Токсичність ацикловіру в експерименті (огляд літератури)

Автори: В.А. Туркіна, І.В. Перейма

Завантажити прикріплення:

Повний текст - PDF

В.А. Туркіна, кандидат біол. наук, І.В. Перейма

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів

РЕЗЮМЕ. В огляді представлено ретроспективні дані вивчення токсичних властивостей ацикловіра, розглянуто питання негативного впливу препарату на організм теплокровних тварин за різних шляхів надходження. Окреслено основні перспективні напрямки дослідження токсичності препарату з урахуванням подальшої розробки профілактичних заходів для працівників фармацевтичних підприємств в умовах його виробництва.
Ключові слова: ацикловір, токсичні властивості.

Ацикловір і препарати на його основі широко використовуються у сучасній клінічній практиці для лікування герпетичних інфекцій різної локалізації у вигляді таблеток та суспензій для внутрішнього застосування, ліофілізованого порошку для виготовлення розчинів для внутрішньовенного введення, у вигляді кремів та мазей для зовнішнього застосування при ураженні шкіри та слизових, а також для лікування офтальмогерпесу [1].

Вперше ацикловір був синтезований у 1977 році Нобелівським лауреатом Гертрудою Бел Еліон [2], а в 1981 році впроваджений в широку медичну практику фірмою "Burroughs Wellcome" під комерційним назвою "Zovirax" [3]. За фізико-хімічними властивостями препарат є білим кристалічним порошком з температурою плавлення: 256,5–257°С, який малорозчинний у воді (1,3 мг/мл при 25°С); надзвичайно слаборозчинний в етанолі (0,2 мг/мл); розчинний у розведених водних розчинах гідроксидів лужних металів і мінеральних кислотах; легкорозчинний у диметилсульфоксиді. За хімічною структурою він є ациклічним нуклеозидним аналогом, аліфатичні бічні ланцюги якого нагадують частково цукрові фрагменти, що приєднані у дев’ятому положенні гуанідину. За номенклатурою IUPAC сполука має назву 9-[(2-гідроксіетоксі)метил]гуанін.

Механізм дії ацикловіру грунтується на його перетворенні вірус-специфічною тимідинкіназою на фосфатне похідне. Ацикловіртрифосфат інгібує синтез вірусної ДНК, конкуруючи з дезоксигуанозинтрифосфатом як субстрат для вірусної ДНК полімерази. Оскільки у ацикловіртрифосфату відсутня 3'-гідроксильна група, яка необхідна, щоб подовжити ланцюг ДНК, синтез вірусної ДНК припиняється. Отже, препарат є селективним інгібітором реплікації вірусу [4].

Понад 25-річна історія дослідження біологічної активності ацикловіру дозволила встановити особливості фармакодинаміки та фармакокінетики сполуки за різних шляхів надходження.

Встановлено, що поглинання ацикловіру у шлунково-кишковому тракті є непостійним і неповним; його біодоступність при пероральному прийомі становить приблизно від 15 до 30 відсотків. Частка препарату, що виводиться в незміненому вигляді з сечею становить 3,7% для мавп, 19% для щурів, 43% для мишей і 75% для собак. [5]. Після нанесення 5% мазі ацикловіру за добу з сечею виділяється 9,38 (6,70–11,98)% незміненої діючої речовини [6]. Основний метаболіт у сечі 9-карбоксиметоксиметилгуанін становив приблизно 5% від виділеної дози у щурів, мишей, собак і 40% у кроликів, морських свинок і макак-резусів. Як і у людей, у собак, щурів та макак-резус спостерігається двофазне зниження в плазмі концентрації ацикловіру [5].

Після надходження до організму ацикловір розподіляється в тканинах і рідинах організму, включаючи мозок, нирки, слину, легені, печінку, м'язи, селезінку, матку, слизові оболонки піхви, спинномозкову рідину і герпетичну везикулярну рідину. Препарат також поширюється в спермі, при досягненні концентрацій у 1,4 і 4 рази вище, ніж у плазмі при хронічній пероральній терапії в дозах 400 мг і 1 г надень, відповідно [7, 8]. Ацикловір проникає через плаценту і концентрується в амніотичній рідині [9].

