ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м Київ, Україна
Резюме. Мета. Вивчити частоту поширення і особливості перебігу синдрому внутрішньопечінкового холестазу (ВПХ) у хворих з токсичним ураженням печінки за гострих і хронічних інтоксикацій пестицидами та обґрунтувати раціональні методи діагностики і лікування.
Матеріали і методи. Проведено аналіз частоти поширення та виявлено особливості перебігу в гострий і віддалений періоди синдрому ВПХ у 238 хворих з гострими отруєннями пестицидами: 162 — гербіцидами на основі 2,4-дихлорфеноксиуксусної кислоти (2,4-Д), 62 — фосфорорганічними пестицидами (ФОП), 14 — синтетичними пиретроїдами (СП) і 70 — з хронічною інтоксикацією пестицидами (ХІП). Використано клініко-інструментальні, біохімічні та статистичні методи досліджень.
Результати та висновки. Поряд з неврологічними порушеннями встановлено токсичне ураження печінки в 35,8 % випадків гострих отруєнь гербіцидами на основі 2,4-Д, у 51,6 % випадків — при отруєннях ФОП, в 64,2 % випадків — при отруєннях СП і в 84,2 % випадків — при ХІП. Синдром ВПХ виявлено в 22,8 % випадків у хворих з інтоксикаціями пестицидами на тлі токсичного гепатиту і в 18,0 % випадків — без ознак гепатиту. Встановлено терапевтичну ефективність урсодезоксихолевої кислоти при включенні її до комплексної терапію хворих з ВПХ при інтоксикаціях пестицидами.
Ключові слова: пестициди, гострі та хронічні інтоксикації, токсичний гепатит, синдром внутрішньопечінкового холестазу, урсодезоксихолєва кислота.
Печень является центральным органом, ответственным за биотрансформацию и экскрецию лекарственных средств, пестицидов и других ксенобиотиков. В свою очередь эта важная функция печени может привести к развитию гепатотоксичности, что часто сопровождается формированием печёночной недостаточности [1–6]. В ряде исследований установлено, что холестатическое и смешанное — холестатическое и гепатоцеллюлярное повреждение печени — это два наиболее тяжелых проявления патологии, вызванной воздействием ксенобиотиков [1–9]. Химические вещества, выделяемые в процессе биотрансформации печенью в желчь, нередко стают причиной формирования внутрипечёночного холестаза (ВПХ), особенно у лиц с индивидуальными генетическими особенностями организма [1–6, 8–11]. В основе ВПХ лежит дисфункция механизмов синтеза, секреции и оттока желчи, развивающаяся при отсутствии обструкции желчевыводящих путей на фоне повреждения на любом участке — от базолатеральной мембраны гепатоцита или холангиоцита до терминальных отделов внутрипечёночных желчевыводящих протоков [1–3, 10–14].
Холестаз при отсутствии обструкции — процесс внутрипечёночный и обусловлен нарушением синтеза или транспорта желчи в гепатоцитах или в каналикулярной системе (или объединением этих механизмов) [1–8, 32, 36]. Синтез и секреция желчи жизненно необходимые процессы. С желчью из организма выделяется большое количество токсических экзогенных и эндогенных соединений (билирубин, холестерин, метаболиты лекарств, ксенобиотиков и др.). Такие компоненты желчи, как желчные кислоты, эмульгируя пищевой жир, участвуют в процессах пищеварения и во всасывании жирорастворимых витаминов, являются стимуляторами панкреатической секреции, моторной функции желчного пузыря и кишечника, обеспечивают стерильность желчи и дуоденального содержимого [4–7]. Синтез и секреция желчи состоят из следующих этапов: 1) захват из крови ряда её компонентов (жёлчных кислот, билирубина, холестерина и др.) на уровне базолатеральной и синусоидальной мембраны гепатоцитов; 2) метаболизм и синтез новых составляющих желчи и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов от синусоидального к билиарному полюсу; 3) секреция элементов желчи через каналикулярную (билиарную) мембрану гепатоцитов в жёлчные каналикулы [4–8]. Из них жёлчь попадает в экстралобулярные жёлчные протоки, которые соединяясь между собой, создают региональные, а потом и общий жёлчный проток. ВПХ может развиваться на уровне гепатоцита или внутрипечёночных жёлчных протоков. В соответствии с этим выделяют следующие варианты ВПХ: интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный — с преимущественным поражением мембран или транспортных белков), а также с поражением каналикул (каналикулярный — с преимущественным поражением мембран холангиоцитов или их транспортных белков) и экстралобулярный (дуктулярный), обусловленный поражением внутрипечёночных желчных протоков [4, 6, 8, 32, 36]. Этиология развития ВПХ является многофакторной. Так, гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обусловлены вирусными, токсическими, в том числе пестицидными, алкогольными, медикаментозными поражениями печени, метаболическими нарушениями (доброкачественный ВПХ, холестаз беременных, муковисцидоз, α-антитрипсиновая недостаточность и др.). Эстралобулярный холестаз чаще развивается при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите [4, 8, 25, 28, 32], билиарной атрезии, болезни Кароли и др. [4, 6, 8, 32, 36]. В механизме развития интерлобулярного холестаза могут иметь значение снижение текучести базолатеральных или каналикулярных мембран, ингибирование Na+/К+-АТФазы и других мембранных ферментов, транслокация последних с билиарного на синусоидальный полюс гепатоцита, а также повреждение цитоскелета гепатоцита, нарушение цельности каналикул и их функций. Следует отметить, что в большинстве случаев имеет место сочетание нескольких факторов.
