Семейство ядерных рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): биологическая роль в метаболической адаптации. Часть 1. PPARa в энергетическом гомеостазе и метаболизме при воздействии пестицидов и других эндо- и ксенобиотиков

  • Авторы: Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепешкин, В.А. Бубало
Скачать вложения:

Г.М. Балан, доктор мед. наук, профессор, Н.Н. Бубало, И.В. Лепешкин, кандидат мед.наук, В.А. Бубало

ГП "Научный центр превентивной токсикологии, пищевой и химической безопасности имени академика Л.И. Медведя МЗ Украины", г. Киев

Резюме. Обобщены современные представления о биологической роли в организме ядерного рецептора семейства активаторов пролиферации пероксисом — PPARa, регулирующего различные звенья энергетического гомеостаза, метаболизм липидов и глюкозы, клеточную дифференцировку, пролиферацию, иммунный и противовоспалительный ответ при действии эндо- и ксенобиотиков. Дисфункция PPARa при воздействии пестицидов и других ксенобиотиков повышает риск развития и прогрессирования метаболического синдрома, ожирения, стеатогепатоза, гепатокан-церогенеза (у грызунов), ИБС, атеросклероза, кардиомиопатии, особенно при нарушении взаимодействия с транскрипционными Kruppel-like-факторами.

Ключевые слова: ядерные рецепторы PPARα, Kruppel-like факторы, биологическая роль, лиганды, эндо- и ксенобиотики, последствия дисфункции.

Распространенность хронических заболеваний обменного происхождения, таких как гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет в последние десятилетия значительно выросла во всем мире. Это связано с нарушением генетических, экологических и пищевых факторов. Доказано, что важную роль в генезе данной патологии играет семейство ядерных рецепторов (ЯР), активирующих пролиферацию пероксисом (PPARs) [1–4]. Семейство PPARs относится к ядерным рецепторам II типа, которые расположены в ядре и являются транскрипционными факторами экспрессии генов, регулирующих энергетический гомеостаз у человека и животных. Они представлены тремя подтипами — PPARα (NR1C1), PPARβ (NR1C2) (иногда называется дельта) и PPARγ(NR1C3) . Эти ЯР есть почти во всех клетках организма, но различаются преимущественно тканевым распространением, функциями и специфичностью лигандов (эндогенных или экзогенных соединений, связывающихся с ЯР и активирующих их) [1-4]. Каждый подтип PPAR имеет свои целевые гены-мишени, которые регулируют и модулируют экспрессию специфических m-RNC, активирующих синтез определенных белков и ферментов в пероксисомах, микросомах, митохондриях и других внутриклеточных органеллах, что обуславливает различные биологические эффекты.

PPARα обнаружен около 20 лет назад у грызунов как рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом — субклеточных органелл при воздействии ряда промышленных веществ, в связи с этим и получили своё название все три подтипа [1, 2, 4]. Как и другие ЯР, все три подтипа PPAR в своей структуре имеют лиганд-связывающий домен (LBD), ДНК-связывающий домен (DBD) и центр активации функции AF-1 и AF-2 (рис. 1).

Рис. 1. Структура строения PPARα[11].

После активации рецептора лигандом (эндо- или ксенобиотиком) РРАRα образует гетеродимер с ЯР ретиноевой кислоты (RXR) и после взаимодействия с рядом коактиваторов освобождается от корепрессоров, связывается с промоторной зоной ДНК (PPRE) и инициирует экспрессию целевых генов (рис. 2).

Рис. 2. Схематическое представление транскрипции PPAR-α-гена-мишени [7].

А — общая доменная структура PPARα В — общая схема связывания PPAR с ответственным элементом PPRE через образования гетеродимера с ретиноидным Х-рецептором (RXR) [6] Примечание. Области A/B, C, D и E/F представляют N-терминальный домен (A/B), содержащий лиганд-независимый центр функции активации (AF-1), DBD (шарнирный домен) и C-терминальный домен LBD, содержащий AF-2, соответственно. AF-1 ответственный за фосфорилирование, тогда как AF-2 способствует привлечению коактиваторов для транскрипции гена. DBD — ДНК-связывающая область; LBD — лиганд-связывающая область; PPAR — рецептор, активируемый пролифератором пероксисом.

Все три подтипа PPAR регулируют экспрессию нескольких генов, вовлеченных в метаболизм липидов и глюкозы, потенциально связанных с развитием таких заболеваний, как гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет II типа и др. [1, 2, 3, 5, 7].

Рецептор PPARα — основной регулятор энергетического гомеостаза. Ядерные PPARα кодируются геном PPARA, размещенным на хромосоме 22, и экспрессируются главным образом в тканях с высоким уровнем катаболизма жирных кислот: мозге, сердце, скелетных мышцах, а также в печени, почках, надпочечной и жировой тканях (особенно в буром жире), коже, тонком и толстом кишечнике и большинстве типов клеток сосудистой стенки, включая эндотелиальные, гладкомышечные клетки и макрофаги [1–4]. PPARα играют важную роль в окислении жирных кислот, метаболизме липидов, регуляции воспалительных и иммунных процессов, являются главным источником клеточной энергии [6, 7]. Активирует PPARα (является лигандом) ряд природных соединений: полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) — линолевая, α-линоленовая, γ-линоленовая, пальмитиновая, стеариновая, эйкозопентаеновая, арахидоновая и другие жирные кислоты. Природным лигандом PPARα может быть также фитаниковая кислота, генерируемая в основном из молочных продуктов [6]. Некоторые клетки способны генерировать эндогенный лиганд PPARα — фосфолипид 1-пальмитол-2-олеол-Sn-глицерол-3-фосфохолин (1GPC) [6]. Лигандом PPARα являются также соединения и ферменты, участвующие в β-окислении жирных кислот (ацилкоэнзим-А-оксидаза, карнитинпальмитил-трансфераза 1, ацилкоэнзим-А-дегидрогеназа [3, 6]. Кроме того, PPARα стимулируют клеточное поглощение жирных кислот путем повышения экспрессии белков транспорта жирных кислот (FATP) и транслокации жирных кислот (FAT) [7]. PPARα активирует синтез таких соединений, участвующих в метаболизме липидов, как липопротеинлипаза (LPL), участвующая в гидролизе триглицеридов [6, 7]. Активация PPARα увеличивает транскрипцию таких целевых генов, вовлеченных в окисление жирных кислот, как основные аполипопротеины — АРОА1, играющих, важную роль в обратном транспорте холестерина из периферических клеток, а также АРОА II и АРОА5, регулирующих метаболизм липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и синтез кетоновых тел [6, 7]. Активация PPARα эндогенными и экзогенными лигандами (в частности фибратами) стимулирует синтез микросомальных оксигеназ — цитохромов Р450 (СYP4А), особенно CYP 4А10 и CYP 4А14, катализирующих ω-окисление жирных кислот [9]. У мышей с заблокированным PPARα наблюдается повышенный уровень свободных жирных кислот в крови и развитие стеатогепатоза [8]. Одновременно у этих мышей отмечалась гипогликемия вследствие повышенной утилизации глюкозы как источника энергии.

Влияние PPARα на профиль липопротеинов осуществляется посредством окисления жирных кислот и противодействия проатерогенному состоянию при высоком уровне триглицеридов и низком уровне ЛПВП в плазме крови [10]. В печеночном метаболизме липопротеинов PPARα действует как регулятор метаболизма жирных кислот в кооперации с прегнановым ксенорецептором (PXR), активируя экспрессию CYP ЗА4. Возрастание циркулирующих уровней свободных жирных кислот или их метаболитов активирует PPARα и стимулирует экспрессию критических катаболических энзимов, которые вовлечены в митохондриальное и пероксисомальное β-окисление и микросомальное ω-окисление липидов, предохраняя печень от их патологического накопления в кооперации с ксенорецептором PXR, особенно при действии пестицидов, алкоголя и других ксенобиотиков, выполняя при этом детоксикационную функцию [6, 7, 11, 12].

При токсическом воздействии пестицидов или других ксенобиотиков, а также при избыточном потреблении спирта формируется дисфункция рецептора в виде снижения активности PPARα и развивается жировой гепатоз (стеатогепатоз) или алкогольная жировая болезнь печени [9, 11, 13, 14, 15]. Печеночный стеатоз развивается также у субъектов, имеющих избыточный вес с инсулинорезистентностью или без неё — неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [1, 6, 7, 12–14]. В развитии жировой болезни печени различают три основные формы: жировой гепатоз (или стеатоз), стеатогепатит и цирроз (как исход прогрессирующего стеатогепатита). В отдельных случаях исходом стеатогепатита или цирроза печени может быть гепатоцеллюлярная карцинома, особенно у грызунов [14]. Жировая болезнь печени — это результат достаточно большого потребления калорий (энергии), увеличенного печеночного липогенеза, сниженного окисления энергетического субстрата и уменьшенной секреции триглицеридов печенью, что, как правило, отмечается при нарушении, преимущественно снижении функции PPARα. Именно благодаря уникальной способности контролировать окисление жирных кислот PPARα играют важную роль в патогенезе жирового гепатоза, так как эти рецепторы влияют на экспрессию печеночных липогенных генов, а также работают как сенсор количества входящих внутрь печени липидов и модулируют все системы окисления жирных кислот для минимизации жирового гепатоза, особенно при употреблении высококалорийной пищи [6, 13, 14] (рис. З). Этанол, многие пестициды и другие ксенобиотики ингибируют транскрипцию PPARα, препятствуют окислению жирных кислот, способствуют пролиферации клеток печени и формированию стеатогепатоза и гепатоканцерогене-за у грызунов [6, 13–16, 63, 65, 68].