Доклінічні токсикологічні дослідження ацикловіру проводились у різних напрямках з урахуванням шляхів надходження препарату (інтравенозний, пероральний, дермальний, офтальмологічний), груп пацієнтів, що потенційно можуть проходити терапію ацикловіром (загальна популяція, вагітні жінки, новонароджені та пацієнти з ослабленим імунітетом); ймовірність хронічної переривчастої терапії.

Значення середньосмертельної дози (ЛД₅₀) ацикловіру при пероральному шляху введення перевищувало 10000 мг/кг (для мишей та щурів); при інтраперитонеальному шляху введення знаходилося в межах від 999 до 1480 мг/кг для мишей і від 1165 до 1255 мг/кг для щурів [6, 10]; при інтравенозному шляху надходження цей показник для мишей дорівнював 405 мг/кг, для шурів перевищував 600 мг/кг; при підшкірному шляху введення коливався в межах 650–1070 мг/кг (щури) [10].

Картина гострого отруєння ацикловіром при інтраперитонеальному введенні характеризувалась зростаючим пригніченням ЦНС, адинамією тварин та їх загибеллю на 2–3 добу після введення [61. Ознаки гострої інтоксикації при інтравенозному введенні препарату проявлялись атаксією та загальним зниженням активності тварин. В умовах гострого підшкірного введення на 3–10 день експерименту у щурів відмічались шкірні пухирі, струпи, шрами, некротичні зміни шкіри, відкриті рани, тремор тіла і облисіння. На 28–71 день експерименту — зниження активності, сльозотеча, закриті повіки, червоно-коричневий або коричневий матеріал навколо очей, носа і рота, атаксія, прострації, тремор тіла, плями сечі навколо живота або в ділянці статевих органів, некротичні ділянки і алопеція [10].

В експериментальних умовах (100 мг/кг маси тіла внутрішньочеревно упродовж 7 днів) на щурах був встановлений нефротоксичний вплив ацикловіру. Дози ацикловіру, що перевищують терапевтичні, провокували азотемію та абнормальну функцію проксимальних канальців і/або медулярних канальців товстої висхідної гілки нирок [11].

У довготривалих експериментах із інтравенозним введенням ацикловіру також спостерігались ознаки порушення функціонування нирок. Зокрема обструктивна нефропатія спостерігалась у щурів, які отримували 20, 40 і 80 мг/кг препарату один раз на день упродовж 3 тижнів. Ниркові порушення були викликані осадженням кристалів препарату в ниркових канальцях і збірних трубочках та мали зворотний характер упродовж 2 тижнів. Аналогічний шлях надходження препарату вивчали в експериментах на собаках. Доза 10 мг/кг двічі на день була неефективною. За доз 20 і 25 мг/кг двічі на день основними ознаками зміненої функції нирок були підвищене споживання води і гіпостенурія. Доза 100 мг/кг двічі на день викликала загибель всіх собак із дослідної групи на 8 день експерименту; 5 з 8 собак (доза 50 мг/кг) загинули з 21 до 31 день експерименту. Останні дві дози викликали клінічні ознаки інтоксикації, що проявлялись в основному базовими морфологічними і функціональними змінами, пов'язаними з гіпоплазією стравоходу і слизової оболонки шлунковокишкового тракту, лімфоїдної тканини і кісткового мозку, а саме включали лакримацію, салівацію, тремор, ціаноз, гіпорефлексію, анорексію [10]. Ефекти порушення функціонування нирок спостерігались саме при внутрішньовенному введенні та залежали переважно від швидкості введення препарату.

Пероральне щоденне введення шурам ацикловіру упродовж 8 тижнів у дозах 75 мг/кг та 300 мг/кг не впливало на загальний стан, поведінку і динаміку маси тіла піддослідних тварин. Не виявлено достовірних змін кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів та рівня гемоглобіну в крові тварин, що піддавалися впливу ацикловіру, в порівнянні з контролем. Результати динамічного дослідження ряду "печінкових" ферментів у сироватці крові тварин, а також рівня загального білка та білірубіну показали, що у щурів, які піддавалися впливу ацикловіру у випробуваних дозах, не виявлено достовірних змін активності ферментів і біохімічних показників у порівнянні з контрольними тваринами [6].