Как формированию ВПХ, так и его прогрессированию способствуют различные факторы — токсикохимические, метаболические, аутоиммунные, генетические, инфекционные агенты и др. [1–4, 9–20]. Многие авторы считают, что какой бы этиологический фактор не вызывал повреждение печени с ВПХ, его развитию всегда способствуют или предрасполагают те или иные врожденные или приобретенные под воздействием химических или других агентов мутации генов, регулирующих окисление, биотрансформацию, транспортировку и экскрецию метаболитов ксенобиотиков, а также структуру, секрецию и отток желчи [2–4, 10–19].
Известно, что гепатоциты представляют собой высоко поляризованные клетки с различными синусоидальными, латеральными и апикальными мембранными доменами. Жирорастворимые химические вещества с молекулярным весом ~500 дальтон и выше избирательно диффундируют в гепатоцит и холангиоцит посредством синусоидальных мембранных доменов. Хотя некоторые ксенобиотики диффундируют непосредственно через клеточную мембрану, большинство из них нуждаются в активных или облегченных транспортёрах (0 фаза биотрансформации) [4, 15, 16, 20, 21]. Связывание с цитозольными белками сопровождается окислением и биотрансформацей ксенобиотиков — І и ІІ фазы, приводящим и к более водорастворимым метаболитам. І фаза биотрансформации включает окисление, гидроксилирование и другие реакции, опосредованные системой цитохромов Р-450 (CYP), в частности CYP ЗА4. Активность системы цитохромов Р-450 сильно различается у отдельных лиц и зависит от функциональной активности ядерных ксенорецепторов: прегнанового (PXR), андростанового (CAR), арилгидрокарбонового (AhR), а также ряда гормональных ядерных рецепторов [4, 22, 23, 24]. Реакции ІІ фазы биотрансформации ксенобиотиков включают реакции эстерификации под воздействием ряда ферментов и конъюгации с тиолами, сульфатами, глюкуроновой кислотой, аминокислотами, глютатионом и др, что, как правило, повышает водорастворимость и снижает токсичность ксенобиотиков. Нередко в процессе биотрансформации ксенобиотиков образуются более токсичные соединения, в частности при биотрансформации многих фосфорорганических пестицидов (ФОП) [4, 22]. В связи с этим химически индуцированный ВПХ может развиться при врожденной или вызванной ксенобиотиками дисфункции ядерных рецепторов и их сигнальных путей, недостаточной экспрессии ферментов ІІ фазы биотрансформации, при снижении активности антиоксидантов, в частности глютатиона, супероксиддисмутазы и др. [4–12, 31]. Особую роль в формировании ВПХ играют врожденные или приобретенные при действии ксенобиотиков мутации генов, регулирующие экспрессию внутри- и внеклеточных транспортёров метаболитов химических веществ [4, 6, 15–24]. Часть этих транспортных белков опосредует синусоидальное поглощение и желчевыводящую секрецию желчных кислот и других компонентов желчи, а также метаболитов ксенобиотиков через базолатеральнаю мембрану. Это, прежде всего, органические катионные транспортеры-1 (ОСТ1), органические анионные транспортеры-2 (ОАТ 2), семейство органических анионных транспортных полипептидов — OATPs, а также таурохолатные котранспортеры — NTCP и семейство нуклеозидных транспортеров — CNT1 и 2, ENT1 и 2 и др. [4, 7]. Кроме того, в формировании ВПХ большую роль играют мутации генов транспортеров каналикулярных мембран — белков с множественной лекарственной устойчивостью — MDR1, MDR2, MDR3, MRP2, MRP3, MRP4 и белок каналикулярного насоса экскреции желчных солей (Canalicularbile — salt — exportpump, BSEP) и др. [4, 6, 7, 15–24, 31]. Показано, что низкий уровень экспрессии BSEP считается одним из основных факторов риска развития холестаза при воздействии лекарственных средств и других ксенобиотиков, а также внутрипечёночного холестаза у беременных [4, 7]. Если через базолатеральнаю мембрану большинство лекарственных препаратов и ксенобиотиков способны диффундировать непосредственно или с помощью транспортных белков без подключения мембранной Na+- / K+- АТФазы, то транспортировка метаболитов через каналикулярную мембрану всегда АТФ — опосредована [4]. Роль дисфункции транспортёрных белков в формировании синдрома ВПХ изображена на рис. 1 [4].
Рис.1. Пара гепатоцитов (Hepatocyte coyplet), иллюстрирующая расположение крупных белков-транспортёров, которые определяют синтез и секрецию желчи и метаболитов ксенобиотиков. АТФ — зависимые транспортёры представляют собой темные круги. (Na+ = натрий, BA– = желчные кислоты, OA– = органический анион, OC+ = органический катион, PC = фосфатидилхолин, BA-G = глюкурониды желчных кислот, BA-S = сульфаты желчных кислот), GSH = глутатион [4].
