Reuck // Am. J. Med. — 1981. — № 70. — P. 1267–1271.

62. McCarthy L.G. Diquat intoxication / L.G. McCarthy, C.P. Speth // Ann. Emeig. Med. — 1983. — № 12. — P. 394–396.

63. Wood T.E. Recovery from inhalation of diquat aerosol / T.E. Wood, H. Edgar, J. Salcedo // Chest. — 1976. — № 70. — P. 774–775.

64. Barren M. Changes in the concentrations of creatinine, cystatin С and NGAL in patients with acute paraquat self-poisoning / R.M. Darren, M.F. Wilks, M.S. Roberts // Toxicol. Lett. — 2011. — № 202 (1). — P. 69–74.

65. Factors associated with the decline in suicide by pesticide poisoning in Taiwan / S.S. Chang, Т.Н. Lu [et al.] // Clin. Toxicol. — 2012. — № 50 (6). — P. 471–480.

66. Hassanian-Moghaddam H. Oral lesions and pulmonary fibrosis after ingesting grapes / H. Hassanian-Moghaddam, N. Zamani, S. Shadnia // Clin. Toxicol. — 2013. — № 51 (10). — P. 1235–1236.

 

REFERENCES

1. Luzhnikov EA. Klinicheskaya toksikologiya / E.A. Luzhnikov, G.I. Sukhodolova. — M.: Medicina, 2008. — 576 s.

2. Dagaev V.N. Klinicheskaya toksikometriya ostrykh otravlenij / V.N. Dagaev, V.N. Luzhnikov, V.I. Kazachkov // Ekaterinburg: Charoid, 2001. — 182 s.

3. Chrezvychajnye situacii khimicheskoj prirody / Pod red. Yu.Yu. Bonitenko, A.S. Nikiforova. — SPb.: Gippokrat, 2004. — 464 s.

4. Trends in poisoning hospitalization and mortality in Taiwan, 1999–2008: a retrospective analysis / W.C. Chien, J.D. Lin, C.H. Lai [et al.] // BMC Public Health. — 2011. — №16.11. — P. 703–706.

5. Accidental occupational exposure to phytosanitary products: experience of the poison Control Center in Marseille from 2008 to 2010 / M. Aras, C. Schmitt, M. Glaizal [et al.] // J. Agromedicine. 2013. — 18 (2). — P. 117–121.

6. Ostapenko Yu.N. Osnovnye prichiny smertnosti naseleniya Rossii ot ostrykh otravlenij khimicheskoj etiologii / Yu.N. Ostapenko. // Materialy 3-go s'ezda toksikologov Rossii. 2–5 dekabrya 2008 g. M-vo zdravookhraneniya i soc. razvitiya RF. — M., 2008. — S. 22–24.

7. Goleva O.P. Etiologicheskie aspekty zabolevaemosti naseleniya goroda Omska po chislu gospitalizirovannykh bol'nykh v rezul'tate ostrykh otravlenij khimicheskoj etiologii / O.P. Goleva, S.I. Filippov, A.V. Sabaev // Toksikologicheskij vestnik. — 2012. — № 2 (113). — S. 2–5.

8. Zhao S.G. Epidemiological analysis for Quzhou pesticide poisoning of year 2008 to 2010 / S.G. Zhao, S.F. Liu // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. — 2012. — № 30 (9). — P. 676–679.

9. Pesticide poisoning trend analysis of 13 years: A retrospective study based on telephone calls at the National Poisons Information Centre / S.S. Peshin, A. Srivastava, N. Haider [et al.] // J. Forensic Leg Med. — 2014. — № 22. — P. 57–61.

10. The characteristics and trends of acute pesticide poisoning of Shaoxing in 2006 to 2011 / G.Q. Jiang, LJ. Lian, C.H. Li [et al.] // Zhonghua Lao Dong Wfei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. — 2013. — № 31 (7). — P. 511–523.

11. Clinical significance of national patients sample analysis: factors affecting mortality and length of stay of oiganophosphate and carbamate poisoned patients / K.N. Kim, J.Y. Lee [et al.] // Health. Inform Res. — 2013. — 19 (4). — P. 278–285.

12. The experiences in a toxicology unit: a review of 623 cases / R. Koylu, Z.D. Dundar, O. Koylu [et al.] // J Clin Med Res. — 2014. — 6 (1). — P. 59–65.

13. Balan G.M. Ostrye otravleniya pesticidami u sveklovodov / G.M. Balan, S.I. Ivanova, V.A. Babich // Materialy nauchno-prakticheskoj konferencii "Aktual'ni problemy ekohihiyeny i toksykolohii", Kiev, 1998, — S. 32–39.