З метою визначення потенційної можливості подразнення тканин і системної токсичності препарати ацикловіру були випробувані на тваринах місцево. Аплікації ацикловір-мазі (5 і 10% концентрації в поліетиленгліколі) на неушкоджену шкіру морських свинок протягом 24 днів поспіль не призводили до ознак подразнення шкірних покривів та системної токсичності [12]. Довготривале нанесення 5% мазі ацикловіру щоденно упродовж 8 тижнів на шкіру і слизову губ кролям породи Шиншила в дозах 750 і 250 мг/кг не викликало змін гематологічних показників, білкового, вуглеводного та ліпідного обмінів, функціонального стану нирок, печінки, підшлункової залози піддослідних тварин порівняно з контролем, не викликало місцевої подразнюючої дії. Макро- та мікроскопічні дослідження внутрішніх органів, шкіри та слизових губ піддослідних кроликів не виявили патологічних змін, пов’язаних із дією препарату [6].

Експериментально було доведено здатність до резорбції ацикловіру у невеликих кількостях через дермісепідермальну мембрану та через цілісну шкіру [13]. Ацикловір є речовиною з низьким коефіцієнтом розподілу, що призводить до зниження проникнення через бар'єр шкіри — рогового шару. Дані, отримані Jiang із співавторами [14], показали, що після видалення рогового шару, кількість ацикловіру в життєздатному шарі шкіри збільшується (1,21% проти 0,20%).

Дані експериментів щодо дослідження токсичних властивостей офтальмологічних мазей на базі вазеліну, що містять 1 і 3% ацикловіру (тест-об’єкт — кролик, експозиція — 21 день) показали, що мазь з концентрацією ацикловіру 5–6% (носій — вазелін або поліетиленгліколь) викликала слабке подразнення кон'юнктиви, але без ознак токсичності для рогівки або зіниць. У внутрішньоочній рідині кроликів ацикловір виявлявся через 2 години після інокуляції 3% мазі (21 мг), його середня концентрація становила 2,53 мкМ [12].

Дослідження алергізуючих властивостей 5% мазі ацикловіру не виявило відмінностей в експериментальній групі порівняно з контрольною в тесті гіперчутливості уповільненого типу у мишей (при внутріиіньошкірному введенні сенсибілізуючої та роздільноздатної дози препарату), в тесті з використанням методу нашкірних аплікацій у морських свинок-альбіносів і за оцінки впливу 10-кратної епікутанної сенсибілізації на рівень еозинофілів і базофілів у периферичній крові кроликів [6]. Розчин ацикловіру (0,9%, в якості носія — фізіологічний розчин) не викликав сенсибілізації морських свинок при 10-кратному нанесенні сенсибілізуючої дози та подальшому внутрішньошкірному введенні роздільноздатної дози [12].

При дослідженні гонадотоксичної активності ацикловіру встановлено, що після інтраперитонеального введення препарату в дозах 320 або 80 мг/кг на день у щурів-самців протягом 1 або 6 місяців, відповідно, спостерігалася атрофія яєчок; через 30 днів після припинення впливу препарату були ознаки відновлення виробництва сперми. Асперматогенез спостерігався у собак після внутрішньовенного введення в дозах 100 і 200 мг/кг щодня протягом 31 дня. Несприятливі ефекти не спостерігались у собак після інтравенозного введення ацикловіру в дозі 50 мг/кг на день упродовж одного місяця або 60 мг/кг на день упродовж одного року. Препарат у дозах 4 , 16 і 48 мг/кг (внутрішньочеревно, щури, самці) один раз на день упродовж 15 днів не викликав істотних змін у масі тіла, а також відносної ваги яєчка в порівнянні з контрольними тваринами. Водночас в експериментальних групах спостерігалося зменшення діаметра сім’яних канальців та висоти епітелію через втрату клітин епітелію, а також атрофію клітини Лейдіга і лущення епітелію в деяких канальцях. Дози 16 і 48 мг/кг, крім того, викликали зниження рухливості сперматозоїдів та життєздатності сперми. Гормональний аналіз показав зниження рівня тестостерону в сироватці у щурів, викликане двома вищими дозами ацикловіру [15]. Аналогічні результати були отримані в дослідах на мишах при подібній схемі введення і таких же дозах. Ацикловір індукує клітинну загибель і зменшення кількості сперматозоїдів та їх рухливості, а також збільшення аномалії сперми. Крім того, ацикловір викликає клітинне руйнування, звільняючи лактатдегідрогеназу і порушуючи функцію клітин Лейдіга. Всі побічні ефекти ацикловіру були оборотними на 70 день, за винятком кількості сперматозоїдів і рівнів лактатдегідрогенази [16].