Рис. 3. Схематическое представление факторов транскрипции PPAR-α-генов-мишеней [6].

Последние данные свидетельствуют о том, что PPARα не только регулируют липидный обмен, но также регулируют метаболизм аминокислот в печени путем снижения экспрессии м-РНК, регулирующих синтез ферментов, участвующих в метаболизме ряда аминокислот [6]. У PPARα-нулевых мышей голодание снижает содержание в плазме такой глюкогенной аминокислоты, как аланин и кетогенной аминокислоты, как тирозин с одновременным увеличением содержания аминокислот, связанных с циклом мочевины — аспартата, аргинина и цитрулина [6, 15, 16]. Нарушения метаболизма аминокислот выявлены при активации PPARα агонистами-фибратами у крыс [17]. Недавно выявлено, что PPARα участвует наряду с ядерным прегнановым ксенорецептором (PXR) в регуляции транскрипции ферментов цитохрома Р-450 ЗА4 — основных ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и лекарственных средств у человека. Показано, что активация PPARα рядом эндогенных и синтетических лигандов, а также ксенобиотиков увеличивает экспрессию определенного набора ферментов цитохрома Р-450, в том числе ЗА4, 1А1, 1А2, 2В6, 2СВ и 7А1 в культуре первичных гепатоцитов человека за счет активации ксенорецепторов, в связи с чем усиливает детоксикационные функции клеток [6]. Нарушение метаболизма аминокислот может быть одной из причин нарушения метаболизма ксенобиотиков и развития токсического гепатита [6, 62, 65, 79], о чем свидетельствует повышенная экспрессия CYP3A4 и других ферментов.

Таким образом, нарушения регуляции PPARα различных хорошо скоординированных путей энергетического гомеостаза-метаболизма липидов и аминокислот является одной из главных причин избыточного накопления липидов в печени и скелетных мышцах, увеличенной продукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что способствует последующему развитию инсулинорезистентности, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, токсического гепатита, стеато-гепатоза и ожирения [1, 2, 6, 11, 12].

PPARα и сердечно-сосудистая система. Участие PPARα в метаболизме липидов и энергетическом балансе обуславливает потенциальную значимость данного ЯР в функционировании сердечно-сосудистой системы. Сердце для поддержания сократительной функции на протяжении всей жизни обладает потребностью в неиссякаемом достаточно интенсивном источнике энергии. Несмотря на высокоэнергетический спрос, сердце содержит относительно низкие АТФ резервы, что обуславливает потребность в непрерывной генерации энергии [19]. Чтобы удовлетворить такой постоянный энергетический спрос, кардиомиоциты наделены более высоким, чем другие органы, содержанием митохондрий [20]. Бесперебойное снабжение АТФ вследствие окислительного фосфорилирования и β-окисления липидов в митохондриях имеет решающее значение для энергетического баланса в миокарде [19–21].

В последние годы показано, что среди молекулярных механизмов, контролирующих энергетический кардиальный гомеостаз, ведущую роль играет семейство PPAR, особенно α и γ подтипы данных рецепторов [22–31]. Митохондрии являются динамическими органеллами, их общая внутриклеточная масса и морфология регулируется специфическим митохондриальным биогенезом [20–24]. Качество функционирующих митохондрий сохраняется посредством митофагии — специфической формы аутофагии, при которой дефекты митохондрий выборочно изолируются и подвергаются лизосомальному протеолизу. Нарушение любой фазы митохондриального жизненного цикла в сердце, преимущественно вследствие полиморфизма или приобретенной дисфункции PPARα, β и γ (называемые также PJC-1α, PJC-1β, PJC-1γ), преимущественно при воздействии ксенобиотиков, в том числе пестицидов или эндогенных метаболитов, сопровождаются нарушением сократительной функции сердца и развитием миокардиодистрофии, дилатационной кардиомиопатии и других заболеваний сердца [21–33]. Определенную роль в развитии этой дисфункции играет нарушение взаимодействия ядерных рецепторов эстрогенов, PPAR и Krappel-like фактора 4 (KLF4) [32–37].

Круппель-подобные факторы (KLFs) пренадлежат к семейству факторов транскрипции, имеющих цинксодержащие “пальцы” в структуре. Исследования последних лет выявили, что семейство KLFs — важнейший регулятор клеточного метаболизма и функции сердца, скелетных мышц, адипоцитов и ряда других клеток [34–37]. В частности, KLF4 совместно с PPARα и γ регулирует весь основной жизненный цикл митохондрий — биогенез их метаболических и энергетических функций, динамику, транскрипционный и эпигенетический контроль аутофагии [32–34], KLF5 — ключевой регулятор дифференцировки адипоцитов [36, 38]. Послеродовое блокирование KLF4 генов у мышей делает их очень восприимчивыми к развитию сердечной недостаточности и смерти [38]. Авторы показали, что KLF4 совместно с PPARα и γ регулирует экспрессию широкого спектра генов, участвующих в митохондриальном биогенезе, динамике и аутофагии митохондрий, что обеспечивает энергетический гомеостаз сердца. В соответствии с профилем экспрессии генов авторы наблюдали у KLF4-заблокированных мышей значительное снижение уровней АТФ в сочетании с чрезмерной генерацией активных форм кислорода в миокарде, что указывает на нарушение функции миокарда. Электронная микроскопия выявила поразительное свидетельство повреждений митохондрий в миокарде, включая их беспорядочное расположение, дегенерацию, фрагментацию, относительные удлинения и увеличения неоднородности [38]. При этом цитохимические исследования подтверждали снижение обменных процессов в поврежденных митохондриях. Выявлена корреляционная связь между степенью митохондриальной дисфункции и сердечной недостаточностью. У мышей с KLF4-дефицитным сердцем при динамическом наблюдении отмечалось нарастание митохондриальной фрагментации, накопление поврежденных митохондрий, воспаления и нарастание степени выраженности сердечной недостаточности за счет снижения сократительной функции миокарда. Наблюдалось 50 % случаев смертности у мышей в течение 2-х недель после родов и 100 % гибели в течение 12 месяцев жизни. Поразительно, что у выживших мышей нарастала тяжелая сердечная дисфункция, характеризующаяся гипертрофией и дилатацией левого желудочка наряду со снижением сократительной функции, что подтверждает роль дисфункции KLF4 в генезе дилатационной кардиомиопатии. При этом наблюдалось значительное сокращение набора метаболических и митохондриальных генов. Показано, что KLF4 является необходимым условием для модуляции транскрипции ядерных рецепторов ERR и PPARα (PJC-1) [38]. Это подчеркивает важное значение KLF4 и PPARα для митохондриального биосинтеза и энергетического гомеостаза сердца. Накопление поврежденных митохондрий сопровождается развитием воспаления в миокарде, что ухудшает его функцию [38]. Установлено , что митохондрии служат в качестве электростанции для кардиомиоцитов под контролем KLF4 и PPAR, обеспечивая энергетические потребности для поддержания сократительной функции[38–41]. Авторы показали, что по мере истощения KLF4 затухают классические регуляторные клеточные действия PPARα (PJC-1), в том числе меняется метаболизм липидов и глюкозы, экспрессия генов и митохондриальный биогенез.

Другие авторы показали, что KLF5 взаимодействует с PPARβ в регуляции липогенеза [36], KLF15 с PPARα и γ — в регуляции метаболизма глюкозы и липидов [37]. KLF10, KLF11, KLF15 при взаимодействии с PPARα и γ регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах [38, 39], причем KLF15 регулирует также циркадный гомеостаз окиси азота [40]. Описано партнерство семейства KLFs с семейством PPARs в регуляции различных жизненно важных процессов, не только в метаболизме липидов и глюкозы [35–39], но и в репродуктивной функции [39]. Отмечена критическая роль KLF8 в дифференцировке адипоцитов [41], KLF11 — в регуляции метаболизма липидов в печени [42], KLF15 — в циркадном ритме метаболизма липидов [43, 44]. Важная роль кооперации KLF15 с PPARα и γ отводится при регуляции метаболизма липидов в сердце и скелетных мышцах, особенно при двигательной адаптации и стрессе [45]. Выявлена их важная роль во взаимосвязи нарушений циркадного ритма процессов реполяризации в сердце и аритмогенезе [46]. Установлена регулирующая роль KLF4 и PPARα в эндотелиоцитах в регуляции ангиогенеза и функционирования ряда транскрипционных сигнальных путей [47]. Отмечено развитие сосудистой дисфункции с гипертензией и артериальным тромбозом при недостаточной функции KLFs и PPARs [48].

Таким образом, взаимодействие KLFs и PPARs координирует митохондриальный жизненный цикл и обеспечивает энергетический гомеостаз, особенно в сердце, сосудах, печени, репродуктивной системе и скелетных мышцах как в покое, так и при двигательной адаптации и стрессе. Нарушения функции KLFs и PPARs при воздействии эндо- и ксенобиотиков сопровождается нарушением энергетического гомеостаза и снижением сократительной и других функций сердца [42–48].

