ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м. Київ, Україна

Резюме. Мета — вивчити частоту метаболічних порушень та обезогенних ефектів у хворих, що перенесли гострі та хронічні інтоксикації пестицидами, і обгрунтувати методи оцінки їхньої вираженості для оптимізації диференційної терапії та профілактики.
Матеріали і методи. У 104 сільськогосподарських робітників, що перенесли гострі отруєння гербіцидами на основі 2,4-Д, фосфорорганічними пестицидами і синтетичними піретроїдами, та 66 хворих з хронічною інтоксикацією пестицидами у початковий період і через рік вивчено показники окислювального стресу, вуглеводного та жирового обміну в залежності від розвитку синдрому токсичного ураження печінки. У хворих, що перенесли гостре отруєння гербіцидами на основі 2,4-Д, вивчено також дисбаланс гормонів жирової тканини — лептину, резистину, адипонектину і TNF-α.
Висновки. Динамічне спостереження дозволило встановити, що в осіб, які перенесли гострі та хронічні інтоксикації пестицидами з синдромом токсичного ураження печінки, розвиваються метаболічні порушення та обезогенні ефекти відповідно до ступеня прогресування гепатостеатозу. Підвищений рівень гормонів жирової тканини у крові — лептину, резистину і TNF-α на фоні значного зниження рівня адипонектину у хворих, які перенесли отруєння гербіцидами 2,4-Д, дозволяє прогнозувати підвищений ризик прогредієнтного перебігу стеатогепатозу та ожиріння, для профілактики якого обгрунтований тривалий прийом метформіну та статинів.
Ключові слова: метаболічні порушення, обезогенні ефекти, дисбаланс гормонів, жирові тканини, гострі та хронічні інтоксикації, пестициди.

Метаболический синдром (МС) или синдром Х, согласно заключения американской ассоциации кардиологов [1], — это симптомокомплекс, характеризующийся дислипидемией, инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением, гипергликемией и гипертензией, а также это фактор риска развития неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, инсульта, хронической патологи почек и рака [2, 3]. Японская программа диагностики МС включает аналогичные критерии [8, 9]. Одним из основных компонентов МС является дислипидемия. Согласно определению Ассоциации кардиологов Украины, под дислипидемией следует понимать нарушение функции и/или состава липидов и липо-протеидов крови, возникающее вследствие различных причин и способное как самостоятельно, так и в сочетании с другими факторами риска вызывать манифестацию МС, метаболических болезней и атеросклеротического процесса [5].

За последние десятилетия метаболические нарушения и ожирение приобрели характер пандемии во всём мире не только среди взрослого населения, но и среди детей, а также среди домашних и диких животных. Только за последние 30 лет ожирение среди взрослого населения США выросло с 13 % до 35 % [6]. Растущая заболеваемость МС — одна из глобальных проблем здравоохранения во всём мире, а не только развитых стран [6]. Такое положение вещей многие исследователи связывают с воздействием факторов окружающей среды — эндокринных дизрапторов-обезогенов, стимулирующих адипогенез, дислипидемию, вызывающих метаболические сдвиги, ожирение, способствующие развитию сахарного диабета 2-го типа [9–17]. Эндокринные дизрапторы (ЭД) — это загрязнители окружающей среды и продуктов питания, оказывающие повреждающее действие на метаболические системы организма, вмешиваясь в функционирование эндокринной системы путём взаимодействия с внутриклеточными ядерными рецепторами (ЯР) половых гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников, жировой ткани и др. [10, 11, 12]. Отмечено, что использование технологий молекулярной визуализации в культуре клеток для выявления спектров повреждающих эффектов по оценке реактивности ЯР позволило выявить множество нарушений сигнальных путей ЯР при действии ЭД на клеточном, внеклеточном и эпигенетическом уровне. ЭД представляют собой широкий класс структурно-разнообразных соединений, способных модулировать как секрецию и структуру гормонов, так и полиморфизм ЯР и гормональных сигнальных путей [11, 18–21]. Эти химические вещества включают промышленные загрязнители окружающей среды, отходы, пестициды, фармацевтические препараты, фитопрепараты, потребительские товары, пластмассы и др. [9–17]. ЭД очень отличаются по химической структуре, по механизму действия на эндокринную систему, а именно на эндокринные железы [24–25], гормоны [18, 19, 25], гормональные ЯР [11, 20–25], особенно на эстрогенный ядерный рецептор (ER), андрогенный (AR), ЯР семейства активаторов пролиферации пероксисом (PPARs), ЯР щитовидной железы (TR), печени (LXR) и др. [11, 8, 19, 20–25]. Кроме того, ЭД нарушают как функцию ЯР, так и экспрессию генов, их полиморфизм, а также вызывают дисфункцию всех сигнальных путей ЯР [10, 11, 22, 20–25, 56]. Наиболее изучены такие эндокринные или метаболические дизрапторы: органические соединения олова — органотины [26, 37], соединения мышьяка [27], кадмия [10–13, 25], фталаты [10–12, 29], парабены [10–13, 34], различные органохлорины, в том числе полихлорированные и полибромированные бифенилы, фураны, диоксины, а также хлорсодержащие пестициды (ДДТ, ДДЕ, гексахлор и др.) [11, 30–36, 55], вызывающие эндокринные и метаболические нарушения не только у взрослых, но и у детей, подростков, домашних и диких животных, причём на уровне малых доз [33]. Так, эндокринные воздействия пестицидов ДДЭ и ГХБ у подростков 14–15 лет оценивали по содержанию гормонов, половому созреванию и метаболическим нарушениям. Средние концентрации ДДЭ и ГХБ были 30,7 и 36,5 нг/л соответственно [55]. Установлена позитивная корреляция воздействия ГХБ с половым созреванием и содержанием тестостерона, ароматазы у мальчиков, а также с содержанием тироксина, тиреотропного гормона и метаболических нарушений у обоих полов. У девочек воздействие ДДЭ и ГХБ негативно коррелировано с нарушениями полового развития и позитивно — с ИМТ [55]. Данные пестициды, а также органофосфаты (диазинон, паратион, малатион, тиофос, метафос и др) [11, 30, 35, 36], карбаматы, синтетические пиретроиды [11, 30, 43], гербициды (атразин, 2,4-Д и др.) [30, 39, 40, 41], фипронил [42] и др. ассоциируются с повышенным риском развития метаболических нарушений. Многие пестициды обуславливают повышенный риск нарушений углеводного и липидного обменов [30–47], развития ожирения [9–17, 44–46], неалкогольной жировой болезни печени с преобладанием гепатостеатоза [11, 43, 48–50], сахарного диабета 2-го типа [33–35, 51–53]. Следует отметить, что эндокринные дизрапторные эффекты, в том числе метаболические и обезогенные, вызывают малые дозы поллютантов окружающей среды, в том числе и пестицидов. Их дисметаболические и обезогенные эффекты доказаны как на экспериментальных моделях in vivo и in vitro, так и при проведении эпидемиологических исследований [11, 12–25, 47–55]. Так, хлорорганические и фосфорорганические пестициды вследствие профессионального и экологического воздействия обнаруживаются в организме человека на очень низких уровнях, однако их биологические эффекты являются опасными, поскольку они взаимодействуют с множеством ферментов, белков, рецепторов и факторов транскрипции, нарушают метаболизм глюкозы и липидов, вызывают формирование метаболических нарушений, гепатостеатоза, ожирения и более частое развитие сахарного диабета 2-го типа. Указанные процессы обусловлены взаимодействием данных пестицидов с рядом ядерных рецепторов: особенно PPARγ, PPARs, LXR, TR, изменяющими экспрессию генов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы, а также эстрогенными (ER) и андрогенными (AR) ЯР, модулирующими экспрессию генов, участвующих как в метаболических процессах, так и обеспечивающих функционирование репродуктивной системы и воспроизводство, а также взаимодействущими с ксенорецепторами, регулирующими процессы биотрансформации ксенобиотиков. Доказано, что данные ЭД нарушают метаболические и транскрипционные процессы на клеточном и молекулярном уровне, а также на эпигенетическом уровне [7, 16–18, 20, 24, 28, 30, 33, 35–38, 98].