Ацикловір має тератогенний потенціал, який залежить від дози та терміну ембріогенезу під час введення препарату експериментальним тваринам. У дозах, що призводять до накопичення в плазмі в концентраціях значно вищих терапевтичного рівня, ацикловір втручається в ембріональний розвиток у щурів, викликає типові грубі структурні аномалії [17]. Після трьох підшкірних ін'єкцій ацикловіру (100 мг/кг) щурам на 10-й день вагітності у потомства спостерігались: відсутність хвоста, закриті очі, урогенітальні зміни (атрофія, наприклад, яєчок) [18]. В експерименті із застосуванням метода “цілий ембріон” при високих концентраціях ацикловіру (100 або 200 мкМ) гальмується розвиток вушних закладок. При концентраціях 50 мкМ ацикловира або вище реєстрували явні порушення ембріональної диференціації, в результаті чого виникали численні структурні аномалії, особливо головного мозку. Гістологічні дослідження підтвердили і розширили ці спостереження: виявлено зміни нейроепітелію шлуночків, головний мозок був погано розвинутим або майже повністю відсутній, були помічені некрози у вушних закладках, верхньощелепній гілці. Було виявлено негативний вплив ацикловіру на розвиток тимуса у щурів у неонатальному періоді. Після введення на 10 день вагітності препарату в дозі 100 мг/кг у 21-денних плодів спостерігалося зниження ваги органу, що зберігається і після народження. Вага печінки також знизилась, вага селезінки (стосовно маси тіла) була значно збільшеною у потомства після трьох експозицій [19]. Дані про негативний вплив ацикловіру на пренатальне формування тимуса були підтверджені й іншими публікаціями [20].

Для ацикловіру були виявлені ембріотоксичні ефекти. Так, у дослідах з підшкірним введеням 60 мг/кг ацикловіру з 1 по 20 день вагітності у щурів виявили скорочення приросту маси плаценти, збільшення співвідношення резорбції в імплантації та зниження кількості життєздатних плодів. Аналогічний шлях введення ацикловіру в дозі 50 мг/кг на 9, 10 і 11 день вагітності щурів викликав зниження ваги тіла плодів, а також затримку диференціювання епітелію піднебіння у плода, зниження об’єму цитоплазми і клітини, зниження товщини епітелію і кератину, а також підвищення клітинної щільності [21].

Пізніше ці дані були підтверджені і за інших доз ацикловіру. Після підшкірного введення препарату в дозі 50 мг/кг на день у кроликів спостерігалося зменшення ефективності імплантації, у щурів — зменшення кількості жовтих тіл, місць імплантації та живих плодів. Відсутність впливу на ефективність імплантації спостерігалося у кроликів після внутрішньовенного введення в дозах 50 мг/кг щодня. Невелике дозозалежне зниження середньої кількості живих плодів та місць імплантації спостерігалося у шурів після підшкірного введення в дозах 12,5 і 25 мг/кг на день. Збільшення резорбції плодів з відповідним зменшенням розміру посліду спостерігалося після інтравенозного введення в дозі 100 мг/кг щодня в кроликів. Що стосується впливу ацикловіру на процес імплантації, результати дослідження показали, що ін'єкції вагітним мишам добової дози (50 мг/кг) ацикловиру підшкірно викликали істотний вплив на цей процес. Зафіксовано низький відсоток імплантації в експериментальній групі порівняно із контролем, ймовірно, через зміни гістологічної структури, а також гормональної секреції матки [22]. Ці дослідження показують, що пренатальний вплив ацикловіру викликає грубі структурні дефекти, які зберігаються після народження.