PPARα и воспаление. PPARα вовлечен также в механизм обратной связи для ограничения воспаления как в эндотелиальных клетках сосудов, бронхов, так и в печени. Он выступает как "тормоз" воспалительных реакций за счет снижения синтеза и активации провоспалительных цитокинов, TNF-α, фибриногена, С-протеина, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также подавления экспрессии критического медиаторного ядерного фактора воспаления кВ (NFKB) [54], а также сигнального протеина-1. Уменьшение экспрессии последнего ведет к ингибированию продукции мощного вазоконстриктора эндотелина-1 в эндотелии артерий и угнетению гипоксиюиндуцирующего фактора 1-альфа (HIF-1альфа), особенно в раковых клетках [55]. Исследования транскрипции генов в нулевых по PPAR-α макрофагах показали потенциально новые функции PPAR-α при нарушениях, сопровождающихся воспалением и аутоиммунными процессами [54, 56]. Противовоспалительные эффекты PPARα опосредованы нарушением регуляции фактора транскрипции T-bet, контролирующего продукцию провоспалительных цитокинов в лимфоцитах [54]. Показано, что при атеросклерозе активация PPAR-α приводит к уменьшению прилипания лейкоцитов к активированным эндотелиальным клеткам артериального люмена и к ингибированию образования "пенистых" клеток макрофагов путем регулирования экспрессии генов, вовлеченных в обратный транспорт холестерина и выброс реактивных форм кислорода. Вероятно, активация PPAR-α модулирует эти механизмы и для уменьшения воспалительного ответа, образования и прогрессирования атеросклеротических бляшек путем снижения модификаций окисленных липопротеинов [56, 57].

PPAR-α принимает участие в обеспечении энергией во время голодания за счет того, что опосредует в печени экспрессию фактора роста фибробластов 21 (FJF21) — эндокринного регулятора адаптации организма к низкокалорийной диете или голоду [49, 50]. Этот фактор стимулирует липолиз в белой жировой ткани и обеспечивает поступление жирных кислот в мышцы и различные органы, а также контролирует кетогенез в печени. Синтетическими лиганды-PPAR-α — гиполипидемические фармакологические препараты фибраты, амфифильные карбоновые кислоты, включающие гемфиброзил, клофибрат, базафибрат, фенофибрат и другие, связываясь с PPAR-α и активируя его транскрипционную функцию, приводят к модуляции экспрессии его генов-мишеней [51]. Фенофибраты способствуют гиполипидемическим эффектам: снижают уровень триглицеридов и повышают уровень ЛПВП, что уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у лиц с резистентностью к инсулину и больных сахарным диабетом II типа. Кроме того, фибраты снижают уровень системных воспалительных маркеров в крови, таких как IL-6, TNF-α, интерферон-γ, фибриноген и С-реактивный белок [52], особенно у больных с гиперлипопротеинемией, диабетом II типа и атеросклерозом [51, 53, 56–58]. Одновременно ингибируется цитокининдуцированная экспрессия фактора адгезии макрофагов 1 (VACAM 1), увеличивается экспрессия эндотелиальной синтазы оксида азота, снижается экспрессия ЦОГ2 и синтез металлопротеиназ в цитокининдуцированных макрофагах [51, 53, 54], что также обеспечивает противовоспалительные эффекты PPARα.

Доказано, что PPARα обладает мощным вазо- и нейропротекторным действием, преимущественно за счет противовоспалительных и антиоксидантных эффектов [91–95]. Известно, что окислительный стресс и воспаление играют заметную роль в генезе сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Избыток свободных радикалов окисляет макромолекулы, такие как фосфолипиды, белки и ДНК [91, 96], усиливает воспаление, активацию глиальной, митохондриальной и сосудистой дисфункции, способствуя развитию и прогрессированию сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезней Альцгеймера и Паркинсона [91, 93, 95, 96]. PPARα ингибируют воспалительные и ишемические процессы, а также апоптоз в эндотелиоцитах и нейрональных клетках посредством снижения активности митоген-активизируемой протеинкиназы (MARK), ядерного фактора активированных В-клеток (NF-kB), снижения экспрессии молекул-1 внутриклеточной адгезии (ICAM-1). PPARα уменьшает в связи с этим выраженность эндотелиальной дисфункции при воздействии агонистов PPARα (фенофибрата, гемфиброзила и др.) при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях [91–96].

В развитии нарушений метаболизма липидов, энергетического гомеостаза и течении воспалительных процессов большое значение придается врожденному и приобретенному полиморфизму генов PPAR-α (вследствие изменения характера питания или воздействия неблагоприятных экологических факторов, в том числе пестицидов и других ксенобиотиков) [60–65]. Многие из генетических вариаций и приобретенных мутаций в PPAR-α и его сигнальных путях обуславливают развитие нарушений энергетического метаболизма и сосудистого гомеостаза [59, 60], играют определенную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии: атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, дилатационной кардиомиопатии [59–61, 63–65], а также сахарного диабета II типа [62, 63, 65]. Исследования последних лет подтвердили влияние определенного полиморфизма генов PPAR-α на рост левого желудочка в ответ на физические нагрузки и гипертензию [63–65].

Выявлено, что С-аллель PPAR-α предрасполагает к развитию скоростно-силовых качеств и гипертрофии миокарда, а также к преобладанию быстрых мышечных волокон, а J-аллель PPAR-α к развитию и проявлению выносливости и преобладанию медленных мышечных волокон. Появились исследования, свидетельствующие от том, что PPAR-α является одним из ключевых регуляторов, определяющих тип мышечных волокон [63, 66, 72]. Предпринимаются попытки создания диагностических комплексов на основе ДНК-технологий для выявления индивидуальной наследственной предрасположенности человека к физическим нагрузкам различной интенсивности и длительности для профотбора рабочих и спортсменов, а также поиск специальных агонистов PPAR-α для повышения физической выносливости [66, 67].

PPARα при воздействии ксенобиотиков. В последние годы появился ряд сообщений о последствиях дисфункции PPARα и других подтипов этого семейства ЯР при длительном воздействии пестицидов и других ксенобиотиков, особенно об активации пролиферативных процессов и канцерогенеза (преимущественно у грызунов). Большое количество промышленных химических веществ и поллютантов окружающей среды, в том числе хлорированные углеводороды (трихлорэтилен, перхлорэтилен и др.), моно- и ди(2-этилгексил) — фталаты, гербициды на основе феноксиуксусной кислоты и ряд других негенотоксических веществ, преимущественно их метаболитов, а также ряд гиполипидемических лекарственных средств (нафенопин, Wy-14643 и другие фибраты) при длительном воздействии вызывают активацию PPARα, гепатомегалию, гиперплазию печени и нередко гепатоканцерогенные эффекты у грызунов [68, 71, 76–78, 82, 83]. Гепатоканцерогенный и онкогенный риск для человека при длительной гиперактивации PPARα до настоящего времени остается неопределенным [68, 71 ,75, 78–80]. В механизме гепатотоксичности и канцерогенеза у грызунов данных веществ ведущая роль отведена PPARα, который очень широко представлен в их печени, тогда как в печени человека данный ЯР представлен значительно меньше [74, 75, 84]. Латентный период и частота опухолей печени у грызунов хорошо коррелирует с эффективностью соединения индуцировать пролиферацию пероксисом-ассоциированных плейотропных ответов [85–88]. Фенотипические особенности пролиферации пероксисоминдуцированных опухолей печени отличаются от индуцированных классическими генотоксическими гепатоканцерогенами [86, 88]. Так как пероксисомактивирующие гепатоканцерогены не являются ни повреждающими ДНК соединениями, ни мутагенами, было предположено, что эти соединения представляют собой новый класс негенотоксических гепатоканцерогенов, и эта концепция легла в основу для гепатоканцерогенеза, опосредованного PPARα [74, 75, 79, 85, 87]. Показано, что соединения, длительно активирующие PPARα, непосредственно не вызывают генетических повреждений. Их гепатотоксичность и гепатоканцерогенность связывают с выраженной пролиферацией пероксисом, сопровождающейся значительной генерацией активных форм кислорода и формированием окислительного стресса, индуцирующего повреждения ДНК в гепатоцитах [80, 86, 87]. В физиологических условиях перекись водорода и другие активные формы кислорода образуются в печени в качестве побочных продуктов при многих окислительных реакциях. Но в печени с выраженной пролиферацией пероксисом в процессе катаболизма длинноцепочечных жирных кислот, β- и ω-окисления липидов непропорционально значительно увеличивается производство перекиси водорода и других активных форм кислорада ацил-КоА-оксидазой, микросомальными и другими ферментами. Дисбаланс между экспрессией ферментов, способных продуцировать и разрушать перекись водорода и другие активные формы кислорода в гепатоцитах (оксидантов и антиоксидантов) способствует формированию окислительного стресса, перекисного окисления липидов и окислительному повреждению ДНК [80, 86]. Эти изменения влияют на накопление липофусцина — активатора гепатоцеллюлярной пролиферации и антиапоптических эффектов [80, 87], а нередко и формирования гепатоцеллюлярной карциномы у грызунов. В последние годы показано, что наряду с окислительным стрессом и активацией пролиферативных антиапоптических эффектов, выраженная хроническая активация PPARα активирует экспрессию 7С-микроРНК, которые в свою очередь индуцируют экспрессию с-Мус белка, усиливающего механизм PPARa — индуцированной гепатоцеллюлярной пролиферации [85, 86, 90, 94, 100]. Все эти механизмы способствуют развитию токсических повреждений печени, гепатоцеллюлярной пролиферации, неоангиогенеза и гепатоканцерогенеза при хронической выраженной активации PPARα у грызунов [78–91]. Механизмы формирования гепатотоксических эффектов и гепатоцеллюлярной пролиферации при длительной активации PPARα у человека, особенно у лиц с определенным полиморфизмом данного рецептора или приобретенными мутациями, требуют дальнейшего изучения.

