Пыхтеева Е.Г.
Украинский НИИ медицины транспорта, Одесса
Металлотионеины (МТН) — семейство многофункциональных низкомолекулярных белков (~7 кДа), которые играют центральную роль в обеспечении гомеостаза эссенциальных, детоксикации токсичных металлов (ТМ), а также в защите организма от различных стрессоров. Они синтезируются во всех организмах, начиная от дрожжей и заканчивая млекопитающими и человеком. Структурные особенности МТН определяются высоким содержанием остатков цистеина (21 аминокислота в наиболее распространенных изоформах МТН-1 и МТН-2), отсутствием в пептидной цепи ароматических аминокислот, высокой динамичностью вторичной структуры (двойная складчатость), двукластерной организацией третичной структуры, включающей в физиологических условиях 7 атомов Cu и Zn со значительной вариабельностью энергии координационных связей. Пул цинка в МТН является высокообмениваемым. Общепризнано, что именно МТН селективно доставляет цинк к местам синтеза цинксодержащих белков и обеспечивает передачу им ионов цинка. Именно биодоступность цинка в МТН отличает его от десятков других известных белков, осуществляющих транспорт цинка в клетке и межклеточном пространстве.
Уникальные свойства МТН, признание за ним защитных и регуляторных функций в патогенезе инфекционных, других воспалительных и дегенеративных патологических процессах и заболеваниях, в т.ч. нейродегенеративных и онкологических, привели к интенсивному поиску путей и способов применения данного белка в диагностических, терапевтических и профилактических целях. Исследования в этом направлении проводятся разными коллективами, в т.ч. и нашей лаборатории. Эти работы, как правило, пока имеют характер экспериментальных исследований. Позиция облегчается рядом специфических особенностей МТН, которые позволяют относительно легко индуцировать его синтез, осуществлять выделение и минимизировать действие других белковых молекул, которые могут обладать антигенными свойствами. К числу таких особенностей относятся такие, как: высокая термостабильность, минимальные видовые различия в последовательности аминокислот, числе аминокислотных остатков и относительно высокой устойчивости в металлизированном состоянии (Zn7-МТН).
В экспериментах на белых мышах, крысах, кроликах стимулируемая введением ионов металлов, липополисахаридов, индукция синтеза МТН достигает одного порядка и более. При этом различные индукторы оказывают действие на различные звенья этого процесса. Они могут действовать путем экспрессии соответствующих генов, мРНК, либо индуцировать синтез на посттранскрипционном уровне. В ранние сроки воздействия (до 3 суток) в первую очередь имеет место мобилизация существующего пула МТН в клетках и внеклеточных биосубстратах. При использовании для этих целей ионов металлов на пороговом уровне происходит перераспределение компонентов в системе апо-МТН/МТН.
Активация биосинтеза МТН служит важным диагностическим маркером, характеризующим уровень подавления системы МТН патологическими процессами (например, при металлопатиях). Нами, в частности, обнаружено стойкое снижение содержания МТН в печени и почках при экспериментальном воздействии высокими дозами Cd, Hg, Pb, тогда как при малых дозах и концентрациях наблюдается имеет место стимуляция синтеза. Подобный эффект наблюдается при интоксикации гепатотропными ядами (CCl4). Органические соединения ртути и другие нейротоксиканты (акриламид) вызывают усиление синтеза МТН в нервных клетках, который носит дозозависимый характер. Применение с терапевтической целью препаратов цинка, а также предварительное введение раствора МТН снижает токсические проявления при экспозиции ТМ и провоспалительными агентами (продукты термоокислительной деструкции ПВХ). В то же время вопросы терапевтического использования МТН должны решаться дифференцированно, учитывая способность МТН вызывать толерантность патологически измененных (например, раковых) клеток к средствам специфической терапии (радиация и химиотерапия при онкозаболеваниях). Тем не менее, результаты наших исследований и появившиеся в последние годы данные других авторов, позволяют оптимистически рассматривать перспективы использования МТН для лечения многих заболеваний.