У той же час в експериментах з пероральним введенням ацикловіру в дозах 50, 150 і 450 мг/кг на день побічних ефектів у мишей при дослідженні репродуктивності/фертильності двох поколінь не виявлено. Отримано негативні результати при дослідженні тератогенного ефекту та інших ефектів постнатального розвитку. В дослідах з підшкірними ін'єкціями на щурах і кроликах (доза 12, 25 і 50 мг/кг на день у періоди основного органогенезу) ацикловір не визиває ембріотоксичної дії та не викликає збільшення частоти вад розвитку плода. При багаторазовому впливові ацикловіру (шлях введення — підшкірно) у новонароджених щурів протягом 19 наступних днів відзначався мінімальний вплив на збільшення ваги тіла (доза 20 мг/кг надень) і значне зменшення приросту ваги тіла та мінімальні ниркові ураження при 80 мг/кг на день, але не спостерігалося ніяких інших ознак несприятливого впливу на розвиток систем органів [23].

Експериментальні дослідження віддалених наслідків дії ацикловіру в умовах in vivo та in vitro показали позитивні результати тестування за умови довготривалого впливу та/або високих доз. Виявлено, шо ацикловір є кластогеном соматичних клітин. Це призводить до утворення мікроядер in vivo та in vitro (миші) і вказує, що він також здатний пошкодити клітинну ДНК в неінфікованих клітинах [24]. За даними Levin М.J. із співавт., ацикловір інгібує поділ фібробластів клітини людини і збільшує хромосомні ушкодження лімфоцитів [25]. Повідомляється, що [26] в культурі клітин ацикловір здатен викликати рекомбінантні генні порушення (обмін сестринських хроматид) та кластогенний ефект (хромосомні аберації), але тільки в діапазоні концентрацій значно вищих, ніж такі, що досягаються в плазмі крові у ході антигерпесної терапії. Пряма генотоксична дія пояснюється властивістю термінальних ділянок ланцюга ацикловіру до включення в геномну ДНК.

У більш ранніх експериментах, де в якості тест-обєкту використовувались прокаріоти та нижчі еукаріоти, ацикловір не виявив генотоксичного ефекту [27]. Негативні результати були отримані в ході наступних випробувань in vitro: тест Еймса на Сальмонелі; Е. соlі ро1А+/рої А-репарація ДНК; дріжджі (S. cerevisiae, D4) генна конверсія; клітини яєчника китайського хом'ячка; клітини лімфоми L5178Y миші та фібробласти мишей С3Н/10Т1/2 (аналіз неопластичної трансформації). Всі, крім останнього, тести проводилися як в присутності, так і без екзогенної метаболічної системи активації. Ацикловір викликав позитивні зміни за високих концентрацій в наступних in vitro тестах без метаболітичної активації: клітини BALB/c-3Т3 неопластична трансформація (50 мікрограм/мл, 72 год експозиції); лімфоцити людини (250–500 мікрограм/мл, 48 год експозиції), а також клітини L5178Y лімфоми миші (ТК локус, 400–2400 мк/мл, 4 год експозиції). Ефекти не були помічені в тестах in vivo (миші — тест домінантних деталей; щури і китайські хом'яки цитогенетичний тест кісткового мозку) на рівні максимально переносимої дози. Незвичайний кластогенний ефект був помічений в китайських хом'яків на рівні дози, що перевищує максимально переносиму в 5 разів. У цілому, позитивні ефекти були помічені тільки або при високих концентраціях (більше або дорівнює 250 мкг/мл у пробірці або плазмових рівнів), або за умов тривалого впливу (72 г в BALB/c-ЗТЗ пухлинного аналізу трансформації). Ці дослідження підтверджують, що ацикловір є хромосомним мутагеном, тобто таким, який призводить до пошкодження полілокусних але не поодиноких генів.