При воздействии ксенобиотиков и других этиологических факторов ВПХ в гепатоцитах и особенно в гепатоцеллюлярных мембранах происходит нарушение биохимических процессов, снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na+- K+- АТФазы и других белков — переносчиков, что нарушает проницаемость мембран, а также захват и выведение метаболитов и различных компонентов желчи. При этом уменьшаются клеточные запасы тиолов, сульфатов (глютатиона, таурина и др.), которые являются главными детоксикационными и антиоксидантными субстанциями, а их дефицит обуславливает цитолиз гепатоцитов при холестазе любой этиологии [4, 5, 6, 14–21].
ВПХ, индуцируемый лекарственными веществами, пестицидами или другими ксенобиотиками, может присутствовать при бессимптомном токсическом поражении печени, где единственное клиническое проявление — повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) или повышение уровня ЩФ и гамма-глютамилтранс-пептидазы (ГГТП) [4], но чаще — это повышение уровня ЩФ и желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови [4, 8, 9]. Воздействие химических веществ нередко сопровождается смешанным гепатоцеллюлярным и холестатическим повреждением с ухудшением оттока канальцевой желчи, приводящим к формированию ВПХ, причём исходный участок повреждения располагается на разных уровнях синтеза, секреции и оттока желчи [4, 9, 10, 36]. Развитие ВПХ при воздействии лекарственных средств или других различных химических веществ наблюдается в 20–30 % случаев при вызванных ими токсических повреждениях печени [4–12, 14] или при отсутствии признаков токсического гепатита [4].
Большое разнообразие часто используемых лекарственных средств, включая нестероидные противоспалительные препараты, гипотензивные, антидиабетические, гиполипидемические, психотропные, противосудорожные средства, кроме того, многие антибиотики и другие противобактериальные средства, а также алкоголь, пестициды и другие ксенобиотики нередко поражают не только гепатоциты, но и холангиоциты, что приводит к развитию индуцированной ксенобиотиками холангиопатии и формированию ВПХ [1–8, 10–14, 29–30, 36]. Описано отсроченное развитие ВПХ после токсического воздействия [32]. Холестатические реакции, как правило, не восстанавливаются после прекращения воздействия лекарства или другого ксенобиотика, так как восстановление и регенерация холангиоцитов происходит медленнее, чем гепатоцитов, в связи с чем восстановление секреторной и экскреторной функции желчи обычно происходит позже, чем другие функции гепатоцитов [1, 6, 13–16].
При воздействии ксенобиотиков выделяют развитие следующих клинических форм ВПХ: 1) острый, индуцированный лекарствами или другими ксенобиотиками, внутрипеченочный холестаз без гепатита; 2) острый холестаз с гепатитом; 3) острый холестаз с изолированным повреждением желчных протоков и хроническая, индуцированная ксенобиотиками, холангиопатия [1, 2, 4, 9–11, 36].
В литературе отсутствуют четкие критерии оценки степени тяжести ВПХ, которые бы адекватно характеризовали степень выраженности нарушений синтеза, секреции и оттока желчи. В качестве возможного критерия оценки тяжести отмечается уровень билирубина в сыворотке крови [25], в частности уровень неконьюгированого билирубина [7]. Однако позже показано, что билирубин не является специфическим маркером холестаза вообще и ВПХ в частности, повышаясь при ферментопатиях, цитолизе, печеночной недостаточности и ряде других патологических процессов, однако его повышение может сопровождать ВПХ [26, 27, 28]. Ряд авторов относят билирубин к маркерам холестаза [2, 5, 25]. Отмечено, что ВПХ может не сопровождаться гипербилирубинемией [25–28]. Считается, что степень выраженности нарушений синтеза, секреции и оттока желчи наиболее адекватно характеризует повышенное содержание желчных кислот в крови [6, 26, 28–30, 36]. При этом повышение концентрации желчных кислот в сыворотке крови позволяет оценить взаимодействие между всасыванием их в кишечнике и захватом в печени и является наиболее характерным признаком ВПХ. Отмечено, что наиболее высокий уровень желчных кислот в сыворотке крови регистрируется при ВПХ при вирусно-алкогольном гепатите (79,5±23,7 мкмоль/л), несколько ниже их уровень при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, вирусных заболеваниях печени, лекарственном гепатите и др., тогда как у лиц с хроническими заболеваниями печени без синдрома ВПХ их уровень в сыворотке крови очень низкий (в среднем — 5,4±1,8 мкмоль/л) [28, 36]. Авторы показали, что уровень желчных кислот в крови коррелирует с частотой выявления и интенсивностью желтухи, зудом кожи, слабостью, тяжестью в правом подреберье, а при вирусных заболеваниях печени и первичном билиарном циррозе — и с уровнем билирубина. Выявлена взаимосвязь уровней желчных кислот с уровнями ферментов холестаза — ЩФ, ГГТП, а также лейцинаминопептидазы (ЛАП) [28, 36]. Отмечено, что синдром ВПХ не только утяжеляет состояние больного и прогноз исхода заболевания, но и обуславливает необходимость значительного увеличения объемов лечения.
Цель исследования. Выявить частоту различных форм ВПХ у больных с токсическим поражением печени при острых и хронических интоксикациях пестицидами и оценить эффективность урсодезоксихолевой кислоты в комплексе лечения.