14. Balan G.M. Ostroe gruppovoe otravlenie gerbicidom Dikanit 600 na osnove 2,4-D i mery profilaktiki / G.M. Balan, S.G. Sergeev, T.B. Mymrenko // Sovremennye problemy toksikologii. — 2003. — № 3. — S. 52–59.

15. Kharchenko O.A. Syntetychni piretroidy: mekhanizm dii, hostri otruyennya ta viddaleni naslidky / O.A. Kharchenko, H.M. Balan, N.N. Bubalo // Problemy kharchuvannya. — 2013. — № 1. — S. 29–39.

16. Balan H.M. Prychyny, struktura i klinichni syndromy hostrykh otruyen' pestycydamy u pracivnykiv sil's'koho hospodarstva v umovakh joho reformuvannya / H.M. Balan, O.A. Kharchenko, N.M. Bubalo // Suchasni problemy toksykolohii, kharchovoi ta khimichnoi bezpeky. — 2013. — № 4 (63). — S. 22–29.

17. Kurdil' N.V. Osobennosti ostrykh otravlenij fosfororganicheskimi pesticidami v usloviyakh goroda: rekomendacii dlya dogospital'nogo etapa / N.V. Kurdil', I.S. Zozulya, O.V. Ivaschenko // Simejna medycyna. 2014. — 3 (54). — S. 54–57.

18. Kagan Yu.S. Toksikologiya forfororganicheskikh pesticidov / Yu.S. Kagan. — M:, "Medicina". — 1977. — 296 s.

19. Pope С. Pharmacology and toxicology of cholinesterase inhibitors: uses and misuses of a common mechanism of action / C. Pope, S. Karanth, J. Liu // Environ Toxicol Pharmacol. — 2005. — 19 (3). — P. 433–446.

20. Lotti M. Organphosphorus compounds / M. Lotti. — Experimental and Clinical Neurotoxicology. Oxford: Oxford University Press. — 2000. — P. 898–925.

21. Lotti M. Clinical toxicology of anticholinesterase agents in humans / M. Lotti. In: Handbook of Pesticide Toxicology. San Diego: Academic Press. — 2001. — P. 1043–1085.

22. Handbook of the Toxicology of Chemical Airfare Agents. [Radilov A., Rembovckiy V., Rybalchenko et al.] Oxford: Elsevier Inc. — 2009. — P. 69–91.

23. Prodanchuk N.G. O neobkhodimosti sozdaniya proizvodstva reaktivatorov kholinesterazy v Ukraine dlya lecheniya ostrykh otravlenij fosfororganicheskimi soedineniyami. / N.G. Prodanchuk, G.M. Balan, V.E. Krivenchuk // Suchasni problemy toksykolohii, kharchovoi ta khimichnoi bezpeky. — 2014. — №3/4 (66/67). — S. 14–23.

24. Petrov A.N. Antidoty fosfororganicheskikh otravlyayuschikh veschestv / A.N. Petrov, G.A. Sofronov, S.P. Nechiporenko, I.N. Somin // Rossijskij khimicheskij zhurnal. — 2004. — № 2. — S. 110–116.

25. Kolbasov S.E. Medicinskie i biologicheskie problemy, svyazannye s unichtozheniem khimicheskogo oruzhiya / S.E. Kolbasov, S.P. Nechiporenko, A.N. Petrov. — V kn.: Medicinskie i biologicheskie problemy, svyazannye s unichtozheniem khimicheskogo oruzhiya. — Volgograd: izd. NII gigieny, toksikologi i profpatologii FU "Medbioekstrim". — 2003. — S. 220–224.

26. FOI briefing book. Chemical weapons — threat, effects and protection. Ed L.K. Engeman, A. Lindblad, A.K. Tuneln et all. — Stockgolm, Sweden. — 2002. — № 2. — 96 p.

27. Ramsh C.M. Podkhody k racional'nomu konstruirovaniyu obratimykh ingibitorov acetilkholinesterazy / S.M. Ramsh, A.N. Petrov. — SPb.: izd. SPKhFA. — 1999. — 98 s.

28. Korolev S.M. Metodicheskie rekomendacii po primeneniyu antidotov fosfororganicheskikh otravlyayuschikh veschestv dlya okazaniya medicinskoj pomoschi personalu ob'ektov po unichtozheniyu khimicheskogo oruzhiya/ S.M. Korolev. — M.: izd. FU "Medbioekstrem" pri M3 RF. — 2000. — 34 s.

29. Sipor M.L. Cholinergic Mechanisms. / M.L. Sipor, V. Burchenell, G.J. Galbicka // Appl. Toxicol. — 2001. — V. 21. — P. 95–101.