Так, фунгицид-триазол паклобутразол при хроническом воздействии (50 дней) вызывает дозозависимое нарушение метаболизма липидов в печени с повышением уровня триглицеридов, общего холестерина, свободных жирных кислот, увеличивая экспрессию m-РНК метаболизма липидов и глюкозы и экспрессию регулирующих генов ЯР PPARγ, LXRα, AR, а также активируя синтез ряда энзимов — ацетил-СоА-карбоксилазы 1 (acetyl-CoA carboxylase 1), жирные кислоты образующего белка 4 (fatty acid bing protein 4) и стеарол — КоА десатуразы (stearoyl — CoA desaturase) [99], что также свидетельствует о том, что данный ЭД вызывает метаболические нарушения посредством множества сигнальных путей ЯР.

Более сильные метаболические нарушения вызывает комбинированное воздействие пестицидов. Так, изучение кумулятивной токсичности фунгицида манкоцеба и неоникотиноидного инсектицида имидаклоприда [100] показало, что их воздействие на мышей в период лактации повышает риск увеличения веса у потомства, индуцированное гипотиреозом, гиперпролактинемией и дислипидемией, обусловленных взаимодействием с рецепторами TR, PPARγ и другими сигнальными линиями, что свидетельствует о включении многих сигнальных путей в механизмы дизрегуляции метаболизма. Эти же сигнальные пути включают малые дозы инсектицида фенилпиразолового ряда — фипронила, активируя ключевые регуляторы липогенеза и дифференцировки адипоцитов, но в большей степени этот процесс при действии данного пестицида обусловлен АМФКа — опосредованным путём [96.]

Большинство исследователей отмечает, что многие ЭД, в том числе пестициды, действуя на экспериментальных животных или организм человека, вызывают не только нарушения липидного обмена, но и углеводного, в частности при формировании инсулинорезистентности, развитии гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа или их сочетании [57–69]. Так, наблюдается формирование нарушений гомеостаза глюкозы с развитием окислительного стресса в печени и поджелудочной железе при интоксикации диметоатом [59]. Развитие гипергликемии с последующим повышением уровня гликогенфосфорилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы в печени крыс описано и при субхроническом воздействии малатиона, что также свидетельствует о нарушении гомеостаза глюкозы [60]. Выявлена взаимосвязь содержания в биосредах ДДТ, ДДЕ, НСВ, транснонахлора, оксихлордана, гептахлора, β-НСН, мирекса, алдрина, диелдрина, хлордана, алахлора, пентахлорфенола, паратиона, фората, фонофоса, трихлорфона, цианазина или 2,4-5Т у лиц, подвергавшихся воздействию малых доз этих пестицидов при профессиональном или экологическом воздействии с развитием метаболических нарушений и сахарного диабета 2-го типа [11, 30, 64, 69, 74, 75, 99, 100]. Установлено, что некоторые ЭД имеют конкретные механизмы действия, вызывая только ожирение, диабет или гепатостеатоз, тогда как другие влияют на многие аспекты метаболизма, приводящие к метаболическому синдрому и сочетанному развитию данных заболеваний [11, 30]. ЭД, в том числе пестициды, не только вызывают метаболические нарушения с дислипидемией, формированием жирового гепатоза и ожирения, но многие из них, особенно органические соединения олова, фталаты, хлорорганические пестициды и др., вызывают трансгенерационное их наследование — развитие метаболических нарушений и ожирения в следующем поколении [11, 30, 37, 57, 64, 66].

В последние годы появился термин — метаболическая токсичность, которая определяется наряду с канцерогенностью, репродуктивной токсичностью и нейротоксичностью при оценке степени токсичности пестицидов и других ксенобиотиков [30]. Среди пестицидов метаболическая токсичность уже определена в 12–26 % случаев [30, 33, 61, 64, 75, 99, 100]. В их структуре 90 % — инсектициды (хлор-, фосфор-органические), 5 % — гербициды и 5 % — фунгициды [30].