Материалы и методы. Изучена распространенность ВПХ и его отдельных клинических форм и вариантов течения у 236 больных — работников сельского хозяйства с острыми отравлениями пестицидами: 162 — гербицидами на основе аминной соли дихорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д), 60 — фосфорорганическими пестицидами (ФОП), 14 — синтетическими пиретроидами (СП) и 70 больных с хронической интоксикацией пестицидами (ХИП), обусловленной длительным профессиональным воздействием комплекса пестицидов. Распространённость ВПХ изучена как у больных с токсическим гепатитом, который диагностировался при обязательном наличии цитолитического синдрома с повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже с одновременным повышением аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), так и у больных без токсического гепатита, у которых наблюдалось повышение в крови уровня хотя бы одного из ферментов холестаза (ЩФ, ГГТП) или желчных кислот, а также их сочетание. В качестве контроля обследовано 30 практически здоровых работников сельского хозяйства, которые в процессе работы не контактировали с пестицидами и другими токсическими веществами. Все случаи острых отравлений пестицидами развились у работников сельского хозяйства вследствие грубых нарушений гигиенических регламентов их использования. Возраст больных с острым отравлением пестицидами колебался от 28 до 58 лет (средний — 38,2±0,9 лет); больных с ХИП — от 32 до 57 лет (средний — 48,3±0,6). Средний возраст контрольной группы — 37,8±2,2 лет.
Объектом данного исследования были токсические поражения гепатобилиарной системы у работников сельского хозяйства с острыми и хроническими интоксикациями пестицидами. Предметом — синдром ВПХ, его клинические формы и варианты течения с усовершенствованием методов диагностики и лечения.
При обследовании больных, как и в предыдущей работе [9], использовали общеклинические методы: осмотр, опрос, изучение медицинской документации (данных амбулаторной карты, санитарногигиенической характеристики условий труда, акта о несчастном случае на производстве, а также данных токсикологических исследований о содержании пестицидов в воздухе рабочей зоны и крови потерпевших), антропометрические данные, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, а также биохимические исследования. Для исключения вирусной этиологии гепатита проводили определение серологических маркеров вирусных гепатитов и ПЦР для выявления ДНК вируса. Исключались также гемахроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и др. При оценке функционального состояния печени определяли активность АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, содержание билирубина (БР), альбумина (А), глобулина (Гл), желчных кислот (ЖК), холестерина (ХС), фибриногена, протромбина, С — реактивного белка (С-РБ) и показатели тимоловой пробы с помощью унифицированных стандартных методов [37, 38]. Учитывая, что у экспериментальных животных интоксикация ФОС, гербицидами на основе 2,4-Д и СП сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, оценивали состояние окислительного стресса по уровню малонового диальдегида (МДА) в крови по его взаимодействию с тиобарбитуровой кислотой [38]. Для оценки выраженности метаболического эндотоксикоза определяли содержание среднемолекулярных пептидов (СМП) на волне 254 нм и 280 нм [39].
Статистическую обработку проводили с использованием методов параметрической статистики по стандартным программам с учетом основных принципов применения статистических методов в клинических исследованиях [40]. Все обследования выполнены с согласия пациентов с выдерживанием этичных норм.
Результаты и их обсуждение. У всех обследованных больных с острыми и хроническими интоксикациями пестицидами в клинической картине преобладали неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия, астено-вегетативный синдром, реже — в сочетании с вегетативно-сенсорной полинейропатией конечностей (о чем сообщалось в предыдущем исследовании) [9]. На фоне неврологических нарушений нередко диагностировалось токсическое поражение печени (согласно МКБ-10), которое при острых отравлениях фиксировалось как острая токсическая гепатопатия, а при хронических — хронический токсический гепатит. Все больные с токсическим поражением печени предъявляли жалобы на ноющие боли или чувство дискомфорта в правом подреберье, горечь во рту, периодическую тошноту. У больных с острым или хроническим токсическим гепатитом повышались в сыворотке крови уровни АЛТ, реже АСТ, ГГТП преимущественно в первые дни после отравления, реже — через 2–3 недели или 1–2 месяца.
При остром отравлении гербицидами на основе 2,4-Д токсическое поражение печени выявлено у 58 из 162 обследованных (35,8 %); при остром отравлении ФОС — у 32 из 62 (51,6 %); при остром отравлении СП — у 9 из 14 (64,2 %). Наиболее часто хронический токсический гепатит выявлялся при хронической интоксикации пестицидами — у 59 из 70 больных (84,2 %). (рис. 2).
Рис. 2. Частота выявления токсического поражения печени у больных с острыми и хроническими интоксикациями пестицидами.
Обозначения: 2,4-Д — дихлорфеноксиуксусная кислота; ФОП — фосфорорганические пестициды; СП — синтетические пиретроиды; ХИП — хроническая интоксикация пестицидами.
Повышение уровней биохимических показателей ВПХ (ЩФ, ЖК, ГГТП и билирубина) наблюдалось у больных с интоксикациями пестицидами как с синдромом токсического гепатита, так и у больных с интоксикациями без синдрома токсического гепатита (табл. 1). Чаще проявлялось одновременное повышение уровней ЩФ и ЖК, реже их повышенный уровень сочетался с повышением ГГТП или билирубина. У больных с острым отравлением гербицидами на основе 2,4-Д ВПХ выявлен у 10 из 58 больных с токсическим гепатитом (17,3 %) и в 15,4 % случаев у больных с отравлением 2,4-Д без острого токсического гепатита. Почти с одинаковой частотой ВПХ выявлен как у больных с гепатитом, так и без гепатита при острых отравлениях ФОП, СП и хронических интоксикациях пестицидами (табл. 1), достигающий 27 % случаев при ХИП. Однако следует отметить, что у больных с гепатитом отмечалось в большинстве случаев одновременное повышение уровней ЩФ, ЖК и ГГТП, тогда как у больных без признаков гепатита в 60–70 % случаев наблюдалось повышение уровней лишь ЩФ, что больше свидетельствует о каналикулярной форме ВПХ, так как преобладающую часть ЩФ в печени вырабатывают каналикулярные холангиоциты [4]. В 30–40 % случав у больных без признаков гепатита повышенный уровень ЩФ или одновременное повышение уровня ЩФ и ЖК сочетались с подъемом уровня ГГТП и лишь в отдельных случаях — с увеличением уровня общего билирубина. Средний уровень биохимических показателей ВПХ у больных без признаков токсического гепатита почти в 1,5–2 раза был ниже, чем у больных с токсическим гепатитом (табл. 2).