30. Neotlozhnaya pomosch' pri ostrykh otravleniyakh. Spravochnik po toksikologii. / Pod red. S.N. Golikova. —M.: Medicina, 1978. — 312 s.

31. Nechiporenko S.P. Rol' antidotov v lechenii ostrykh otravlenij (proshloe i nastoyaschee) / S.P. Nechiporenko, V.A. Barinov, A.N. Petrov // Toksikologicheskij vestnik, 2011. — № 6 (11). — S. 38–43.

32. Combined Evidence-Based Literature. Analysis and Consensus Guidelines For Stocking Of Emergency Antidotes in the United States. R.C. Dart, L.R. Goldfrank, P.A. Chyka [et al.] // Annals of Emergency Medicine. — 2000. — Vol. 36. — P. 126–132.

33. Aktual'nye problemy formirovaniya rezervov sredstv antidotnoj terapii dlya likvidacii mediko-sanitarnykh posledstvij chrezvychajnykh situacij / V.B. Nazarov, V.D. Gladkikh, V.V. Boyarincev [i dr.] // Toksikologicheskij vestnik. — 2011. — № 6 (111). — S. 33–37.

34. Vozbuzhdayuschie aminokisloty. / V.I. Petrov, L.B. Piotrovskij, I.A. Grigor'ev [i dr.] // Volgograd: Izd. Volg, med. akad. — 1997. — 167 s.

35. Ellenkhorn M. Dzh. Medicinskaya toksikologiya: diagnostika i lechenie otravlenij u cheloveka / M.Dzh. Ellenkhorn; per. s angl. M.: "Medicina", 2003. — T.II, gl. 68. — S. 681–737.

36. Joosen Marios J.A. Treatment efficacy in a soman-poisoned guinea pig model: added value of physostigmine? / J.A. Joosen Marios, Smit A.B., Helden P.M. // Arch Toxicol. — 2011. — 85 (3). — P. 227–237.

37. In vitro effects of acetylcholinesterase reactivators on monoamine oxidase activity / Z. Fisar, J. Hroudova [et al.] // Toxicol Lett. 2011. — № 2. — P. 176–180.

38. Prozorovskij V.B. Nekotorye teoreticheskie i klinicheskie problemy toksikologii fosfororganicheskikh insekticidov / V.B. Prozorovskij, G.A. Livanov // Toksikologicheskij vestnik. —1997. — № 3. — S. 2–11.

39. Korzhev A.A. O mekhanizmakh povrezhdayuschego dejstviya gipoksii na dykhatel'nuyu cep' i sposoby ee farmakologicheskoj korrekcii. / A.A. Korzhev, I.A. Komissarova // Eksp. i klin, farmakol. — 1994. — T. 57. — № 1. — S. 45–47.

40. Kharchenko O.A. Ostrye otravleniya fosfororganicheskimi soedineniyami: osnovnye klinicheskie sindromy i mekhanizmy ikh formirovaniya / O.A. Kharchenko, G.M. Balan, N.N. Bubalo // Suchasni problemy toksykolohii, kharchovoi ta khimichnoi bezpeky. — 2013. — № 4. — S. 22–30.

41. Prozorovskij V.B. Raschet standartnoj oshibki otnosheniya effektivnykh doz / V.B. Prozorovskij, G.T. Frumin / Farmakol. i toksikol. — 1991. — T. 54. — № 1. — S. 69–70.

42. Rekombinantnaya butirilkholinesteraza cheloveka kak biologicheskij antidot novogo pokoleniya: razrabotka eukarioticheskoj sistemy ekspressii / D.G. Lyushin, O.M. Ertle, T.M. Bobak [i dr.] // Acta Natur. — 2013. — (1). — S. 76–87.

43. Seredinskaya N.N. Osobennosti kardiotoksicheskogo dejstviya razlichnykh antikholinesteraznykh soedinenij i puti farmakologicheskoj korrekcii sokratitel'noj funkcii miokarda i koronarnogo krovotoka / N.N. Seredinskaya // Vestnik Ros. Voen.-med. akad. — S-Pb: Voen.-med. akad., 2005. — № 1. — S. 255–256.

44. Burgess J.L. Aldicarb poisoning: Prolonged cholinesterase inhibition and improvement after pralidoxime therapy / J.L. Burgess, J.N. Bernstein, K. Hurlbut // Arch. Intern. Med. — 1994. — P. 221–224.

45. Garber M. Carbamate poisoning: the insecticide / M. Garbe // Pediatrics. — 1987. — № 79. — P. 734–738.

46. Kurtz P.H. Pralidoxime in the treatment of carbamate intoxication / Kurtz P.H. // Am. J. Emerg. Med. — 1990. — № 8. — P. 68–70.

