Вороніна А.К., Матата О.Б., Шаяхметова Г.М., Коваленко В.М.
ДУ "Інститут фармакології та токсикології АМН України", Київ

Всім відомо, що вживання етанолу поширене в усьому світі. Крім того, було не один раз продемонстровано зміни експресії і/або активності деяких ферментів, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Таким чином, вплив етанолу на метаболізм ліків може мати вагоме клінічне значення. Визначення ролі факторів ризику у розвитку гепатотоксичності при застосуванні протитуберкульозних засобів залишається наразі важливою проблемою фармакотерапії туберкульозу. Метою нашого дослідження було вивчення зв'язку гепатотоксичності протитуберкульозних препаратів з індукцією цитохрому Р-450 2E1.

Тварини були розділені на три групи: перша група — інтактні щури, тварини другої групи на протязі 90 днів споживала 15% етанол, третя група — щурам з експериментальним алкоголізмом уводили протитуберкульозні засоби (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід та етамбутол) у дозовому режимі, який застосовується згідно запропонованої ВООЗ короткотермінової терапії туберкульозу. Препарати вводили протягом 60 днів.

Оцінювали стан монооксигеназної системи печінки за активністю п-нітрофенолгідроксилази, маркеру цитохрому Р-450 2E1 і рівнем експресії мРНК ізоформи цитохрому Р-450 2E1 методом оберненотранскриптазної полімеразної ланцюгової реакції. Крім того у печінці вивчали активність глутатіон S-трансферази і досліджували в сироватці крові активність аланінамінотрансферази (АлАТ) і аспартатамінотрансферази (АсАТ) лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, вміст загального холестерину, тригліцеридів, білка та глюкози — маркерів ушкодження печінки.

Споживання щурами протягом 3 місяців етанолу призводило до збільшення п-нітрофенолгідроксилазної активності (маркер CYP2E1) в мікросомній фракції печінки печінки щурів мікросомах р-нітрофенолу гідроксилази (маркер CYP2E1) майже в 1,5 рази в порівнянні з інтактними тваринами. Застосування протитуберкульозних препаратів на моделі експериментального алкоголізму спричиняло ще більше зростання активності п-нітрофенолгідроксилази, а саме в 3 рази. За цих умов виявлено зростання експресії CYP 2Е1 у печінці дослідних тварин. Індукція цитохрому P450 2E1 супроводжувалася збільшенням активності глутатіон S-трансферази на 20% відносно інтактних тварин у групі щурів з експериментальним алкоголізмом та на 27% при введенні протитуберкульозних препаратів на фоні хронічного алкоголізму. У сироватці крові щурів-самців при введенні зазначених препаратів зафіксовано значне підвищення активності лужної фосфатази і лактатдегідрогенази та білірубіну відносно контрольної групи, що вказує на розвиток холестазу. Отримані дані свідчать про те, що хронічна експозиція препаратів може призводити до ушкодження печінки по типу холестазу.

Представлені дані показують, що споживання етанолу при прийомі протитуберкульозних засобів підвищує ризик розвитку їх гепатотоксичності через індукцію етанолзалежної ізоформи цитохрому Р-450 2Е1.