Эндокриннодизрапторные эффекты гербицида 2,4-Д изучены недостаточно. При изучении влияния гербицида 2,4-Д (аминной соли) на гормональный статус экспериментальных животных при остром воздействии в дозах 1/2 DL₅₀, 1/10 DL₅₀ и 1/20 DL₅₀, а также при подостром воздействии (20 дней) в суммарных дозах 1/20 DL₅₀, 1/10 DL₅₀ и DL₅₀ ежедневно выявлены разнонаправленные изменения содержания йодированных гормонов щитовидной железы, что свидетельствует о тиреотоксическом эффекте 2,4-Д в органах и тканях [71]. Авторы обнаружили при остром воздействии 2,4-Д дозозависимое снижение концентрации гормона Т₃ и повышение Т₄, а при подостром — повышение Т₃ и снижение Т₄, и связывают эти сдвиги с поражением щитовидной железы и нарушением потребления Т₄ в периферических тканях. Отмечено снижение уровня инсулина в крови при остром воздействии средних и больших доз 2,4-Д, тогда как в подостром опыте содержание инсулина в крови животных значительно повышалось. Одновременно выявлено снижение концентрации тестостерона в крови [71]. К сожалению, авторы использовали как в остром, так и в подостром опыте довольно большие дозы гербицида 2,4-Д, которые вызвали эндокринные дизрапторные эффекты. Однако намного важнее изучение влияния малых доз этого гербицида на человека при определенных профессиональных и экологических условиях.

В то же время при хроническом воздействии сравнительно малых доз 2,4-Д (30 мг/кг) изучение морфологических аспектов реакции тиротропов аденогипофиза выявило развитие дистрофических и деструктивных процессов в цитоплазме тиротропов и нарушения гемомикроциркуляции в структуре аденогипофиза [72]. Это свидетельствует о потенциальном эндокриноповреждающем эффекте гербицида 2,4-Д. Экспериментальные исследования продемонстрировали также мембранотоксические эффекты 2,4-Д, благодаря чему установлено, что 2,4-Д взаимодействует преимущественно с полярными группами липидов мембран, что обусловлено их анионными свойствами [96].

В основе механизма токсического действия 2,4-Д на теплокровных лежит частичное разобщение процессов окисления и фосфорилирования, что приводит к нарушениям энергетического обмена с диссоциацией изоэнзимов дегидрогеназ, накоплению молочной кислоты и развитию энергетического дефицита [75]. В свою очередь, биоэнергетический дисбаланс сопровождается нарушением резистентности клеточных мембран и функций ионных каналов, электрических потенциалов мышечных и нервных клеток. Watt B.E. et al. [73] считают, что одним из основных направлений токсического действия 2,4-Д являются нарушения метаболизма ацетил-КоА цикла трикарбоновых кислот и β-окисления жирных кислот. Этот процесс может быть связан со снижением активности PPARα и PPARβ ядерных рецепторов, способствующих регуляции окисления жирных кислот и митохондриальному β-окислению липидов. Их дисфункция приводит к развитию метаболических нарушений, формированию гепатостеатоза и возникновению ожирения.

Выявлено повышение массы тела крыс при воздействии нетоксичных доз гербицида 2,4-Д [74]. У крыс, получавшых с питьевой водой гербицид 2,4-ДА в концентрации 0,015 мг/л (при ПДК — 0,5 мг/л) в течение 6 недель, установлено повышение массы тела по сравнению с контролем уже через неделю, которое было достоверно повышено и через 6 недель. Одновременно наблюдалось повышение почти в 1,5 раза и массы эпидидимального жира (4,8 г в конрольной группе и 6,4 г — в основной), что в определённой степени свидетельствует об обезогенных эффектах малых доз гербицида 2,4-ДА, механизмы формирования которых требуют дальнейшего изучения.

Выявлены метаболические эффекты гербицида 2,4-Д в концентрациях 100 нМ, 10 мкМ и 1 мМ после 50-ти часового воздействия на крыс [41]. Авторы описали нарушения метаболизма глюкозы, повышение внутриклеточного содержания лактата и уменьшение соотношения лактат/ аланина как индикатора нарушения внутриклеточного энергетического баланса, больше выраженные при воздействии малых доз — 10 мкМ и 1 мМ. Гербицид 2.4-Д вызывал у крыс дислипидемию, нарушения метаболизма липидов в печени на фоне индукции окислительного стресса и активации перекисного окисления липидов [75].

Учитывая подозрения на эндокринно-дизрапторный потенциал гербицида 2,4-Д, в 2009 г. агентство по защите окружающей среды США (ЕРА) включило его в 1-ю скрининговую программу. В ее рамках изучалась потенциальная эндокринная активность 2,4-Д с использованием тестов in vitro по оценке взаимодействия с эстрогенным, андрогенным рецепторами и степени ингибирования активности ароматазы [К.К. Соаdy et al., 76]. Авторы не выявили убедительных данных о взаимодействии 2,4-Д с эстрогенными, андрогенными рецепторами и стероидогенной системой. Надо полагать, что в формировании нарушений метаболизма глюкозы и липидов, выявленных ранее у экспериментальных животных при действии 2,4-Д [41, 73, 74, 75], задействованы другие механизмы (возможно, рецепторы семейства PPARs, гормоны жировой ткани и др.).

Для оценки метаболических сдвигов принято исследовать нарушения липидного и углеводного обмена. Однако за последние годы доказано, что жировая ткань является мощным эндокринным органом, синтезирующим различные гормоны (адипокины), участвующие в формировании метаболических нарушений, воспалений, иммунных процессов и др. [77–95], отводя особую роль в формировании метаболических нарушений лептину, адипонектину, резистину и фактору некроза опухоли — α (TNF-α) [77–90].

Первым описанным и наиболее изученным адипокином является лептин. У человека лептин синтезируется клетками белой и буровой жировой ткани, скелетных мышц, желудка, плаценты. Лептин считают «голосом» жировой ткани. Он действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе и контролирует массу тела путём понижения синтеза и освобождения нейропептида Y, вызывающего чувство голода [77, 88, 89], снижая потребление пищи и повышая расход энергии. При абдоминальном ожирении уровень лептина компенсаторно резко возрастает за счёт его повышенной продукции белой жировой тканью и развития лептинорезистентности [77–92]. Считается, что при ожирении формируется резистентность рецепторов гипоталамуса к центральному действию лептина, приводящая к гиперлептинемии [77, 89, 92]. В свою очередь, длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина, что приводит к гипергликемии и развитию сахарного диабета [77, 91].

