СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТАМБУТОЛ ИЛИ СТРЕПТОМИЦИН

  • Авторы: С.И. Анисимова, А.М. Шаяхметова, А.К. Воронина, А.С. Волошина, В.Н. Коваленко
Скачать вложения:

Анісімова С.І., Шаяхметова Г.М., Вороніна А.К., Волошина О.С., Коваленко В.М.
Державна установа "Інститут фармакології та токсикології Академії медичних наук України", відділ загальної токсикології, м. Київ, Україна

Сучасна терапія туберкульозу передбачає комплексне використання ряду протимікробних лікарських засобів. Принцип комбінованої хіміотерапії дозволяє підвищити ефективність лікування в цілому. Проте необхідно враховувати той факт, що дія протитуберкульозних лікарських засобів (ПТЛЗ) супроводжується рядом побічних ефектів, вираженість яких може зростати за їх комбінованого застосування. Тому метою даної роботи було провести порівняльне дослідження впливу двох комбінацій ПТЛЗ першого ряду фармакотерапії на показники І і ІІ фаз біотрансформації, а також на про- і антиоксидантний статус печінки білих щурів-самців.

Щури були розподілені на 5 груп. Тваринам 1-ої та 2-ої груп вводили комбінації ПТЛЗ, що містили у терапевтичних дозах (з урахуванням коефіцієнта видової чутливості) ізоніазид, рифампіцин, піразинамід та етамбутол (комбінація ЕТ) або стрептоміцин (комбінація СТР); 3-я і 4-та групи отримували відповідно етамбутол та стрептоміцин. Усі препарати вводили щурам внутрішньошлунково у вигляді завису в 1%-вому крохмальному гелі. Тваринам 5-ої групи (контроль) вводили відповідний об'єм крохмального гелю. Період введення ПТЛЗ складав 60 днів.

Нами було показано, що за умов уведення обох комбінацій у мікросомах печінки щурів майже в 4 рази зростала активність п-нітрофенолгідроксилази (маркер ізоформи цитохрому Р-450 2Е1). Крім того, введення комбінації ЕТ та комбінації СТР призводило до збільшення загального вмісту цитохрому Р-450 у мікросомах печінки на 20 та 54% відповідно. Це супроводжувалось зростанням активності НАДФН-залежного ПОЛ в середньому на 40%. В той же час, зареєстровано модуляцію тіолового статусу печінки, а саме — введення щурам комбінації ЕТ викликало зростання глутатіонтрансферазної активності на 34% порівняно з контролем. Одночасно збільшувались вміст відновленого глутатіону та глутатіонредуктазна активність в печінці на 39 та 40% відповідно. В групі тварин, яким уводили комбінацію СТР, глутатіонредуктазна активність залишалась на рівні контролю, а глутатіонтрансферазна активність та вміст відновленого глутатіону підвищувались на 17 та 14% відповідно. При введенні комбінації ЕТ та комбінації СТР показано значне зростання вмісту загального білірубіну в сироватці крові (у 3,6 рази), що може свідчити про холестатичне ураження печінки.

Підсумовуючи отримані дані, слід зазначити, що нами не було виявлено значних відмінностей між впливом досліджених комбінацій ПТЛЗ на показники І фази біотрансформації та стан процесів ПОЛ. Але негативна дія комбінації СТР стосовно тіолового статусу печінки щурів була значно слабкішою, ніж за введення комбінації ЕТ. Було проведено порівняльне дослідження ефектів окремого введення етамбутолу та стрептоміцину щодо вищезгаданих показників. Не виявлено впливу стрептоміцину на рівень білірубіну сироватки крові та стан процесів ПОЛ. В той же час не змінювалась і активність п-нітрофенолгідроксилази, хоча загальний вміст цитохрому Р-450 зростав на 31%. Можливо, це пояснюється дією стрептоміцину на інші ізоформи даного протеїну. Збільшення активності п-нітрофенолгідроксилази в 4,5 рази та підвищення загального вмісту цитохрому Р-450 на 20% при одночасній активації процесів ПОЛ за введення етамбутолу може свідчити про його залучення до ініційованої цитохромом Р-450 2Е1 гепатотоксичності. Отримані дані свідчать, що за комбінованого застосування ПТЛЗ заміна етамбутолу на стрептоміцин певною мірою може знизити ступінь вираженості гепатотоксичних ефектів фармакотерапії туберкульозу.