Таблица 1. Частота выявления синдрома внутрипечёночного холестаза (ВПХ) при острых и хронических интоксикациях пестицидами
Наиболее высокий средний уровень ЩФ отмечался при ВПХ у больных с токсическим гепатитом при остром отравлении ФОП (238,4±5,2 ед.л) и хронических интоксикациях пестицидами (224,6±4,2 ед.л), как и средний уровень ЖК — 62,6±4,2 и 68,3±4,2 мкмоль/л соответственно, что свидетельствует о том, что формирование ВПХ вызвано поражением как гепатоцитов, так и каналикулярных холангиоцитов.
Установлено, что у больных, у которых цитолитический синдром, характеризующий наличие гепатита, сочетался с ВПХ, отмечался более высокий уровень окислительного стресса. Так, уровень малонового диальдегида у больных с отравлением ФОС в сочетании с данными синдромами был в среднем 8,36±0,26 мкмоль/л (у лиц контрольной группы — 2,22±0,09 мкмоль/л, р<0,05), тогда как при цитолитическом синдроме без ВПХ его уровень составил в среднем 5,13±0,36 мкмоль/л (р<0,05). При хронической интоксикации пестицидами средний уровень малонового диальдегида у больных в сочетании с ВПХ и токсического гепатита составил 7,24±0,28 мкмоль/л, тогда как при цитолитическим синдроме без ВПХ — 5,44±0,29 мкмоль/л (р<0,05). Аналогичная закономерность выявлена и при оценке эндотоксикоза. У больных с токсическим гепатитом с ВПХ уровень СМП был существенно выше, чем при гепатите без ВПХ. Так, у больных с отравлением ФОС и ХИП с ВПХ и гепатитом средний уровень СМП на волне 254 нм составил 0,288±0,03 и 0,286±0,03 соответственно, а на волне 280 нм — 0,296±0,04 и 0,326±0,02 соответственно, тогда как у больных с гепатитом без ВПХ показатели эндотоксикоза были существенно ниже.
C целью оптимизации лечения ВПХ у больных с интоксикациями пестицидами как с признаками токсического гепатита, так и у больных с ВПХ без токсического гепатита в комплексную детоксикационную терапию наряду с углеродной энтеросорбцией, инфузиями реосорбилакта, антидотной терапей при отравлении ФОП, включали инфузии урсодезоксихолевой кислоты в дозе 13–15 мг/кг/сут. в течение 2–3 недель, учитывая что урсодезоксихолиевая кислота обладает желчегонным, дезинтоксицирующим, антиоксидантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и антифиброгенным действием. Установлено, что у больных с ВПХ без токсического гепатита применение урсодезоксихолевой кислоты способствовало нормализации показателей холестаза уже через 2–3 недели, тогда как у больных с ВПХ и токсическим гепатитом отмечалось лишь снижение уровней показателей холестаза. В связи с этим продолжалось длительное назначение урсофалька per OS в дозе 10 мг/кг в течение 1–2 месяцев, что способствовало исчезновению или значительному снижению выраженности ВПХ. Если уровни ГГТП и билирубина восстанавливались при ВПХ через 2–3 недели, то уровни ЩФ и ЖК у больных этой группы — значительно позже — через 1–2 месяца, а в отдельных случаях — через 6–12 месяцев.
Таким образом, при острых и хронических интоксикациях пестицидами как при токсическом гепатите, так и без гепатита в 20–30 % случаев формируется синдром внутрипечёночного холестаза, характеризующийся преимущественно повышением уровней ЩФ и ЖК. У больных с ВПХ наблюдается более выраженный окислительный стресс и эндотоксикоз. Применение инфузий урсодезоксихолевой кислоты в комплексе детоксикационной терапии способствует быстрому регрессу холестаза у больных без токсического гепатита. Сочетанные формы токсического гепатита и ВПХ требуют длительного применения урсофалька, так как регресс ВПХ у больных этой группы наблюдается лишь через 6–12 месяцев.
Роль избирательной дисфункции или полиморфизма ядерных рецепторов и их сигнальных путей, или нарушения экспрессии различных транспортных белков в формировании ВПХ при интоксикациях пестицидами требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Assis D.N. Human drug hepatotoxicity: a contemporary clinical perspective / D.N. Assis, VJ. Navarro // Opin. Drug Metab.Toxicol. May —2009. —№ 5(5). 463–73.
2. Manmeet S., Drug induced cholestasis / S. Manmeet, M.D.Padda, M. Sancher // Hepatology. —2011. —№ 53, (4). —P. 1377–1387.