Ряд авторов отмечает повышение уровня лептина в крови по мере нарастания инсулинорезистентности, что также приводит к прогрессированию метаболического синдрома, ожирению и развитию сахарного диабета [77, 78, 89, 91].

Гиперлептинемию считают предиктором атеросклеротического поражения сосудов, артериальной гипертензии, метаболического синдрома, а также инфаркта миокарда и инсульта [89, 91, 92].

Гормон жировой ткани — адипонектин также продуцируется жировой тканью и обладает противоположным действием. Этот адипокин оказывает противовоспалительное действие, подавляя активность транскрипционного фактора — ядерного фактора каппаби (NF-kB) в макрофагах, моноцитах, в эндотелиальных клетках, а также в гепатоцитах. Адипонектин угнетает активность ферментов печени, участвующих в глюконеогенезе, что способствует снижению уровня глюкозы в печени. Он также способствует транспорту глюкозы в мышцы, активирует окисление жирных кислот и повышает чувствительность тканей к инсулину [77, 80, 87–89, 91]. Содержание адипонектина снижается при метаболическом синдроме, ожирении и особенно при сахарном диабете [88–91]. Его снижение может быть биомаркером этих патологических процессов, а возможно, характеризует их прогредиентное течение.

В свою очередь, резистин считают гормоном инсулинорезистентности, он влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его уровень повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой — он угнетает адипогенез [88–91]. Повышенный уровень резистина ассоциируется с развитием метаболических нарушений, дислипидемии и инсулинорезистентности [77, 89, 91, 93, 94]. Резистин — антагонист противовоспалительного адипокина — адипонектина, потому оказывает провоспалительный эффект [93–94]. Есть мнение, что резистин стимулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, в частности TNF-α [94].

TNF-α секретируется адипоцитами и макрофагами и играет важную роль в развитии воспаления и инсулинорезистентности за счёт снижения фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора 1-го типа в мышечной и абдоминальной жировой ткани [82–85, 89]. Уровень TNF-α повышается в крови и в жировой абдоминальной ткани при воспалении, метаболическом синдроме, ожирении и сахарном диабете [82–85, 89, 95].

Изучение уровня лептина, адипонектина, резистина и TNF-α в крови у больных, перенесших острое отравление гербицидом 2,4-Д с метаболическими нарушениями и ожирением, определение информативности и взаимосвязи с дислипопротеинемией, ИМТ, а также зависимости от выраженности гепатостеатоза представляет особый научный интерес.

Таким образом, метаболическая токсичность гербицида 2,4-Д изучена недостаточно. Однако учитывая его широкое применение в сельском хозяйстве, регистрацию острых отравлений, особенно при нарушении гигиенических регламентов при его использовании, оценка потенциального риска развития метаболических и обезогенных эффектов у лиц, перенесших острое отравление данным гербицидом, представляет научный интерес. Требует изучения и риск развития метаболических и обезогенных эффектов у лиц, перенесших острое отравление фосфорорганическими пестицидами, синтетическими пиретроидами, а также у лиц с хронической интоксикацией от воздействия комплекса пестицидов — для их рациональной коррекции и профилактики.

Цель исследования — изучить частоту метаболических нарушений и обезогенных эффектов у больных, перенесших острые и хронические интоксикации пестицидами и обосновать методы оценки их выраженности для оптимизации дифференцированной терапии и профилактики.

Материалы и методы. Для изучения частоты и особенностей формирования метаболических и обезогенных эффектов обследовано в динамике 108 больных, перенесших острые отравления пестицидами: 56 — гербицидами на основе аминной соли 2,4-Д, 40 — ФОС и 12 — СП, а также 66 больных с хронической интоксикацией пестицидами (ХИП) от длительного профессионального воздействия комплекса пестицидов. В качестве контроля обследовано в динамике 30 практически здоровых работников сельского хозяйства, в анамнезе у которых не было интоксикаций пестицидами.

Все случаи острых отравлений 2,4-Д, ФОС и СП развились у работников сельского хозяйства вследствие грубых нарушений гигиенических регламентов их использования. Профессиональный состав больных с острым отравлением 2,4-Д был представлен свекловодами-полеводами, ФОС — виноградарями и садоводами. Среди 12-ти случаев отравлений СП — 8 садоводов и 4 разнорабочих. Возраст больных с острыми отравлениями пестицидами колебался от 36 до 58 лет (средний — 46,2±0,06 года), а больных с ХИП — от 40 до 57 лет (средний — 48,8±0,6 года). Средний возраст лиц контрольной группы — 47,8±2,2 года. Все обследованные с острым отравлением были женщины. Среди больных с ХИП было 36 мужчин и 30 женщин. Профессиональный состав 66 больных ХИП был представлен 16 заведующими и рабочими складов по хранению ядохимикатов (24,2 %), 20 — садоводами-виноградарями (30,3 %), 25 —механизаторами (37,8 %) и 5 — дезинфекторами (7,7 %). Стаж работы больных с острыми отравлениями и контрольной группы составлял в среднем 24,6±0,08 года, а ХИП — 20,8±0,09 года. У всех 40 больных с отравлением ФОС оно возникло при воздействии диметоата. Из 12-ти случаев острого отравления СП у 9-ти — острое отравление «Децисом» (действующее вещество — дельтаметрин), у 3-х — сумицидином (фенвалерат).

Объект данного исследования — изучение метаболических нарушений и обезогенных эффектов (избыточная масса тела и ожирение) у больных, перенесших острые и хронические интоксикации пестицидами. Предмет — анализ антропометрических показателей, нарушений липидного и углеводного обмена, дисбаланса гормонов жировой ткани (лептина, адипонектина, резистина и TNF-α).