47. Balan H.M. Diahnostyka, persha medychna dopomoha i likuvannya hostrykh otruyen' pestycydamy. Metodicheskie rekomendacii / G.M. Balan, E.O. Antonovich, S.I. Ivanova. — K, 2001. — 42 s.

48. Clinical manifestations and diagnosis of acute pyrethroid poisoning / F. He, S. Wang, L. Liu [et al.] // Arch Toxicol. — 1989. — № 63. — P. 54–58.

49. Chen S. An epidemiological study on occupational acute pyrethroid poisoning in cotton farmers / S. Chen, Z. Zhand, F. He, P. Yao // Br. J. Ind. Med. — 1991. — 48. — P. 77–81.

50. Balan H.M. Syntetychni piretroidy: mekhanizm dii, hostri otruyennya ta viddaleni naslidky // Problemy kharchuvannya. — 2013. — № 1. — S. 29–39.

51. Balan H.M. Profilaktyka, klinika, diahnostyka ta likuvannya hostrykh otruyen' herbicydamy na osnovi 2,4-dykhlorfenoksioctovoi kysloty / H.M. Balan, S.I. Ivanova, I.V. Yurchenko / Metod, rekomendacii. RMR 8.1.8.4-168-2010 // Sanitarnyj likar Ukrainy. — 2010. — № 1. — S. 76–109.

52. Balan H.M. Patolohiya pechinky ta shlunka u khvorykh z hostrym otruyennyam herbicydamy na osnovi 2,4-dykhlorfenoksioctovoi kysloty u hostryj ta viddalenyj periody / H.M. Balan, O.A. Kharchenko, N.M. Bubalo // Problemy kharchuvannya. — 2013. — № 2. — S. 60–69.

53. Chung Н.М. Acute renal failure caused by acute monofluoroacetate poisoning / H.M. Chung // Vet. Hum. Toxicol. — 1984. — № 26. — P. 29–32.

54. Toxic neuropathy following rodenticide poisoning / G.Y. Yang, R.L. Tominack [et al.] // Vet. Hum. Toxicol. — 1987. — № 29. — P. 407–431.

55. Omara F. Evaluation of potential antidotes for sodium fluoroacetate / F. Omara, C.S. Sisodia // Vet. Hum. Toxicol. — 1990. — 32. — P. 427–31.

56. Paraquat poisoning: mechanisms-prevention-treatment / С. Bismuth, A.H. Hall [et al.] // New York: Marcel Dekker. — 1995. — 242 p.

57. Pond S.M. Manifestations and management of paraquat poisoning / S.M. Pond // Med. J. Aust. — 1990. — № 152. — P. 256–259.

58. Vlahos K. Paraquat causes chronic ocular surface toxicity / K. Vlahos // Aust N Z J Ophthalmol. — 1993. — № 3 (32). — P. 187–90.

59. A study of the health of Malaysian plantation workers with particular reference to paraquat spraymen / J.K. Howard, N.N. Sabapathy [et al.] // Br. J. Ind Med. — 1981. — 38. — P. 110–116.

60. Acute and persistent Parkinsonism after use of diquat / G.P. Sechi, V Agnetti, M. Piredda [et al.] // Neurology. — 1992. — № 42. — P. 261–26.

61. Vanholder R. Diquat intoxication / R. Vanholder, F. Colardyn J. De Reuck // Am. J. Med. — 1981. — № 70. — P. 1267–1271.

62. McCarthy L.G. Diquat intoxication / L.G. McCarthy, C.P. Speth // Ann. Emeig. Med. — 1983. — № 12. — P. 394–396.

63. Wood T.E. Recovery from inhalation of diquat aerosol / T.E. Wood, H. Edgar, J. Salcedo // Chest. — 1976. — № 70. — P. 774–775.

64. Barren M. Changes in the concentrations of creatinine, cystatin С and NGAL in patients with acute paraquat self-poisoning / R.M. Darren, M.F. Wilks, M.S. Roberts // Toxicol. Lett. — 2011. — № 202 (1). — P. 69–74.

65. Factors associated with the decline in suicide by pesticide poisoning in Taiwan / S.S. Chang, Т.Н. Lu [et al.] // Clin. Toxicol. — 2012. — № 50 (6). — P. 471–480.

66. Hassanian-Moghaddam H. Oral lesions and pulmonary fibrosis after ingesting grapes / H. Hassanian-Moghaddam, N. Zamani, S. Shadnia // Clin. Toxicol. — 2013. — № 51 (10). — P. 1235–1236.

Надійшла до редакції 10.03.2015 p.