Як видно, в літературі широко і всебічно висвітлено питання токсичних ефектів ацикловіру за різних шляхів та термінів введення. Виняток становить інгаляційний спосіб надходження, який до останнього часу не був актуальним шляхом введення у клінічній практиці. Однак на сучасному етапі постає питання інтраназальної доставки лікарських форм, зокрема ацикловіру, шо дозволяє більше як вдвічі збільшити біодоступність препарату, також цей шлях надходження є найбільш адекватним в умовах виробництва різних препаративних форм ацикловіру.

Висновки
1. Ациютовір проявляє низьку токсичність у гострих, субхронічних та хронічних експериментах на тваринах при пероральному, інтравенозному, перитоніальному, перкутанному та інтракутанному шляхах надходження.
2. Виявлено гонадотоксичну, ембріотоксичну та тератогенну активність ацикловіру за певних режимів, шляхів та концентрацій. В тестах in vivo та in vitro високі дози препарату здатні викликати зміни у генному апараті клітин.
3. Питання токсичних ефектів ацикловіру за інгаляційного шляху надходження не розкрито у доступних літературних джерелах.

Література

1. Неизвестная эпидемия: герпес (Патогенез, диагностика, клиника, лечение): [Сб. ст. / Составитель Ф.И. Абазова]. — Смоленск: Фармаграфикс, 1997. — 162 с.

2. Nicole К. Developing the Purine Nucleoside Analogue Acyclovir: the Work of Gertrude B. Elion / K. Nicole, D. Robert, L. Robert // Journal of Biological Chemistry. — 2008. — №19. — P. ell– el3.

3. King D. History, pharmacokinetics, and pharmacology of acyclovir / D. King. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. — №18. — P. 176–179.

4. Elion G.B. The biochemistry and mechanism of action of acyclovir / G.B. Elion. // J. Antimicrob. Chemother. — 1983. —№12. — P. 9–17.

5. de Miranda P. Pharmacokinetics of acyclovir after intravenous and oral administration / P. de Miranda, M.R. Blum. // J. Antimicrob. Chemother. — 1983. — №12. — P. 29–37.

6. Шустова Л.И. Токсикологическая характеристика и фармакокинетика ацикловира и его лекарственных форм: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 14.00.25. / Л.H. Шустова. — Москва, 2001. — 120 с.

7. Rogers Н.J. The Clinical Pharmacology of Acyclovir / H.J. Rogers, A.E. Fowle. // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. — 1983. — №8. — C. 89–102.

8. Acyclovir concentrations in serum and cerebrospinal fluid at steady state / J. Lycke, O. Andersen, Б. Sveimerliolm [et al.].// J. Antimicrob. Chemother. — 1989. — №24. — C. 947–954.

9. Pharmacokinetics of acyclovir in the term human pregnancy and neonate / L. Frenkel, Z. Brown, Y. Bryson [et al.]. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1991. — №164. — C. 569–576.

10. Preclinical toxicology studies with acyclovir: acute and subchronic tests / W. Tuckcr, A. Macklin, R. Szot [et al.]. // 1983. — №3. — C. 573–578.

11. Effects of acyclovir on renal function / S. Campos, A. Seguro, K. Cesar, A. Rocha. // Nephron. — 1992. — №62. — P. 74–79.

12. Preclinical toxicology studies with acyclovir: ophthalmic and cutaneous tests / W. Tucker, R. Johnston, A. Macklin [et al.]. // Fundam. Appl. Toxicol. — 1983. — №3. — P. 569–572.

13. Coceani N. Acyclovir permeation through rat skin: mathematical modelling and in vitro experiments / N. Coceani, I. Colombob, M. Grassi. // International Journal of Pharmaceutics. — 2003. — №254. — P. 197–210.

14. In vitro evaluation of percutaneous absorption of an acyclovir product using intact and tape-stripped human skin / S. Qureshi, M. Jiang, K. Midha, J. Skelly // J. Pharm. Pharm. Sci. — 1998. — № 1, — P. 102–107.

15. Effect of purine nuclcosidc analoguc-acyclovir on the sperm parameters and testosterone production in rats. / E. Movahed, R. Sadrkhanlou, A. Ahmadi [et al.]. // Int. J. Fertil Steril. — 2013. — №7. — P. 49–56.