При обследовании больных использовали общеклинические методы: осмотр, опрос, изучение медицинской документации (данных амбулаторной карты, санитарно-гигиенической характеристики условий труда, акта о несчастном случае на производстве, токсикологических исследований о содержании пестицидов в воздухе рабочей зоны и крови потерпевших), антропометрические данные, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, с эластографией, а также биохимические исследования. Антропометрические обследования проводились стандартными методиками: измерением объема талии (ОТ) и расчётом индекса массы тела (ИМТ) по формуле Kette [1]:

ИМТ=(масса тела в кг)/(рост в м²)

Для оценки липидного обмена у больных, перенесших острые и хронические интоксикации пестицидами, исследовали уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), которые определяли в сыворотке с использованием реактивов Cormay (Польша) колориметрическим энзиматическим методом на биохимическом анализаторе. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) вычисляли по формуле W.T. Friedewald [1]:

ХС ЛПНП=ОХС–(ХС ЛПВП+ТГ/2,22)

С целью исследования углеводного обмена определяли глюкозу крови глюкозооксидантным методом с использованием реактивов Human (Германия); методом ИФА в сыворотке крови определяли содержание инсулина (Insulin ELISA DPG Instruments GmbH, Германия). Для определения инсулинорезистентности рассчитывали индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) по формуле [1]:

HOMA-IR=глюкоза крови натощак (ммоль/л) x инсулин крови натощак (мкЕд/мл)/22,5

Уровень дислипопротеинемии через 8–10 лет у больных, перенесших острое отравление 2,4-Д, исследовали на базе медицинской лаборатории ДИЛА г. Киева. Содержание гормонов жировой ткани в сыворотке крови определяли методом ИФА — rider Anthos 2020 (Австрия). Лептин, резистин и адипонектин определяли с помощью реактивов «Demeditec diagnostics» (Германия). TNF-α в сыворотке крови определяли с помощью реактивов «Human TNF-α Platinum bioseins» Bender Med-sistems (Австрия) в лаборатории Научно-токсикологического центра имени академика Л.И. Медведя МЗ Украины.

При оценке функционального состояния печени в клинике института определяли активность аланиновой (АЛТ), аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранс-пептидазы (ГТТП), содержание билирубина (БР), альбумина (А), желчных кислот (ЖК), фибриногена, протромбина, С-реактивного белка (С-РБ), малонового диальдегида (МДА) и показатели тимоловой пробы с помощью унифицированных стандартных методов [96].

Статистическую обработку проводили с использованием методов параметрической статистики по стандартным программам с учётом основных принципов их использования в клинических исследованиях [97]. Все обследования проведены с согласия пациентов при соблдюдении этических норм.

Результаты и их обсуждение. В кинической картине обследованных больных с острым отравлением пестицидами и с хронической интоксикацией пестицидами превалировали неврологические нарушения: астено-вегетативный синдром (АВС), токсическая энцефалопатия (ТЭ), вегетативно-сенсорная полиневропатия верхних и нижних конечностей (ВСП). Биохимические и ультрасонографические исследования позволили выявить у ряда больных с острыми и чаще — хроническими интоксикациями токсическое поражение печени (согласно МКБ-10). По данным медицинской документации и анамнеза у обследованных больных до отравления пестицидами отсутствовала патология печени. Токсическое поражение печени при острых экзогенных интоксикациях чаще обозначается в острый период как токсическая гепатопатия, при хронических — токсический гепатит [101–102]. У всех обследованных преобладали неврологические нарушения: в 60–85 % случаев был диагностирован АВС, реже (14–40 %) — ТЭ и у большинства обследованных, особенно при хронической интоксикации пестицидами (ХИП), выявлялась ВСП верхних и нижних конечностей (табл. 1). Токсическое поражение печени с преобладанием цитолитического синдрома определено в 46,4 % случаев у больных с острым отравлением гербицидами на основе 2,4-Д, в 55 % случаев — при отравлении ФОС, в 66,6 % случаев — при отравлении СП и в 84,8 % случаев — у больных с ХИП (табл. 1).

Таблица 1. Частота клинических синдромов у больных, перенесших интоксикации пестицидами

Основными клиническими симптомами токсического поражения печени были тошнота, иногда рвота, вздутие живота, дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, увеличение переднезаднего размера правой доли печени, повышение плотности печени, а также повышение активности печёночных ферментов и показателей, свидетельствующих о развитии цитолитического синдрома, синдрома внутрипечёночного холестаза и гепатодепрессивного синдрома, критерии оценки которых описаны нами в предыдущих работах [104, 105]. Уже в первые 10–14 дней после острого отравления пестицидами у больных с токсической гепатопатией определяли при ультрасонографии с эластографией повышение плотности структуры печени, которое нарастало при обследовании через год. Подробно критерии диагностики обследованных больных с токсическим поражением печени и гепатостеатозом с интоксикациями пестицидами, а также частота и выраженность синдромов поражения печени и обоснование дифференцированной терапии изложены нами в предыдущих исследованиях [104, 105]. Частота клинических синдромов у больных с интоксикациями пестицидами, у которых изучались метаболические и обезогенные эффекты в динамике, представлена в табл. 1.

Для оценки частоты метаболических нарушений и обезогенных эффектов обследованные больные были разделены на две группы: I группа — больные без токсического поражения печени, II группа — с токсическим поражением печени, с формированием гепатостеатоза. Такое условное разделение больных сделано с учётом того, что метаболические нарушения, обезогенные эффекты и формирование гепатостеатоза считаются взаимосвязанным процессом [11, 43, 44–46].

Анализируя антропометрические показатели в динамике наблюдения, выявили тенденцию к нарастанию ИМТ и объёма талии (ОТ) у больных, перенесших интоксикации пестицидами с синдромом токсического поражения печени (II группа). Оценку показателей ИМТ проводили согласно рекомендациям ВОЗ: 18,5–25 кг/м² — норма, 25–30 — избыточная масса тела (предожирение), 30–35 — ожирение I степени, 35–40 — ожирение II степени, 36 и более — ожирение III степени (морбидное). Объём талии у женщин до 88 см — считался нормой.