3. Chitturi S. Hepatotoxicity of commonly used drugs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs / J. George, S. Chitturi // Semin Liver Dis. —2002. —№ 22. —169–83.
4. Padda M.S. Drug induced cholestasis / M.S. Padda, M. Sancher, A.J. Akhtar // Hepatology. —2011. —№ 53,4. —P. 1377–1387.
5. Губергриц Н.Б. Хронічні гепатити та цирози печінки / Н.Б. Губергриц, Н.В. Харченко. —К.: «Поліум», 2016. —288 с.
6. McDonnel M.E. Drug-related hepatotoxicity / M.E. McDonnel, L.E. Braverman, K.P. Patel et al. —2006. —№ 354. —P. 2191–2193.
7. Keppler D. The Roles of MRP2, MRP3, OATP1B1, and OATP1B3 in Conjugated Hyperbilirubinemia / D. Keppler. // Drug. Metab. Dispos. —2014. —42. —P. 561–565.
8. Яковенко Э.П. Роль гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочного холестаза / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко и др. // Гепатология. —2003. —№ 4. —С. 31–35.
9. Бубало Н.Н. Поражение гепатобилиарной системы, окислительный стресс и дифференцированное применение антиоксидантов у больных при острых и хронических интоксикациях пестицидами / Н.Н. Бубало, Г.М. Балан // Соврем. пробл. токсикологии. 2017. —№ 4. —С. 45–55.
10. Geubel A.P. Drug and toxin-induced bile duct disorders. / A.P. Geubel, C.L. Sempoux // J Gastroenterol Hepatol. —2000. —15. —P. 1232-8.
11. Lewis J.H. Drug-induced liver disease. / J.H. Lewis, A.P. Geubel // Med CLIN North Am. —2000. —84. —P. 1275–311.
12. Bjornsson E. Severe jaundice in Sweden in the new millennium: causes, investigations, treatment and prognosis. / E. Bjornsson, S. Ismael, A. Kilander // Scand J Gastroenterol. —2003. —№ 38. —P. 86–94.
13. Geubel A.P. Bile duct disorders. / A.P. Geubel, C. Sempoux, J. Rahier // Clin Liver Dis. —2003.—№ 7(2). —P. 295–309.
14. Desmet V.J. Destructive intrahepatic bile duct diseases. / V.J. Desmet // Recentiprog Med. —1990. —№ 81(6). —P. 392-8.
15. Trainer M. Molecular pathogenesis of cholestasis. / M. Trainer, PJ. Meier, J.L. Boyer // N. Engl. J. Med. —1998. —№ 339. —P. 1217–1227.
16. Pauli-Magnus C. Hepatobiliary transporters and drug-induced cholestasis. / C. Pauli-Magnus, P.J. Meier // Hepatoligy. —2006. —№ 44(4). —P. 778-87.
17. DeLeve L.D. Mechanisms of drug-induced liver disease. / L.D. DeLeve, N. Kaplowitz //GastroenterolClin North Am. —1995. —№ 24. —P. 787–810.
18. Liu Z.X. Immune-mediated drug-induced liver disease. / Z.X. Liu, N. Kaplowitz // Clin Liver Dis. —2002. —№ 6. —P. 755–74.
19. Stieger B. Role of the bile Salt export pump, BSEP, in acquired forms of cholestasis. / B. Stieger // Drug Metab Rev. —2009. —№ 23. —P. 24–28.
20. Bohan A. Mechanisms of hepatic transport of drugs: implications for cholestatic drug reactions. / A. Bohan, J.L. Boyer // Semin Liver Dis. —2002. —№ 22. —P. 123–36.
21. Bjornsson E. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver diasease. / E. Bjornsson, R. Olsson // Hepatology. —2005. —№ 42(2). —P. 481–489.
22. Nuclear receptor-mediated transcriptional reglation in Phase І, ІІ, and ІІІ xenobiotic metabolizing system / K. Nakata, Y Tanaka [et. al.] // Drug Metab. Pharmacokinet. —2006. —V. 21(6) —P. 437–457.
23. Балан Г.М. Ядерные рецепторы — ключевые регуляторы биотрансформации ксенобиотиков. Часть І. Прегнановый и андростановый рецепторы в процессах метаболизма и элиминации пестицидов и других ксенобиотиков / Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепёшкин, В.А. Бубало // Совр. пробл. токсикологии. 2015. —№4 (72). —С. 11–23.
24. Балан Г.М. Ядерные рецепторы — ключевые регуляторы биотрансформации ксенобиотиков. Часть ІІ. Ядерные ксено- и гормональные рецепторы: структура, номенклатура и роль в метаболизме и гомеостазе / Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепёшкин, В.А. Бубало // Совр. пробл. токсикологии. 2016. —№ 1 (73). —С. 24–43.
25. Блюгер А.Ф. Практическая гепатология / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий // Рига: Звайгзне; 1984.
26. Подымова С.Д. Внутрипечёночный холестаз: патогенез и лечение адеметионином / С.Д. Подымова // Клин. фармакол. и тер. —2006. —№ 15, (2). —С. 67–70.
27. Флеркемайер В. Холестатические заболевания печени / В. Флеркемайер. — Практическое руководство. Dr. Falk FarmaWmbH; Фрайбург. —2006.
28. Голованова Е.В. Диагностика внутрипечёночного холестаза при хронических заболеваниях печени / Е.В. Голованова, А.В. Петраков // Тер. архив. —2011. —№ 2. —С. 33–39.
29. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули / пер. с англ. М.: ГЭО ТАР. —Медицина; —1999.
30. Boyer J.L. Advancing the biology of cholestasic liver disease. / J.L. Boyer // Hepatology. —2001. —№ 33, (3). —P. 42–48.
31. Dietrich C.G. Role of MRP2 and GSH in intrahepatic cycling of toxins. / C.G. Dietrich, R. Ottenhoff, D.R. de Waart // Toxicoligy. —2001. —№ 167. —P. 73–81.
32. Bataille L. Delayed and prolonged cholestatic hepatitis with ductopenia after long-trem ciprofloxacin therapy for Crohn’s disease. / L. Bataille, J. Rahier, A. Geubel // J. Hepatol. Nov. —2002. —№ 37(5). —P. 696-9.
33. Буеверов А.О. Возможности клинического примениния урсодезоксихолевой кислоты. / А.О. Буеверов // ConsiliumMedicum. —2005. — T 7, №6. —С. 460–463.
34. Маев И.В. Влияние препаратов урсодезоксихолевой кислоты на биохимические показатели крови и результаты эластографии печени у пациентов с алкогольным циррозом печени / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый. // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. —2010. —№ 4. —С. 43–48.
35. Ивашкин В.Т. Антифибротическая терапия: настоящее и будущее. / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов. —М.: М —Вести; 2011. —112 с.
36. Голованова Е.В. Внутрипечёночный холестаз / Е.В. Голованова. —М.: Медпрактика —М. —2011. —148 с.
37. Камышников В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили. / В.С. Камышников. —М.: «Медпрессинформ», 2009. —320 с.
38. Унифицированные биохимические методы обследования больных: Метод. рекомендации / под ред. Л.Л. Громашевской. —К.: МЗ Украины. 1990. —64 с.
39. Габриэлян Н.Н. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных. / Н.Н. Габриэлян, А.А. Дмитриев // Анестезиология и реаниматология. —1985. —№ 1. —С. 31–33
40. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. —К.: Морион. 2002. —160 с.
REFERENCES
1. Assis D.N. Human drug hepatotoxicity: a contemporary clinical perspective / D.N. Assis, V.J. Navarro // Opin Drug MetabToxicol. May – 2009. – No. 5(5). 463–73.
2. Manmeet S. Drug induced cholestasis / S. Manmeet, M.D.Padda, M. Sancher // Hepatology. – 2011. – No. 53, (4). – P. 1377–1387.
3. Chitturi S. Hepatotoxicity of commonly used drugs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs / J. George, S. Chitturi // Semin Liver Dis. – 2002. – No. 22. – 169–83.
4. Padda M.S. Drug induced cholestasis / M.S. Padda, M. Sancher, A.J. Akhtar // Hepatology. – 2011. – No. 53,4. – P. 1377–1387.
5. Huberhryts N.B. Chronic hepatitis and liver cirrhosis/ N.B. Huberhryts, N.V. Kharchenko. – K.: Polium, 2016. – 288 p.
6. McDonnel M.E. Drug-related hepatotoxicity / M.E. McDonnel, L.E. Braverman, K.P. Patel et al. – 2006. – No. 354. – P. 2191—2193.
7. Keppler D. The Roles of MRP2, MRP3, OATP1B1, and OATP1B3 in Conjugated Hyperbilirubinemia / D. Keppler. // Drug. Metab. Dispos. – 2014. – 42. – P. 561—565.
8. Yakovenko E.P. Role of heptral in the treatment of chronic liver diseases with intrahepatic cholestasis/ E.P. Yakovenko, P.Ya. Grogoriev, А.V. Yakovenko et al. // Gepatologiia. – 2003. – No. 4. – P.31—35.
9. Bubalo N.N. Hepatobiliary system damage, oxidative stress and differentiated application of antioxidants in patients with acute and chronic intoxication with pesticides / N.N. Bubalo, G.M. Balan// Sovrem. probl. toksikologii. 2017. – No. 4. – P. 45–55.
10. Geubel A.P. Drug and toxin-induced bile duct disorders. / A.P. Geubel, C.L. Sempoux // J GastroenterolHepatol. – 2000. – 15. – P. 1232 – 8.
11. Lewis J.H. Drug-induced liver disease. / J.H. Lewis, A.P. Geubel // Med CLIN North Am. – 2000. – 84. – P. 1275–311.
12. Bjornsson E. Severe jaundice in Sweden in the new millennium: causes, investigations, treatment and prognosis. / E. Bjornsson, S. Ismael, A. Kilander // Scand J Gastroenterol. – 2003. – No. 38. – P. 86 – 94.
13. Geubel A.P. Bile duct disorders. / A.P. Geubel, C. Sempoux, J. Rahier // Clin Liver Dis. – 2003.–№ 7(2). –P. 295–309.
14. Desmet V.J. Destructive intrahepatic bile duct diseases. / V.J. Desmet // Recentiprog Med. – 1990. – No. 81(6). – P. 392–8.
15. Trainer M. Molecular pathogenesis of cholestasis. / M. Trainer, P.J. Meier, J.L. Boyer // N Engl J Med. – 1998. – No. 339. – P. 1217–1227.