Проведение количественного анализа агонистической активности PPARα и γ при скрининге 200 пестицидов in vitro методом активации индукции mRNC (Gene Reporter assay) с использованием культуры клеток почки мышей CV-1 позволило выявить разнонаправленные эффекты [97]. Авторы оценивали in vitro активацию индукции mRNC PPARα и g следующих 200 пестицидов: 29 хлорорганических, 11 дифениловых эфиров, 56 фосфорорганических пестицидов, 12 пиретроидов, 22 карбаматов, 11 производных амидокислот, 7 триазинов, 8 производных мочевины и 44 — производных других соединений. Высокую активирующую индукцию mRNC PPARα выявили у диклофоп-метила (на 40 %), пиретрина и имазалила (производного имидазола) — на 58 %. За 100 % принята активация PPARα Wy-14643. Активация пестицидами PPARα не превышала 20 % (рис. 4). Эти же эффекты отмечали и другие авторы по активации индукции в печеночной ткани специфических CYP 4A10 и CYP 4A14 почти в 4 раза выше, чем в контроле при внутрибрюшинном введении мышам диклофоп-метила, пиретрина и имазалила (< 300 мг/кг) (рис. 5.) [98, 99].

Рис. 4. Результаты тестирования 200 пестицидов при активации mPPARα и mPPARγ, in vitro reporter gene assays [97].

Рис. 5. Качественный и количественный анализ экспрессии мРНК CYP4A10 и CYP4A14 в ткани печени мышей при воздействии пестицидов in vivo [97].

А — качественное выражение экспрессии мРНК в разных группах животных; В — количественное выражение экспрессии мРНК при воздействии на разные группы животных.

Данные других исследователей [97–100] свидетельствуют о том, что лишь немногие пестициды активируют PPARα и α, следовательно, могут при воздействии на данный ЯР опосредовать активацию пролиферативных и канцерогенных эффектов. Эти предварительные исследования по оценке влияния пестицидов на функцию PPARα больше свидетельствуют об их способности понижать функцию PPARα и их сигнальных путей, а следовательно, обуславливать развитие стеатогепатоза, в том числе и токсического гепатита, понижать вазопротекторные и нейропротекторные эффекты данного ЯР и способствовать развитию различной общесоматической патологии сердечно-сосудистой, нервной, иммунной системы и др.

Таким образом, в кооперации с рядом коактиваторов, особенно Krappel-like фактором, PPARα играет ключевую роль в окислении липидов и энергетическом гомеостазе, а следовательно, в развитии ряда заболеваний сердца. Устойчивая длительная активация PPARα приводит к развитию гепатоцеллюлярной пролиферации и гепатоканцерогенеза у грызунов и гепатотоксичности у человека. Дефицит экспрессии PPARα или его снижение функции под воздействием эндо- и ксенобиотиков приводит к нарушениям метаболизма липидов и способствует развитию жировой дистрофии печени и стеатогепатоза. Дальнейшее изучение особенностей функционирования PPARα и его коактиваторов при воздействии эндогенных и экзогенных агонистов и антагонистов позволит модулировать их функцию, пролиферацию клеток печени, оптимизировать профилактику и лечение стеатогепатоза, атеросклероза, ИБС и других заболеваний сердечно-сосудистой, иммунной системы и воспалительных процессов.

Изучение полиморфизма генов PPARα и его мутаций при воздействии ксенобиотиков, в том числе пестицидов, позволит оптимизировать профотбор рабочих и спортсменов, своевременно выявлять группы с потенциальным риском развития токсической и общесоматической патологии, обусловленной дисфункцией PPARα. Установление потенциальных свойств у ксенобиотиков — вызывать дисфункцию PPARα, дает возможность прогнозировать степень риска развития связанных с ней патологических процессов и несомненно будет использоваться в токсикологическом эксперименте как на животных, так и на альтернативных моделях для оценки токсических свойств химических веществ.

Литература

1. Alexander S.P.H. The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2015/16: Nuclear hormone receptors / S.P.H.Alexander [et al.] // British journal of pharmacology. — 2015. — V. 172. — №. 24. — P. 5956–5978.

2. Germain P. Overview of Nomenclature of Nuclear receptors / P. Germain, B. Staels, C. Dacquet // Farmacol. Rev. — 2006. — V. 58. — P. 685–704.

3. Huang P. Structural overview of the Nuclear Receptor Superfamily: Insights into Physiology and Therapeutics / P. Huang, V. Chandra, F. Rastinejad // Ann. Rev. Physiol. — 2010. — V. 72. — P. 247–272.

4. Brown J.D. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets/ J.D. Brown, J. Plutzky // Circulation. — 2007. — V. 115. — №. 4. — P. 518–533.

5. Robinson E. Significance of peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system in health and disease / E. Robinson, D.J. Grieve // Pharmacology&therapeutics. — 2009. — V. 122. — №. 3. — P. 246–263.

6. Contreras A. V. PPAR-α as a key nutritional and environmental sensor for metabolic adaptation / A.V. Contreras, N. Torres, A.R. Tovar // Advances in Nutrition: An International Review Journal. — 2013. — V. 4. — №. 4. — P. 439–452.

7. Kota B.P. An overview on biological mechanisms of PPARs / B. PKota, T.H.W. Huang, B.D. Roufogalis // Pharmacological Research. — 2005. — V. 51. — №. 2. — P. 85–94.

8. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARα) / T. Aoyama, J.M. Peters [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 1998. — V. 273. — №. 10. — P. 5678–5684.

9. Yu S. Peroxisome proliferator-activated receptors, fatty acid oxidation, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis / S. Yu, S. Rao, J.K. Reddy // Current molecular medicine. — 2003. — V. 3. — №. 6. — P. 561–572.

10. Gene transfer and hepatic overexpression of the HDL receptor SR-BI reduces atherosclerosis in the cholesterolfed LDL receptor-deficient mouse / K. F. Kozarsky, M.H. Donahe [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2000. — V. 20. — №. 3. — P. 721–727.

11. Azhar S. Peroxisome proliferator-activated receptors, metabolic syndrome and cardiovascular disease / S. Azhar // Future cardiology. — 2010. — V. 6. — №. 5. — P. 657–691.

12. Azhar S. PPARa: its role in the human metabolic syndrome / S.Azhar, G.Kelley // Future Lipidol. — 2007. — V.2. — P. 31-53.

13. Sozio M. Alcohol and lipid metabolism / M. Sozio, D.W. Crabb // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2008. — V. 295. — №. 1. — P. E10–E16.

14. Adams L.A. Nonalcoholic fatty liver disease / L.A. Adams, K.D. Lindor // Annals of epidemiology. — 2007. — V. 17. — №. 11. — P. 863–869.

15. Peroxisome proliferator-activated receptor a mediates the adaptive response to fasting / S. Kersten, S. Mandard [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 1999. — V. 103. — №. 11. — P. 1489–1498.

16. Metabolic profiling of PPARα-/- mice reveals defects in carnitine and amino acid homeostasis that are partially reversed by oral carnitine supplementation / L. Makowski, R.C. Noland [et al.] // The FASEB Journal. — 2009. — V. 23. — №. 2. — P. 586–604.

17. Beyond lipids, pharmacological PPARα activation has important effects on amino acid metabolism as studied in the rat / K.Sheikh, G. Camejo [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2007. — V. 292. — №. 4. — P. E1157–E1165.

18. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha,-beta, and -gamma in the adult rat / O. Braissant, F. Foufelle [et al.] // Endocrinology. — 1996. — V. 137. — №. 1. — P. 354–366.

19. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease / G.D. Lopaschuk, J. Ussher [et al.] // Physiological reviews. — 2010. — V. 90. — №. 1. — P. 207–258.

20. Ultrastructural quantitation of mitochondria and myofilaments in cardiac muscle from 10 different animal species including man / E. Barth, G. Stammler [et al.] //Journal of molecular and cellular cardiology. — 1992. — V. 24. — №. 7. — P. 669–681.

21. Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia-reper-fusion, aging, and heart failure / E.J. Lesnefsky, S. Moghaddas [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. — 2001. — V. 33. — №. 6. — P. 1065–1089.

22. Transcriptional coactivators PGC-1α and PGC-1β control overlapping programs required for perinatal maturation of the heart / L. Lai, C. Leone [et al.] // Genes&development. — 2008. — V. 22. — №. 14. — P. 1948–1961.

23. Youle R.J. Mitochondrial fission, fusion, and stress / R.J. Youle, A.M. Van Der Bliek // Science. — 2012. — V. 337. — №. 6098. — P. 1062–1065.

24. Kubli D.A. Mitochondria and mitophagy the yin and yang of cell death control / D.A. Kubli, A.B. Gustafsson // Circulation research. — 2012. — V. 111. — №. 9. — P. 1208–1221.

25. Chen Y. Mitochondrial fusion is essential for organelle function and cardiac homeostasis / Y. Chen, Y. Liu, G.W. Dorn // Circulation research. — 2011. — V. 109. — №. 12. — P. 1327–1331.

26. Peroxisome proliferator activated receptors: transcriptional regulators of adipogenesis, lipid metabolism and more... / W. Wahli, O. Braissant [et al.] // Chemistry&biology. — 1995. —V. 2. — №. 5. — P. 261–266.

27. Berger J. The mechanisms of action of PPARs / J. Berger, D. E.Moller // Annual review of medicine. — 2002. — V. 53. — №. 1. — P. 409–435.

28. A role for peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 in the control of mitochondrial dynamics during postnatal cardiac growth / O.J. Martin, L. Lai [et al.] // Circulation research. — 2014. — V. 114. — №. 4. — P. 626–636.

29. Transcriptional coactivator PGC-1α controls the energy state and contractile function of cardiac muscle / Z. Arany, H. He [et al.] // Cell metabolism. — 2005. — V. 1. — №. 4. — P. 259–271.