Динамика средних показателей ИМТ и ОТ у обследованных больных через год в сравнении с исходным уровнем представлена в табл. 2. Из нее видно, что исходный уровень показателей ИМТ и ОТ у больных с отравлениями без поражения печени хотя и несколько выше нормы, что свидетельствует об избыточной массе тела, но в то же время существенно не отличается от показателей в группе сравнения (р>0,05). При обследовании через год у больных этой группы имеется некоторая тенденция к повышению данных показателей, но средние уровни несущественно отличаются от исходных показателей (р>0,05). В то же время у лиц с острыми отравлениями гербицидами на основе 2,4-Д и ФОС с синдромом токсического поражения печени и гепатостеатозом наблюдается более существенное повышение показателей ИМТ и ОТ по сравнению с исходным уровнем, особенно с группой сравнения в динамике наблюдения через год (табл. 2, р<0,05) и соответствует ожирению I степени. У больных с ХИП без синдрома токсического гепатита как исходные, так и при наблюдении через год антропометрические показатели были несколько выше, чем в группе сравнения. У больных с ХИП с токсическим гепатитом и гепатостеатозом как исходные, так и через год после наблюдения эти показатели были существенно выше, чем в группе сравнения (р<0,05) и соответствовали II–III степени ожирения. Повышение показателей ИМТ и ОТ (отражающего появление преимущественно абдоминального и вероятно висцерального ожирения) в определённой степени свидетельствует о появлении метаболических нарушений и обезогенных эффектов пестицидов (2,4-Д, ФОС и комплекса пестицидов при ХИП).

Выраженность гепатостеатоза, выявляемая ультрасонографически с эластографией оценивалась по коэффициенту ослабления ультразвука по M. Sasso и соавт. [103]. Если у здоровых лиц контрольной группы коэффициент ослабления ультразвука составлял в среднем 1,26±0,06 дБ/см, у лиц группы сравнения, перенесших острое отравление без токсического поражения печени, он отличался несущественно (р>0,05), то у больных, перенесших острое отравление с токсическим поражением печени, он существенно был выше: с отравлением 2,4-Д — 2,29±0,12 дБ/см (р<0,05), отравлением ФОС — 2,32±0,14 (р<0,05), что по M. Sasso и соавт. соответствовало легкой степени стеатоза, а при ХИП с токсическим гепатитом — 2,58±0,16 дБ, что соответствовало умеренному стеатозу.

Таблиця 2. Динамика антропометрических показателей у больных, перенесших острые и хронические интоксикации (М±ш, числитель — исходный период, знаменатель — через год)

Изучение биохимических показателей у больных с острыми отравлениями гербицидами на основе 2,4-Д, ФОС и СП без синдрома токсического поражения печени в остром периоде (табл. 3) выявило лишь достоверное повышение уровня МДА (р<0,05), что свидетельствует о формировании окислительного стресса, однако при динамическом наблюдении через год выявлена нормализация его уровня (р>0,05). Уровень трансаминаз, показателей углеводного и липидного обмена у больных данной группы в острый период и через год существенно не отличались от уровня у лиц контрольной группы (р>0,05). У больных с ХИП без токсического гепатита как в исходный период, так и через год наблюдения выявлено лишь значительное повышение уровня МДА (р<0,05), остальные изучаемые показатели углеводного и липидного обмена как в исходном периоде, так и при наблюдении через год существенно не отличались от уровня у лиц контрольной группы (р>0,05), хотя и намечалась тенденция к повышению уровня инсулинорезистентности, общего холестерина и ХСЛПНП (табл. 3).

Таблица 3. Основные биохимические показатели у больных, перенесших интоксикации пестицидами (числитель — исходный уровень, знаменатель — через год), в зависимости от наличия синдрома токсического поражения печени (М±ш)

В свою очередь, биохимическое обследование больных с острыми отравлениями пестицидами с синдромом токсического поражения печени выявило повышенный уровень АЛТ в остром периоде (р < 0,05), средний уровень которого практически нормализовался через год. Достоверно повышен уровень АЛТ у больных с ХИП с синдромом токсического гепатита как в исходном периоде наблюдения, так и через год (р<0,05, табл. 3). У больных с острым отравлением 2,4-Д, ФОС и ХИП отмечалось достоверное повышение уровня ГГТП (р<0,05). Выявлено и более выраженное повышение среднего уровня МДА, особенно у больных с ХИП (р<0,05). Периодически у ряда обследованных больных наблюдалась транзиторная гипергликемия, однако средний уровень глюкозы в крови существенно не отличался от уровня в группе сравнения (р>0,05). Средний уровень инсулина в крови, хотя и имел тенденцию к повышению у больных с синдромом токсического поражения печени и особенно у больных ХИП, однако достоверных сдвигов не выявлено (р>0,05). В то же время отмечено нарастание инсулинорезистентности у больных, перенесших острое отравление пестицидами с токсическим поражением печени, при наблюдении через год, которое позитивно коррелировало с выраженностью гепатостеатоза (г=0,68) и уровнем МДА (г=0,72). Нарастание инсулинорезистентности (НОМА-IR) было и у больных с ХИП с токсическим гепатитом как в исходный период, так и через год (р<0,05). Среди показателей липидного обмена отмечалось достоверное повышение уровня общего холестерина (ОХС) и ТГ у больных с острым отравлением 2,4-Д и ФОС с токсическим поражением печени через год после наблюдения (р<0,05), а также у больных с ХИП с синдромом токсического гепатита, как в исходном периоде, так и через год (р<0,05). Тенденцию к снижению уровня ХС ЛПВП и к повышению уровня ХСЛПНП зафиксировали у больных с токсическим поражением печени, однако достоверных сдвигов не было (р>0,05). Такие показатели как средний уровень МДА, НОМА-IR (уровень инсулинорезистентности), а также уровень ОХС и ТГ положительно коррелировали с ИМТ и ОТ, а также с выраженностью гепатостеатоза у обследованных больных с поражением печени (r=0,52–0,78), что свидетельствует о том, что данные показатели метаболических нарушений являются предикторами формирования и прогрессирования избыточной массы тела и ожирения.

Как известно, продукты перекисного окисления липидов повреждают мембраны печеночных клеток и митохондрий, повышают поступление и синтез свободных жирных кислот (СЖК) в гепатоцитах, способствуют развитию инсулинорезистентности. В свою очередь, инсулинорезистентность также обуславливает повышенное поступление СЖК в печень, усиливает их избыточный синтез, а также снижает скорость β-окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, повышает синтез и секрецию ЛПНП и ЛПОНП, что приводит к формированию и прогрессированию гепатостеатоза и ожирения [43, 48, 50, 75].