16. Pauli-Magnus C. Hepatobiliary transporters and drug-induced cholestasis. / C. Pauli-Magnus, P.J. Meier // Hepatoligy. – 2006. – No. 44(4). –P. 778–87.
17. DeLeve L.D. Mechanisms of drug-induced liver disease. / L.D. DeLeve, N. Kaplowitz // GastroenterolClin North Am. – 1995. – No. 24. –P. 787–810.
18. Liu Z.X. Immune-mediated drug-induced liver disease. / Z.X. Liu, N. Kaplowitz // Clin Liver Dis. – 2002. – No. 6. –P. 755–74.
19. Stieger B. Role of the bile Salt export pump, BSEP, in acquired forms of cholestasis. / B. Stieger // Drug Metab Rev. – 2009. – No. 23. – P. 24–28.
20. Bohan A. Mechanisms of hepatic transport of drugs: implications for cholestatic drug reactions. / A. Bohan, J.L. Boyer // Semin Liver Dis. – 2002. – No. 22. – P. 123–36.
21. Bjornsson E. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver diasease. / E. Bjornsson, R. Olsson // Hepatology. – 2005. – No. 42(2). – P. 481–189.
22. Nuclear receptor-mediated transcriptional reglation in Phase І, ІІ, and ІІІ xenobiotic metabolizing system / K. Nakata, Y. Tanaka [et. al.] // Drug MetabPharmacokinet. – 2006. – V. 21(6) – P. 437–457.
23. Balan G.M. Nuclear receptors are key regulators of biotransformation of xenobiotics. Part І. Pregnane and androstane receptors in the processes of metabolism and elimination of pesticides and other xenobiotics / G.M. Balan, N.N. Bubalo, I.V. Lepeshkin, V.А. Bubalo// Sovr. probl. toksikologii. 2015. – No. 4 (72). – P. 11–23.
24. Balan G.M. Nuclear receptors are key regulators of biotransformation of xenobiotics. Part ІІ. Nuclear xeno- and hormone receptors: structure, nomenclature and role in metabolism and homeostasis / G.M. Balan, N.N. Bubalo, I.V. Lepeshkin, V.А. Bubalo // Sovr. probl. toksikologii. 2016. – No. 1 (73). – P. 24–43.
25. Bliuger A.F. Practical hepatology / А.F. Bliuger, I.N. Novitskii// Riga: Zvaigzne; 1984.
26. Podymova S.D. Intrahepatic cholestasis: pathogenesis and treatment with ademethionine / S.D. Podymova //Klin.farmakol. i ter. – 2006. –No. 15, (2). – P. 67–70.
27. Flerkemeier V. Cholestatic diseases of the liver / V. Flerkemeier. – Practical guidance. Dr. Falk FarmaWmbH; Freiburg. – 2006.
28. Golovanova E.V. Diagnosis of intrahepatic cholestasis in chronic liver diseases / E.V. Golovanova, А.V. Petrakov// Ter. arkhiv. – 2011. – No. 2. – P. 33–39.
29. Sherlock Sh. Diseases of the liver and biliary tract / Sh. Sherlock, J. Duli/ translated from English М.: GEo TAR – Meditsina; – 1999.
30. Boyer J.L. Advancing the biology of cholestasic liver disease. / J.L. Boyer // Hepatology. – 2001. – No. 33, (3). – P. 42–48.
31. Dietrich C.G. Role of MRP2 and GSH in intrahepatic cycling of toxins. / C.G. Dietrich, R. Ottenhoff, D.R. de Waart // Toxicoligy. – 2001. – No. 167. – P. 73–81.
32. Bataille L. Delayed and prolonged cholestatic hepatitis with ductopenia after long-trem ciprofloxacin therapy for Crohn’s disease. / L. Bataille, J. Rahier, A. Geubel // J. Hepatol. Nov. – 2002. – № 37(5). – P. 696–9.
33. Bueverov A.O. Possibilities of clinical use of ursodeoxycholic acid. / А.О. Bueverov //ConsiliumMedicum. – 2005. – V. 7, No. 6. – P. 460–463.
34. Maev I.V. Influence of ursodeoxycholic acid preparations on blood biochemistry and liver elastography results in patients with alcoholic cirrhosis / I.V. Maev, Yu.А. Kucheriavyi. // Klin. perspektivy gastroenterologii, gepatologii. – 2010. – No. 4. – P. 43–48.
35. Ivashkin V.T. Antifibrotic therapy: present and future. /V.Т.Ivashkin, А.О. Bueverov. – М.: М – Vesti; 2011. – 112 p.
36. Golovanova E.V. Intrahepatic cholestasis / E.V. Golovanova. – М.: Medpraktika – М. – 2011. – 148 p.
37. Kamyshnikov V.S. Clinical laboratory tests from A to Z and their diagnostic profiles. / V.S. Kamyshnikov. – М.: Medpressinform, 2009. – 320 p.
38. Unified biochemical methods of examination of patients: Method. recommendations / ed. L.L. Gromashevskaia. – K.: Ministry of Health of Ukraine. 1990. – 64 p.
39. Gabrielian N.N. Average molecules and level of endogenous intoxication in resuscitation patients. / N.N. Gabrielian, А.А. Dmitriev// Anesteziologiia i reanimatologiia. – 1985. – No. 1. – P. 31–33
40. Lapach S.N. Basic principles of application of statistical methods in clinical trials. – К.: Morion. 2002. – 160 p.
Надійшла до редакції 19.03.2018 р.