16. Kilarkaje N. A purine nucleoside analogue-acyclovir [9-(2-hydroxyethoxymethyl)-9h-guanine] reversibly impairs testicular functions in mouse / Narayana Kilarkaje. // The Journal of Toxicological Sciences. — 2008. — №1. — P. 61–70.

17. Teratogenicity of acyclovir in rats / R. Stahlmann, S. Klug, C. Lewandowski [et al.]. // Infection. — 1987. — №4. — P. 261–262

18. Gross-structural defects in rats after acyclovir application on day 10 of gestation / I. Chahoud, R. Stahlmann, G. Bochert, I. Dillmann. // Arch.Toxicol. — 1988. — №1. — P. 8–14.

19. Abnormal thymus development and impaired function of the immune system in rats after prenatal exposure to aciclovir / R. Stahlmann, M. Korte, H. Van Loveren [et al.]. // Arch. Toxicol. — 1992. — №8. — P. 551–559.

20. Effect of acyclovir in vitro on lymphopoiesis in the foetal rat thymus / M. Foerster, H. Merker, R. Stahlmann, D. Neubert. // Toxicol. Sci. — 2014. — №1. — P. 220–233.

21. Effect of acyclovir on rat fetus palate mucosa / M. Komesu, L. Brentegani, R. Azoubel [et al.]. // Brazilian Dental Journal. — 1995. — №2. — P. 91–94.

22. Snoor Jalal Mustafa. Effect of Acyclovir on Embryo implantation in Mice / Snoor Jalal Mustafa, Kameel Mate Naoum. // JSMC. — 2013. — №2. — P. 103–107.

23. Preclinical toxicology studies with acyclovir: teratologic, reproductive and neonatal tests / H.J. Moore, G. Szczech, D. Rodwell [et al.]. // Fundam. Appl. Toxicol. — 1983. — №6. — P. 560–568.

24. Jagetia G. Effect of various concentration of acyclovir on cell survival and micronuclci induction on cultured Hcla cclls / G. Jagetia, R. Aruna. // Mutat. Res. — 1999. — №446. — P. 155–156.

25. Levin M. Effect of acyclovir on proliferation of human fibroblasts and peripheral blood mononuclear cells / M. Levin, P. Leary, R. Arbeit. // Antimicrob. Agents Chemother.. — 1980. — №17. — P. 947–953.

26. Cytogenetic genotoxicity of anti-herpes purine nucleoside analogues in CHO cells expressing the thymidine kinase gene of herpes simplex virus type 1: comparison of ganciclovir, penciclovir and aciciovir / R. Thust, M. Tomicic, R. Klocking [et al.]. // Mutagenesis. — 2000. — №2. — P. 177–184.

27. Preclinical toxicology studies with acyclovir: genetic toxicity tests. Hozier J, Batson AG. Tucker WE Jr. / D. Clive, N. Turner, J. Hozier [et al.]. // Fundam Appl Toxicol.. — 1983. — №3. — P. 587–602.

REFERENCES

1. Neizvestnaya epidemiya: gerpes (Patogenez, diagnostika, klinika, lechenie): [Sb. st. / Sostavitel' F.I. Abazova]. — Smolensk: Farmagrafiks, 1997. — 162 s.

3. King D. History, pharmacokinetics, and pharmacology of acyclovir / D. King. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. — №18. — P. 176–179.

4. Elion G.B. The biochemistry and mechanism of action of acyclovir / G.B. Elion. // J. Antimicrob. Chemother. — 1983. —№12. — P. 9–17.

5. de Miranda P. Pharmacokinetics of acyclovir after intravenous and oral administration / P. de Miranda, M.R. Blum. // J. Antimicrob. Chemother. — 1983. — №12. — P. 29–37.

6. Shustova L.I. Toksikologicheskaya kharakteristika i farmakokinetika aciklovira i ego lekarstvennykh form: avtoref. dis. na zdobuttya nauk. stupenya kand. bіol. nauk: spec. 14.00.25. / L.H. Shustova. — Moskva, 2001. — 120 s.