C целью профилактики прогрессирования метаболических и обезогенных эффектов наряду со снижением калорийности употребляемой пищи, нормализацией режима питания и повышением двигательной активности рекомендован данным больным прием метформина по 500 мг 2 раза в сутки в течение месяца дважды в год с постоянным приемом статинов. Метформин при ожирении снижает синтез холестерина и триглицеридов, усиливает липолиз как в печени, так и в жировой ткани, а также тормозит синтез глюкозы в печени и способствует снижению инсули-норезистентности. Статины, в свою очередь, снижают уровень ОХС, ТГ и способствуют нормализвации дислипопротеинемии, их применение снижает риск кардиоваскулярных осложнений.

С целью изучения динамики метаболических нарушений и обезогенных эффектов у больных, перенесших острые отравления пестицидами, в отдаленном периоде через 8–10 лет обследовано 23 больных, перенесших острое отравление гербицидами на основе 2,4-Д. Из них у 14 больных в исходном периоде в структуре клинических синдромов выявлялась токсическая гепатопатия с формированием гепатостеатоза легкой и умеренной степени (1 группа), а у 9 поражение печени не было диагностировано (2 группа).Третью группу составили 9 практически здоровых лиц. У всех обследованных проведена оценка антропометрического статуса (ИМТ, ОТ), особенностей дислипопротеинемии и содержания в крови основных гормонов жировой ткани — лептина, резистина, адипонектина и TNF-α.Предпочтение определению данных адипокинов отдано в связи с тем, что именно лептин, резистин, адипонектин и TNF-α играют ключевую роль в развитии метаболических нарушений, формировании инсулинорезистентности, гепатостеатоза и ожирения [77–95].

Проведение антропометрических и биохимических исследований у больных, перенесших острое отравление гербицидами на основе 2,4-Д в отдаленном периоде позволило выявить, что у 14 из 23 больных, у которых в период острого отравления в структуре клинических синдромов было токсическое поражение печени с формированием легкого и умеренного гепатостеатоза, отмечено существенное нарастание веса и ОТ(табл. 4). ИМТ достоверно повысился в среднем до 42,75±2,39 (Р<0,05), а ОТ — в среднем до 116,9±5,95 (Р<0,05),что соответствует 2 степени ожирения именно абдоминального типа. Отмечено и нарастание дислипопротеинемии-достоверное повышение ОХС, ТГ, ЛПНП и атерогенного индекса (табл. 4, Р<0,05). В то же время у больных 2 группы, перенесших острое отравление без токсического поражения печени и формирования гепатостеатоза существенных изменений антропометрических и биохимических показателей не отмечено (Р>0,05).

Таблиця 4. Антропометрические и биохимические показатели у больных,перенесших острое отравление гербицидами на основе 2,4-д в отдаленном периоде /М±mт/

Почти аналогичная закономерность наблюдалась и при изучении уровней гормонов жировой ткани в крови (табл. 5). У больных, перенесших острое отравление гербицидом на основе 2.4-Д с токсическим поражением печени с формированием гепатостеатоза отмечено достоверное повышение уровня лептина, резистина TNF-a на фоне незначительного снижения уровня адипонектина (Р<0,05, табл.5).

Изучение взаимосвязи уровней данных адипокинов с антропометрическими показателями выявило прямую позитивную корреляционную зависимость уровней лептина с ИМТ, ОТ, содержанием ОХС и ТГ (г=0,72; 0,64; 0,62 и 0,76 соответственно). Уровни резистина и TNF-a также находятся в прямой корреляционной связи с указанными показателями (г=0,59-0,68). Уровень адипонектина был достоверно снижен (Р>0,05).

Таблица 5. Содержание гормонов жировой ткани у больных, перенесших острое отрвление гербицидами на основе 2,4-Д в отдаленном периоде

Проведенные исследования подтверждают опубликованные данные о ключевой роли данных адипокинов в развитии метаболических нарушений с формированием гепатостеатоза и обезогенных эффектов [76–95].Наши данные свидетельствуют о том, что повышенная секреция лептина, резистина и TNF-α не только поддерживает метаболические нарушения и обезогенные эффекты, но и способствует их прогрессированию, что обусловлено, видимо, их биологической ролью в организме.

Известно, что синтез лептина регулируется ОВ-геном — геном ожирения. В норме лептин способствует расходу энергии и катаболизму жиров и углеводов [77–78]. Однако при токсическом воздействии, активации процессов ПОЛ, повышении тонуса симпатической нервной системы развивается селективная лептинорезистентность и компенсаторная гиперлептинемия. При этом повышается активирующее воздействие лептина на обмен инсулина и инсулинорезистентность — угнетается транскрипция гена препроинсулина, и экскреция инсулина, а также активность инсулиновых рецепторов в тканях.

Продукты ПОЛ, метаболические нарушения, вызванные ЭД, повышают также секрецию резистина и фактора некроза опухоли (TNF-α), которые, в свою очередь являются одним из основных факторов, способствующих прогрессированию инсулинорезистентности, активации адипогенеза, развитию ожирения и сахарного диабета 2 типа [82–86]. TNF-α и резистин в отличии от адипонектина, обладают провоспалительным действием, поддерживают в жировой ткани и в печени вялотекущее воспаление, обуславливающее дисбаланс гормонов жировой ткани и прогрессирование гепатостеатоза [82–86]. Нельзя исключить, что повышенный уровень резистина и TNF-α у обследованных больных 1 группы также поддерживает вялотекущее воспаление, гепатостеатоз и ожирение. У здоровых лиц гормон жировой ткани адипонектин способствует торможению процессов ПОЛ, инсулинорезистентности, а также стимулирует секрецию противовоспалительных, антиобезогенных и антидиабетогенных факторов. Однако продукты ПОЛ, гиперлептинемия, повышение секреции резистина и TNF-α резко подавляют синтез адипонектина, что способствует прогрессированию гепатостеатоза и ожирения [80, 81, 86–92]. Среди обследованных нами больных 1 группы у 7 из 14 больных он был значительно снижен, средний уровень существенно отличался от контрольной группы (p<0,05).