30. Effects of PPARα/PGC-1α on the energy metabolism remodeling and apoptosis in the doxorubicin induced mice cardiomyocytes in vitro / Y. Yang, H. Zhang [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. — 2015. — V. 8. — №. 10. — P. 12216–12224.

31. Huss J.M. Nuclear receptor signaling and cardiac energetics / J.M. Huss, D.P. Kelly // Circulation research. — 2004. — V. 95. — №. 6. — P. 568–578.

32. Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging / T. Wenz, S.G. Rossi [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2009. — V. 106. — №. 48. — P. 20405–20410.

33. PGC-1α modulates denervation-induced mitophagy in skeletal muscle / A. Vainshtein, E.M. Desjardins [et al.] // Skeletal muscle. — 2015. — V. 5. — №. 1. — P. 1.

34. Fullgrabe J. The return of the nucleus: transcriptional and epigenetic control of autophagy / J. Fullgrabe, D.J. Klionsky, B. Joseph // Nature reviews Molecular cell biology. — 2014. — V. 15. — №. 1. — P. 65–74.

35. McConnell B.B. Mammalian Kruppel-like factors in health and diseases / B.B. McConnell, V.W. Yang // Physiological reviews. — 2010. — V. 90. — №. 4. — P. 1337–1381.

36. Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation / Y. Oishi, I. Manabe [et al.]// Cell metabolism. — 2005. — V. 1. — №. 1. — P. 27–39.

37. Regulation of gluconeogenesis by Kruppel-like factor 15 / S. Gray, B. Wang [et al.] // Cell metabolism. — 2007. — V. 5. — №. 4. — P. 305–312.

38. Kruppel-like factor 4 is critical for transcriptional control of cardiac mitochondrial homeostasis / X. Liao, R. Zhang [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 2015. — V. 125. — №. 9. — P. 3461–3476.

39. Partner in fat metabolism: role of KLFs in fat burning and reproductive behavior / S. Hashmi, J. Zhang [et al.] // S. Biotech. — 2011. — V. 1. — №. 2. — P. 59–72.

40. Kruppel-Like Factor KLF10 Is a Link between the Circadian Clock and Metabolism in Liver / F. Guillaumond, A. Grechez-Cassiau [et al.] // Molecular and cellular biology. — 2010. — V. 30. — №. 12. — P. 3059–3070.

41. Kruppel-like factor KLF8 plays a critical role in adipocyte differentiation / H. Lee, H.J. Kim [et al.] // PloS one. — 2012. — V. 7. — №. 12. — P. e52474.

42. Mouse KLF11 regulates hepatic lipid metabolism / H. Zhang, Q. Chen [et al.] // Journal of hepatology. — 2013. — V. 58. — №. 4. — P. 763–770.

43. Klf15 orchestrates circadian nitrogen homeostasis / D. Jeyaraj, F. Scheer [et al.] // Cell metabolism. — 2012. — V. 15. — №. 3. — P. 311–323.

44. Kruppel-like factor 15 is a critical regulator of cardiac lipid metabolism / D.A. Prosdocimo, P. Anand [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2014. — V. 289. — №. 9. — P. 5914–5924.

45. Kruppel-like factor 15 regulates skeletal muscle lipid flux and exercise adaptation / S.M. Haldar, D. Jeyaraj [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2012. — V. 109. — №. 17. — P. 6739–6744.

46. Circadian rhythms govern cardiac repolarization and arrhyth-mogenesis / D. Jeyaraj, S. Haldar [et al.] // Nature. — 2012. — V. 483. — №. 7387. — P. 96–99.

47. Endothelial Kruppel-like factor 4 regulates angiogenesis and the Notch signaling pathway / A.T. Hale, H. Tian [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2014. — V. 289. — №. 17. — P. 12016–12028.

48. Murine prolylcarboxypeptidase depletion induces vascular dysfunction with hypertension and faster arterial thrombosis / G.N. Adams, G.A. LaRusch [et al.] // Blood. — 2011. — V. 117. — №. 14. — P. 3929–3937.

49. Endocrine regulation of the fasting response by PPARα-mediated induction of fibroblast growth factor 21 / T. Inagaki, P. Dutchak [et al.] // Cell metabolism. — 2007. — V. 5. — №. 6. — P. 415–425.

50. Reitman M.L. FGF21: a missing link in the biology of fasting / M.L. Reitman // Cell metabolism. — 2007. — V. 5. — №. 6. — P. 405–407.

51. Effects of fenofibrate on cardiovascular events in patients with diabetes, with and without prior cardiovascular disease: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study / A. Tonkin, D. Hunt [et al.] // American heart journal. — 2012. — V. 163. — №. 3. — P. 508–514.

52. Effects of fenofibrate on plasma cytokine concentrations in patients with atherosclerosis and hyperlipoproteinemia IIb / A. Madej, B. Okopien [et al.] // International journal of clinical pharmacology and therapeutics. — 1998. — V. 36. — №. 6. — P. 345–349.

53. Keating G.M. Fenofibrate: a review of its lipid-modifying effects in dyslipidemia and its vascular effects in type 2 diabetes mellitus / G.M. Keating // American journal of cardiovascular drugs: drugs, devices, and other interventions. — 2011. — V. 11. — №. 4. — P. 227–247.

54. Wahli W. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation / W. Wahli, L. Michalik // Trends in Endocrinology&Metabolism. — 2012. — V. 23. — №. 7. — P. 351–363.

55. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARα) suppresses hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) signaling in cancer cells / J. Zhou, S. Zhang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2012. — V. 287. — №. 42. — P. 35161–35169.

56. PPARalpha: energy combustion, hypolipidemia, inflammation and cancer / S.R. Pyper, N. Viswakarma [et al.] // Nucl. Recept Signal. — 2010. — V. 8. — №. 8. — P. e002.

57. Peroxisome proliferator-activated receptors at the crossroads of obesity, diabetes, and cardiovascular disease / A.J. Gilde, J.C. Fruchart [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. — 2006. — V. 48. — №. 9s1. — P. A24–A32.

58. Fruchart J.C. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα): at the crossroads of obesity, diabetes and cardiovascular disease / J.C. Fruchart // Atherosclerosis. — 2009. —V. 205. — №. 1. — P. 1–8.

59. Sorting out the roles of PPARα in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre, G. Chinetti [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 2006. — V. 116. — №. 3. — P. 571–580.

60. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene variants influence progression of coronary atherosclerosis and risk of coronary artery disease / D.M. Flavell, Y. Jamshidi [et al.] // Circulation. — 2002. — V. 105. — №. 12. — P. 1440–1445.

61. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension / Y. Jamshidi, H. Montgomery [et al.] // Circulation. — 2002. — V. 105. — №. 8. — P. 950–955.

62. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene variation influences age of onset and progression of type 2 diabetes / D.M. Flavell, H. Ireland [et al.] // Diabetes. — 2005. — V. 54. — №. 2. — P. 582–586.

63. Evidence of differing genotypic effects of PPARα in women and men / Q.H. Khan, D.E. Pontefract [et al.] // Journal of medical genetics. — 2004. — V. 41. — №. 6. — P. e79-e79.

64. Association between PPARα gene polymorphisms and myocardial infarction / W. Reinhard, K. Stark [et al.] // Clinical Science. — 2008. — V. 115. — №. 10. — P. 301–308.

65. Association of common variation in the PPARα gene with incident myocardial infarction in individuals with type 2 diabetes: a Go-DARTS study / A.S. Doney, B. Fischer [et al.] // Nucl Recept. — 2005. — V. 3. — №. 4. — P. 4.

66. PPARα gene variation and physical performance in Russian athletes / I.I. Ahmetov, I.A. Mozhayskaya [et al.] // European journal of applied physiology. — 2006. — V. 97. — №. 1. — P. 103–108.

67. Ahmetov I.I. Sports genomics: Current state of knowledge and future directions / I.I. Ahmetov, O.N. Fedotovskaya // Cellular and molecular exercise physiology. — 2012. — V. 1. — №. 1. — P. e1.

68. Maloney E.K. Trans-Activation of PPARα and PPARγ by structurally diverse environmental chemicals / E.K. Maloney, D.J. Waxman // Toxicology and applied pharmacology. — 1999. — V. 161. — №. 2. — P. 209–218.

69. Lynge E. Cancer incidence in Danish phenoxy herbicide workers, 1947–1993 / E. Lynge // Environmental health perspectives. — 1998. — V. 106. — №.2. — P. 683–688.

70. Goldsworthy T.L. Chlorinated hydrocarbon-induced peroxisomal enzyme activity in relation to species and organ carcinogenicity / T.L. Goldsworthy, J.A. Popp // Toxicology and applied pharmacology. — 1987. — V. 88. — №. 2. — P. 225–233.

71. Gonzalez F.J. Mechanism of action of the nongenotoxic peroxisome proliferators: role of the peroxisome proliferator-activated receptor α / F.J. Gonzalez, J.M. Peters, R.C. Cattley // Journal of the National Cancer Institute. — 1998. — V. 90. — №. 22. — P. 1702–1709.

72. Biliary elimination of oral 2,4-dichlorophenoxyacetic acid and its metabolites in male and female Sprague-Dawley rats, B6C3F1 mice, and Syrian hamsters / R.J. Griffin, J. Salemme [et al.] // Journal of toxicology and environmental health. — 1997. — V. 51. — №. 4. — P. 401–413.

73. Hepatocarcinogenic potential of di (2-ethylhexyl) phthalate in rodents and its implications on human risk / W.W. Huber, B. Grasl-Kraupp [et al.] // Critical reviews in toxicology. — 1996. — V. 26. — №. 4. — P. 365–481.

74. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha-regulated growth responses and their importance to hepatocarcino-genesis / N.H. James, J.H. Gill [et al.] // Toxicology letters. — 1998. — V. 102. — P. 91–96.

75. Holden P.R. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha: role in rodent liver cancer and species differences / P.R. Holden, J.D. Tugwood // Journal of Molecular Endocrinology. — 1999. — V. 22. — №. 1. — P. 1–8.

76. The non-genotoxic hepatocarcinogen nafenopin suppresses rodent hepatocyte apoptosis induced by TGFbeta1, DNA damage and Fas / J.H.Gill, N.H.James [et al.] // Carcinogenesis. — 1998. — V. 19. — №. 2. — P. 299–304.

77. Hardell L. A case-control study of non-Hodgkin lymphoma and exposure to pesticides / L.Hardell, M.Eriksson // Cancer. — 1999. — V. 85. — №. 6. — P. 1353–1360.

78. Cattley R.C. Do peroxisome proliferating compounds pose a hepatocarcinogenic hazard to humans? / R.C.Cattley, J.DeLuca et al. // Regulatory Toxicology and Pharmacology. -1998. — V. 27. — №. 1. — P.47-60.

79. Regulation of Apoptosis in Mouse Hepatocytes and Alteration of Apoptosis by Nongenotoxic Carcinogens’ / J.G. Christensen, A.J. Gonzales [et al.] // Arbor. — 1998. — V. 1050. — P. 815–825.

80. Role of PPAR alpha in the mechanism of action of the nongenotoxic carcinogen and peroxisome proliferator Wy-14,643 / J.M. Peters, R.C. Cattley [et al.] // Carcinogenesis. — 1997. — V. 18. — №. 11. — P. 2029–2033.

81. Identification of the proximate peroxisome proliferator (s) derived from di (2-ethylhexyl) adipate and species differences in response / M.C. Cornu, J.C. Lhuguenot [et al.] // Biochemical pharmacology. — 1992. — V. 43. — №. 10. — P. 2129–2134.

82. Richburg J.H. Mono-(2-ethylhexyl) phthalate rapidly alters both Sertoli cell vimentin filaments and germ cell apoptosis in young rat testes / J.H. Richburg, K. Boekelheide // Toxicology and applied pharmacology. — 1996. — V. 137. — №. 1. — P. 42–50.

83. Fay R.M. Development of a priority list of chemical mixtures occurring at 1188 hazardous waste sites, using the HazDat database / R.M. Fay, M.M. Mumtaz // Food and chemical toxicology. — 1996. — V. 34. — №. 11. — P. 1163–1165.

84. Evidence for the suppression of apoptosis by the peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR alpha) / R.A. Roberts, N.H. James [et al.] // Carcinogenesis. — 1998. — V. 19. — №. 1. — P. 43–48.

85. PPARalpha: energy combustion, hypolipidemia, inflammation and cancer / S.R. Pyper, N. Viswakarma [et al.] // Nucl Recept Signal. — 2010. — V. 8. — №. 8. — P. 1–21.

86. Rao M.S. An overview of peroxisome proliferator-induced hepatocarcinogenesis / M.S. Rao, J.K. Reddy // Environmental health perspectives. — 1991. — V. 93. — P. 205–209.

87. Hypolipidaemic hepatic peroxisome proliferators form a novel class of chemical carcinogens / J.K. Reddy, D.L. Azarnoff [et al.] // Nature. — 1980. — V. 283. — P. 397–398.

88. Transcription regulation of peroxisomal fatty acyl-CoA oxidase and enoyl-CoA hydratase/3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase in rat liver by peroxisome proliferators / J.K. Reddy, S.K. Goel [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1986. — V. 83. — №. 6. — P. 1747–1751.

89. Yeldandi A.V. Hydrogen peroxide generation in peroxisome proliferator-induced oncogenesis / A.V. Yeldandi, M.S. Rao // Mutation Research / Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. — 2000. — V. 448. — №. 2. — P. 159–177.

90. Peroxisome proliferator-activated receptor a regulates a microRNA-mediated signaling cascade responsible for hepatocellular proliferation / Y.M. Shah, K. Morimura [et al.] // Molecular and Cellular Biology. — 2007. — V. 27. — №. 12. — P. 4238–4247.

91. Moran E.P. Therapeutic effects of PPARα on neuronal death and microvascular impairment / E.P. Moran, J. Ma // PPAR research. — 2015. — V. 2015.

92. Sorting out the roles of PPARα in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre, G. Chinetti [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 2006. — V. 116. — №. 3. — P. 571–580.

93. PPAR: a new pharmacological target for neuroprotection in stroke and neurodegenerative diseases / R. Bordet, T. Ouk [et al.] // Biochemical Society Transactions. — 2006. — V. 34. — №. 6. — P. 1341–1346.

94. Chen L. PPARs integrate the mammalian clock and energy metabolism / L. Chen, G. Yang // PPAR research. — 2014. — V. 2014. — ID.653017.

95. Cheng A.Y.Y. PPARalpha: therapeutic role in diabetes-related cardiovascular disease / A.Y.Y. Cheng, L.A. Leiter // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2008. — V. 10. — №. 9. — P. 691–698.

96. Oxidative stress mechanisms underlying Parkinson’s disease-associated neurodegeneration in C. elegans / S. Chakraborty, T.T. Bornhorst [et al.] // International journal of molecular sciences. — 2013. — V. 14. — №. 11. — P. 23103–23128.

97. In vitro screening of 200 pesticides for agonistic activity via mouse peroxisome proliferator-activated receptor PPARα and PPARγ and quantitative analysis of in vivo induction pathway / S. Takeuchi, T. Matsuda [et al.] // Toxicology and applied pharmacology. — 2006. — V. 217. — №. 3. — P. 235–244.

98. Kersten S. Peroxisome proliferator activated receptor agonists / S. Kersten, W. Wahli // New Approaches to Drug Development. — 2000. — P. 141–151.

99. Functional activation of peroxisome proliferator-activated receptor a PPARα by environmental chemicals in relation to their toxicities / T. Nakajima, G. Ishihara [et al.] // Nagoya journal of medical science. — 2002. — V. 65. — №. 3–4. — P. 85–94.

100. Hypolipidemia and peroxisome proliferation induced by phenoxyacetic acid herbicides in rats / H. Vainio, K. Linnainmaa [et al.] // Biochemical pharmacology. — 1983. — V. 32. — №. 18. — P. 2775–2779.

 

REFERENCES

1. Alexander S.P.H. The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2015/16: Nuclear hormone receptors / S.P.H.Alexander [et al.] // British journal of pharmacology. — 2015. — V. 172. — №. 24. — P. 5956–5978.

2. Germain P. Overview of Nomenclature of Nuclear receptors / P. Germain, B. Staels, C. Dacquet // Farmacol. Rev. — 2006. — V. 58. — P. 685–704.

3. Huang P. Structural overview of the Nuclear Receptor Superfamily: Insights into Physiology and Therapeutics / P. Huang, V. Chandra, F. Rastinejad // Ann. Rev. Physiol. — 2010. — V. 72. — P. 247–272.

4. Brown J.D. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets/ J.D. Brown, J. Plutzky // Circulation. — 2007. — V. 115. — №. 4. — P. 518–533.

5. Robinson E. Significance of peroxisome proliferator-activated receptors in the cardiovascular system in health and disease / E. Robinson, D.J. Grieve // Pharmacology&therapeutics. — 2009. — V. 122. — №. 3. — P. 246–263.

6. Contreras A. V. PPAR-α as a key nutritional and environmental sensor for metabolic adaptation / A.V. Contreras, N. Torres, A.R. Tovar // Advances in Nutrition: An International Review Journal. — 2013. — V. 4. — №. 4. — P. 439–452.

7. Kota B.P. An overview on biological mechanisms of PPARs / B. PKota, T.H.W. Huang, B.D. Roufogalis // Pharmacological Research. — 2005. — V. 51. — №. 2. — P. 85–94.

8. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARα) / T. Aoyama, J.M. Peters [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 1998. — V. 273. — №. 10. — P. 5678–5684.

9. Yu S. Peroxisome proliferator-activated receptors, fatty acid oxidation, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis / S. Yu, S. Rao, J.K. Reddy // Current molecular medicine. — 2003. — V. 3. — №. 6. — P. 561–572.

10. Gene transfer and hepatic overexpression of the HDL receptor SR-BI reduces atherosclerosis in the cholesterolfed LDL receptor-deficient mouse / K. F. Kozarsky, M.H. Donahe [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2000. — V. 20. — №. 3. — P. 721–727.

11. Azhar S. Peroxisome proliferator-activated receptors, metabolic syndrome and cardiovascular disease / S. Azhar // Future cardiology. — 2010. — V. 6. — №. 5. — P. 657–691.

12. Azhar S. PPARa: its role in the human metabolic syndrome / S.Azhar, G.Kelley // Future Lipidol. — 2007. — V.2. — P. 31-53.

13. Sozio M. Alcohol and lipid metabolism / M. Sozio, D.W. Crabb // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2008. — V. 295. — №. 1. — P. E10–E16.

14. Adams L.A. Nonalcoholic fatty liver disease / L.A. Adams, K.D. Lindor // Annals of epidemiology. — 2007. — V. 17. — №. 11. — P. 863–869.

15. Peroxisome proliferator-activated receptor a mediates the adaptive response to fasting / S. Kersten, S. Mandard [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 1999. — V. 103. — №. 11. — P. 1489–1498.

16. Metabolic profiling of PPARα-/- mice reveals defects in carnitine and amino acid homeostasis that are partially reversed by oral carnitine supplementation / L. Makowski, R.C. Noland [et al.] // The FASEB Journal. — 2009. — V. 23. — №. 2. — P. 586–604.

17. Beyond lipids, pharmacological PPARα activation has important effects on amino acid metabolism as studied in the rat / K.Sheikh, G. Camejo [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. — 2007. — V. 292. — №. 4. — P. E1157–E1165.

18. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha,-beta, and -gamma in the adult rat / O. Braissant, F. Foufelle [et al.] // Endocrinology. — 1996. — V. 137. — №. 1. — P. 354–366.

19. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease / G.D. Lopaschuk, J. Ussher [et al.] // Physiological reviews. — 2010. — V. 90. — №. 1. — P. 207–258.

20. Ultrastructural quantitation of mitochondria and myofilaments in cardiac muscle from 10 different animal species including man / E. Barth, G. Stammler [et al.] //Journal of molecular and cellular cardiology. — 1992. — V. 24. — №. 7. — P. 669–681.

21. Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia-reper-fusion, aging, and heart failure / E.J. Lesnefsky, S. Moghaddas [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. — 2001. — V. 33. — №. 6. — P. 1065–1089.

22. Transcriptional coactivators PGC-1α and PGC-1β control overlapping programs required for perinatal maturation of the heart / L. Lai, C. Leone [et al.] // Genes&development. — 2008. — V. 22. — №. 14. — P. 1948–1961.

23. Youle R.J. Mitochondrial fission, fusion, and stress / R.J. Youle, A.M. Van Der Bliek // Science. — 2012. — V. 337. — №. 6098. — P. 1062–1065.

24. Kubli D.A. Mitochondria and mitophagy the yin and yang of cell death control / D.A. Kubli, A.B. Gustafsson // Circulation research. — 2012. — V. 111. — №. 9. — P. 1208–1221.

25. Chen Y. Mitochondrial fusion is essential for organelle function and cardiac homeostasis / Y. Chen, Y. Liu, G.W. Dorn // Circulation research. — 2011. — V. 109. — №. 12. — P. 1327–1331.

26. Peroxisome proliferator activated receptors: transcriptional regulators of adipogenesis, lipid metabolism and more... / W. Wahli, O. Braissant [et al.] // Chemistry&biology. — 1995. —V. 2. — №. 5. — P. 261–266.

27. Berger J. The mechanisms of action of PPARs / J. Berger, D. E.Moller // Annual review of medicine. — 2002. — V. 53. — №. 1. — P. 409–435.

28. A role for peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 in the control of mitochondrial dynamics during postnatal cardiac growth / O.J. Martin, L. Lai [et al.] // Circulation research. — 2014. — V. 114. — №. 4. — P. 626–636.

29. Transcriptional coactivator PGC-1α controls the energy state and contractile function of cardiac muscle / Z. Arany, H. He [et al.] // Cell metabolism. — 2005. — V. 1. — №. 4. — P. 259–271.

30. Effects of PPARα/PGC-1α on the energy metabolism remodeling and apoptosis in the doxorubicin induced mice cardiomyocytes in vitro / Y. Yang, H. Zhang [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. — 2015. — V. 8. — №. 10. — P. 12216–12224.

31. Huss J.M. Nuclear receptor signaling and cardiac energetics / J.M. Huss, D.P. Kelly // Circulation research. — 2004. — V. 95. — №. 6. — P. 568–578.

32. Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging / T. Wenz, S.G. Rossi [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2009. — V. 106. — №. 48. — P. 20405–20410.

33. PGC-1α modulates denervation-induced mitophagy in skeletal muscle / A. Vainshtein, E.M. Desjardins [et al.] // Skeletal muscle. — 2015. — V. 5. — №. 1. — P. 1.

34. Fullgrabe J. The return of the nucleus: transcriptional and epigenetic control of autophagy / J. Fullgrabe, D.J. Klionsky, B. Joseph // Nature reviews Molecular cell biology. — 2014. — V. 15. — №. 1. — P. 65–74.

35. McConnell B.B. Mammalian Kruppel-like factors in health and diseases / B.B. McConnell, V.W. Yang // Physiological reviews. — 2010. — V. 90. — №. 4. — P. 1337–1381.

36. Kruppel-like transcription factor KLF5 is a key regulator of adipocyte differentiation / Y. Oishi, I. Manabe [et al.]// Cell metabolism. — 2005. — V. 1. — №. 1. — P. 27–39.

37. Regulation of gluconeogenesis by Kruppel-like factor 15 / S. Gray, B. Wang [et al.] // Cell metabolism. — 2007. — V. 5. — №. 4. — P. 305–312.

38. Kruppel-like factor 4 is critical for transcriptional control of cardiac mitochondrial homeostasis / X. Liao, R. Zhang [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 2015. — V. 125. — №. 9. — P. 3461–3476.

39. Partner in fat metabolism: role of KLFs in fat burning and reproductive behavior / S. Hashmi, J. Zhang [et al.] // S. Biotech. — 2011. — V. 1. — №. 2. — P. 59–72.

40. Kruppel-Like Factor KLF10 Is a Link between the Circadian Clock and Metabolism in Liver / F. Guillaumond, A. Grechez-Cassiau [et al.] // Molecular and cellular biology. — 2010. — V. 30. — №. 12. — P. 3059–3070.

41. Kruppel-like factor KLF8 plays a critical role in adipocyte differentiation / H. Lee, H.J. Kim [et al.] // PloS one. — 2012. — V. 7. — №. 12. — P. e52474.

42. Mouse KLF11 regulates hepatic lipid metabolism / H. Zhang, Q. Chen [et al.] // Journal of hepatology. — 2013. — V. 58. — №. 4. — P. 763–770.

43. Klf15 orchestrates circadian nitrogen homeostasis / D. Jeyaraj, F. Scheer [et al.] // Cell metabolism. — 2012. — V. 15. — №. 3. — P. 311–323.

44. Kruppel-like factor 15 is a critical regulator of cardiac lipid metabolism / D.A. Prosdocimo, P. Anand [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2014. — V. 289. — №. 9. — P. 5914–5924.

45. Kruppel-like factor 15 regulates skeletal muscle lipid flux and exercise adaptation / S.M. Haldar, D. Jeyaraj [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2012. — V. 109. — №. 17. — P. 6739–6744.

46. Circadian rhythms govern cardiac repolarization and arrhyth-mogenesis / D. Jeyaraj, S. Haldar [et al.] // Nature. — 2012. — V. 483. — №. 7387. — P. 96–99.

47. Endothelial Kruppel-like factor 4 regulates angiogenesis and the Notch signaling pathway / A.T. Hale, H. Tian [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2014. — V. 289. — №. 17. — P. 12016–12028.

48. Murine prolylcarboxypeptidase depletion induces vascular dysfunction with hypertension and faster arterial thrombosis / G.N. Adams, G.A. LaRusch [et al.] // Blood. — 2011. — V. 117. — №. 14. — P. 3929–3937.

49. Endocrine regulation of the fasting response by PPARα-mediated induction of fibroblast growth factor 21 / T. Inagaki, P. Dutchak [et al.] // Cell metabolism. — 2007. — V. 5. — №. 6. — P. 415–425.

50. Reitman M.L. FGF21: a missing link in the biology of fasting / M.L. Reitman // Cell metabolism. — 2007. — V. 5. — №. 6. — P. 405–407.

51. Effects of fenofibrate on cardiovascular events in patients with diabetes, with and without prior cardiovascular disease: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study / A. Tonkin, D. Hunt [et al.] // American heart journal. — 2012. — V. 163. — №. 3. — P. 508–514.

52. Effects of fenofibrate on plasma cytokine concentrations in patients with atherosclerosis and hyperlipoproteinemia IIb / A. Madej, B. Okopien [et al.] // International journal of clinical pharmacology and therapeutics. — 1998. — V. 36. — №. 6. — P. 345–349.

53. Keating G.M. Fenofibrate: a review of its lipid-modifying effects in dyslipidemia and its vascular effects in type 2 diabetes mellitus / G.M. Keating // American journal of cardiovascular drugs: drugs, devices, and other interventions. — 2011. — V. 11. — №. 4. — P. 227–247.

54. Wahli W. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation / W. Wahli, L. Michalik // Trends in Endocrinology&Metabolism. — 2012. — V. 23. — №. 7. — P. 351–363.

55. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARα) suppresses hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) signaling in cancer cells / J. Zhou, S. Zhang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. — 2012. — V. 287. — №. 42. — P. 35161–35169.

56. PPARalpha: energy combustion, hypolipidemia, inflammation and cancer / S.R. Pyper, N. Viswakarma [et al.] // Nucl. Recept Signal. — 2010. — V. 8. — №. 8. — P. e002.

57. Peroxisome proliferator-activated receptors at the crossroads of obesity, diabetes, and cardiovascular disease / A.J. Gilde, J.C. Fruchart [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. — 2006. — V. 48. — №. 9s1. — P. A24–A32.

58. Fruchart J.C. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα): at the crossroads of obesity, diabetes and cardiovascular disease / J.C. Fruchart // Atherosclerosis. — 2009. —V. 205. — №. 1. — P. 1–8.

59. Sorting out the roles of PPARα in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre, G. Chinetti [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 2006. — V. 116. — №. 3. — P. 571–580.

60. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene variants influence progression of coronary atherosclerosis and risk of coronary artery disease / D.M. Flavell, Y. Jamshidi [et al.] // Circulation. — 2002. — V. 105. — №. 12. — P. 1440–1445.

61. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension / Y. Jamshidi, H. Montgomery [et al.] // Circulation. — 2002. — V. 105. — №. 8. — P. 950–955.

62. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene variation influences age of onset and progression of type 2 diabetes / D.M. Flavell, H. Ireland [et al.] // Diabetes. — 2005. — V. 54. — №. 2. — P. 582–586.

63. Evidence of differing genotypic effects of PPARα in women and men / Q.H. Khan, D.E. Pontefract [et al.] // Journal of medical genetics. — 2004. — V. 41. — №. 6. — P. e79-e79.

64. Association between PPARα gene polymorphisms and myocardial infarction / W. Reinhard, K. Stark [et al.] // Clinical Science. — 2008. — V. 115. — №. 10. — P. 301–308.

65. Association of common variation in the PPARα gene with incident myocardial infarction in individuals with type 2 diabetes: a Go-DARTS study / A.S. Doney, B. Fischer [et al.] // Nucl Recept. — 2005. — V. 3. — №. 4. — P. 4.

66. PPARα gene variation and physical performance in Russian athletes / I.I. Ahmetov, I.A. Mozhayskaya [et al.] // European journal of applied physiology. — 2006. — V. 97. — №. 1. — P. 103–108.

67. Ahmetov I.I. Sports genomics: Current state of knowledge and future directions / I.I. Ahmetov, O.N. Fedotovskaya // Cellular and molecular exercise physiology. — 2012. — V. 1. — №. 1. — P. e1.

68. Maloney E.K. Trans-Activation of PPARα and PPARγ by structurally diverse environmental chemicals / E.K. Maloney, D.J. Waxman // Toxicology and applied pharmacology. — 1999. — V. 161. — №. 2. — P. 209–218.

69. Lynge E. Cancer incidence in Danish phenoxy herbicide workers, 1947–1993 / E. Lynge // Environmental health perspectives. — 1998. — V. 106. — №.2. — P. 683–688.

70. Goldsworthy T.L. Chlorinated hydrocarbon-induced peroxisomal enzyme activity in relation to species and organ carcinogenicity / T.L. Goldsworthy, J.A. Popp // Toxicology and applied pharmacology. — 1987. — V. 88. — №. 2. — P. 225–233.

71. Gonzalez F.J. Mechanism of action of the nongenotoxic peroxisome proliferators: role of the peroxisome proliferator-activated receptor α / F.J. Gonzalez, J.M. Peters, R.C. Cattley // Journal of the National Cancer Institute. — 1998. — V. 90. — №. 22. — P. 1702–1709.

72. Biliary elimination of oral 2,4-dichlorophenoxyacetic acid and its metabolites in male and female Sprague-Dawley rats, B6C3F1 mice, and Syrian hamsters / R.J. Griffin, J. Salemme [et al.] // Journal of toxicology and environmental health. — 1997. — V. 51. — №. 4. — P. 401–413.

73. Hepatocarcinogenic potential of di (2-ethylhexyl) phthalate in rodents and its implications on human risk / W.W. Huber, B. Grasl-Kraupp [et al.] // Critical reviews in toxicology. — 1996. — V. 26. — №. 4. — P. 365–481.

74. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha-regulated growth responses and their importance to hepatocarcino-genesis / N.H. James, J.H. Gill [et al.] // Toxicology letters. — 1998. — V. 102. — P. 91–96.

75. Holden P.R. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha: role in rodent liver cancer and species differences / P.R. Holden, J.D. Tugwood // Journal of Molecular Endocrinology. — 1999. — V. 22. — №. 1. — P. 1–8.

76. The non-genotoxic hepatocarcinogen nafenopin suppresses rodent hepatocyte apoptosis induced by TGFbeta1, DNA damage and Fas / J.H.Gill, N.H.James [et al.] // Carcinogenesis. — 1998. — V. 19. — №. 2. — P. 299–304.

77. Hardell L. A case-control study of non-Hodgkin lymphoma and exposure to pesticides / L.Hardell, M.Eriksson // Cancer. — 1999. — V. 85. — №. 6. — P. 1353–1360.

78. Cattley R.C. Do peroxisome proliferating compounds pose a hepatocarcinogenic hazard to humans? / R.C.Cattley, J.DeLuca et al. // Regulatory Toxicology and Pharmacology. -1998. — V. 27. — №. 1. — P.47-60.

79. Regulation of Apoptosis in Mouse Hepatocytes and Alteration of Apoptosis by Nongenotoxic Carcinogens’ / J.G. Christensen, A.J. Gonzales [et al.] // Arbor. — 1998. — V. 1050. — P. 815–825.

80. Role of PPAR alpha in the mechanism of action of the nongenotoxic carcinogen and peroxisome proliferator Wy-14,643 / J.M. Peters, R.C. Cattley [et al.] // Carcinogenesis. — 1997. — V. 18. — №. 11. — P. 2029–2033.

81. Identification of the proximate peroxisome proliferator (s) derived from di (2-ethylhexyl) adipate and species differences in response / M.C. Cornu, J.C. Lhuguenot [et al.] // Biochemical pharmacology. — 1992. — V. 43. — №. 10. — P. 2129–2134.

82. Richburg J.H. Mono-(2-ethylhexyl) phthalate rapidly alters both Sertoli cell vimentin filaments and germ cell apoptosis in young rat testes / J.H. Richburg, K. Boekelheide // Toxicology and applied pharmacology. — 1996. — V. 137. — №. 1. — P. 42–50.

83. Fay R.M. Development of a priority list of chemical mixtures occurring at 1188 hazardous waste sites, using the HazDat database / R.M. Fay, M.M. Mumtaz // Food and chemical toxicology. — 1996. — V. 34. — №. 11. — P. 1163–1165.

84. Evidence for the suppression of apoptosis by the peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR alpha) / R.A. Roberts, N.H. James [et al.] // Carcinogenesis. — 1998. — V. 19. — №. 1. — P. 43–48.

85. PPARalpha: energy combustion, hypolipidemia, inflammation and cancer / S.R. Pyper, N. Viswakarma [et al.] // Nucl Recept Signal. — 2010. — V. 8. — №. 8. — P. 1–21.

86. Rao M.S. An overview of peroxisome proliferator-induced hepatocarcinogenesis / M.S. Rao, J.K. Reddy // Environmental health perspectives. — 1991. — V. 93. — P. 205–209.

87. Hypolipidaemic hepatic peroxisome proliferators form a novel class of chemical carcinogens / J.K. Reddy, D.L. Azarnoff [et al.] // Nature. — 1980. — V. 283. — P. 397–398.

88. Transcription regulation of peroxisomal fatty acyl-CoA oxidase and enoyl-CoA hydratase/3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase in rat liver by peroxisome proliferators / J.K. Reddy, S.K. Goel [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1986. — V. 83. — №. 6. — P. 1747–1751.

89. Yeldandi A.V. Hydrogen peroxide generation in peroxisome proliferator-induced oncogenesis / A.V. Yeldandi, M.S. Rao // Mutation Research / Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. — 2000. — V. 448. — №. 2. — P. 159–177.

90. Peroxisome proliferator-activated receptor a regulates a microRNA-mediated signaling cascade responsible for hepatocellular proliferation / Y.M. Shah, K. Morimura [et al.] // Molecular and Cellular Biology. — 2007. — V. 27. — №. 12. — P. 4238–4247.

91. Moran E.P. Therapeutic effects of PPARα on neuronal death and microvascular impairment / E.P. Moran, J. Ma // PPAR research. — 2015. — V. 2015.

92. Sorting out the roles of PPARα in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre, G. Chinetti [et al.] // The Journal of clinical investigation. — 2006. — V. 116. — №. 3. — P. 571–580.

93. PPAR: a new pharmacological target for neuroprotection in stroke and neurodegenerative diseases / R. Bordet, T. Ouk [et al.] // Biochemical Society Transactions. — 2006. — V. 34. — №. 6. — P. 1341–1346.

94. Chen L. PPARs integrate the mammalian clock and energy metabolism / L. Chen, G. Yang // PPAR research. — 2014. — V. 2014. — ID.653017.

95. Cheng A.Y.Y. PPARalpha: therapeutic role in diabetes-related cardiovascular disease / A.Y.Y. Cheng, L.A. Leiter // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2008. — V. 10. — №. 9. — P. 691–698.

96. Oxidative stress mechanisms underlying Parkinson’s disease-associated neurodegeneration in C. elegans / S. Chakraborty, T.T. Bornhorst [et al.] // International journal of molecular sciences. — 2013. — V. 14. — №. 11. — P. 23103–23128.

97. In vitro screening of 200 pesticides for agonistic activity via mouse peroxisome proliferator-activated receptor PPARα and PPARγ and quantitative analysis of in vivo induction pathway / S. Takeuchi, T. Matsuda [et al.] // Toxicology and applied pharmacology. — 2006. — V. 217. — №. 3. — P. 235–244.

98. Kersten S. Peroxisome proliferator activated receptor agonists / S. Kersten, W. Wahli // New Approaches to Drug Development. — 2000. — P. 141–151.

99. Functional activation of peroxisome proliferator-activated receptor a PPARα by environmental chemicals in relation to their toxicities / T. Nakajima, G. Ishihara [et al.] // Nagoya journal of medical science. — 2002. — V. 65. — №. 3–4. — P. 85–94.

100. Hypolipidemia and peroxisome proliferation induced by phenoxyacetic acid herbicides in rats / H. Vainio, K. Linnainmaa [et al.] // Biochemical pharmacology. — 1983. — V. 32. — №. 18. — P. 2775–2779.

 

Надійшла до редакції 18.04.2016 р.

Похожие материалы (по тегу)