Таким образом, проведенные динамические исследования по оценке частоты и выраженности метаболических нарушений и обезогенных эффектов у больных, перенесших острые и хронические интоксикации пестицидами позволяют, сделать следующие выводы:

1. У больных с острым отравлением гербицидами на основе 2,4-Д, СП и ФОС с синдромом токсического поражения печени и особенно у больных с хронической интоксикацией пестицидами с синдромом токсического гепатита уже в исходный период отмечаются повышенные уровни МДА (р<0,05) и дислипопротеинемия, нарастающие в динамике наблюдения через год с одновременным повышением ОХС и триглицеридов (р<0,05), инсулинорезистентности (р<0,05) и избыточной массы тела, что свидетельствует о формировании метаболических нарушений и обезогенных эффектов.

2. Индивидуальный контроль за нарастанием уровней МДА, триглицеридов и инсулинорезистентности — предикторов формирования избыточной массы тела, со своевременной их коррекцией у больных, перенесших интоксикации пестицидами, станет весомым вкладом в предупреждение развития компонентов метаболического синдрома, стеатогепато-за и ожирения.

3. Повышенный уровень гормонов жировой ткани в крови — лептина, резистина и TNF-α (р<0,05) на фоне умеренного снижения уровня адипонектина у больных, перенесших острое отравление гербицидами на основе 2,4-Д, в отдаленном периоде позволяет прогнозировать повышенный риск прогредиентного течения стеатогепатоза и ожирения, для профилактики которых рекомендовано наряду с уменьшением калорийности пищи и повышением двигательной активности длительное применение метформина и статинов.

 

Литература

1. Grundy S.M. Diagnosis and management of the metabolic syndrome an American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement / S.M. Grundy, J.I. Cleeman, S.R. Daniels [et al.] // Circulation. —2005. —112 (17). —P. 2735–2752.

2. Whayne T.F. Metabolic syndrome, peripheral vascular disease and coronary artery disease: a concise review / T.F. Whayne // Int J Angiol. —2010. —19 (3). —P. 96–99.

3. Bestermann W. Addressing the global cardiovascular risk of hypertension, dyslipidemia, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome in the southeastern United States, part II: treatment recommendations for management of the global cardiovascular risk of hypertension, dyslipidemia, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome / W. Bestermann, M.C. Houston, J. Basile [et al.] // Am J Med Sci. —2005. —329 (6). —P. 292–305.

4. Kohro T. The Japanese national health screening and intervention program aimed at preventing worsening of the metabolic syndrome / T. Kohro, Y. Furui, N. Mitsutake [et al.] // Int Heart J. —2008. —49 (2). —P. 193–203.

5. Мітченко О./.Дислітдемії: діагностика, профілактика та лікування. Методичні рекомендації Асоціації кардіологів України / О.І. Мітченко, М.І. Лутай. —Київ, 2011. —48 c.

6. Ogden C.L. Prevalence of obesity in the United States / C.L. Ogden, M.D. Carroll, K.M. Flegal // JAMA. —2014. —№ 312 (2). —P. 189–190.

7. Heindel J.J. Role of nutrition and environmental endocrine disrupting chemicals during the perinatal period on the aetiology of obesity / J.J. Heindel, F.S. Saal // Mol Cell Endocrinol. —2009. —№304 (1–2). —P. 90–96.

8. Grundy S.M. A changing paradigm for prevention of cardiovascular disease: emergence of the metabolic syndrome as a multiplex risk factor / S.M. Grundy // Eur. Heart J. —2008. —Supll. 10. —P. 16–23.

9. Forsblom C. Metabolic Syndrome as a risk factor for cardiovascular disease, mortality, and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes / C. Forsblom, J. Waden, M. Saraheimo [et al.] // Diabetes Care. —2009. —№ 32 (5). —P. 950–952.

10. Grun F. Endocrine disrupters as obesogens / F. Gmn, B. Blumberg // Mol Cell Endocrinol. —2009. —№304 (1–2). —P. 19–29.

11. Kirkley A.G. Environmental endocrine disruption of energy metabolism and cardiovascular risk / A.G .Kirkley, R.M. Sargis [et al.] // Curr Diab Rep. —2014. —№14 (6). —P. 494–511.

12. Darbre P.D. Endocrine Disruptors and Obesity / P.D. Darbre // Curr Obes Rep. —2017. —№6. —P. 618–627.

13. Darbre P.D. Endocrine Disruption and Human Health / P.D. Darbre. —New York: Academic Press, 2015. —390 p.

14. Janesick A.S. Obesogens: an emerging threat to public health / A.S. Janesick, B. Blumberg // Am J Obstet Gynecol. —2016. —№214 (59). —P. 559–650.

15. Ansari G.A. Fatty acid conjugates of xenobiotics / G.A. Ansari, S. Bhupendra, B.S. Kaphalia [et al.] // Toxicol Lett. —1995. —№75 (1–3). —P. 1–17.

16. Grun F. Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates / F. Gmn, H. Watanabe, Z. Zamanian [et al.] // Mol Endocrinol. —2006. —№20 (9). —P. 2141–2155.

17. Tang-Peronard J.L. Endocrine-disrupting chemicals and obesity development in humans. / J.L. Tang-Peronard, H.R. Andersen, T.K. Jensen [et al.] // Obes Rev. —2011. —№12 (8). —P. 622–636.

18. Ferre P. The biology of peroxisome proliferator-activated receptors: relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity / P. Ferre // Diabetes. —2004. —№53, Suppl 1. —P. 43–50.

19. Masuno H. Bisphenol A in combination with insulin can accelerate the conversion of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes / H. Masuno, T. Kidani, K. Sekiya [et al.] // J Lipid Res. —2002. —№43 (5). —P. 676–684.

20. Janesick A. PPARy as the target of obesogens / A. Janesick, B. Blumberg // J Steroid Biochem Mol Biol. —2011. —№127 (1–2). —P. 4–8.

21. Li X. The environmental obesogen tributyltin chloride acts via peroxisome proliferator activated receptor gamma to induce adipogenesis in murine 3T3-L1 preadipocytes / X. Li, J. Ycaza, B. Blumberg // J Steroid Biochem Mol Biol. —2011. —№127 (1–2). —P. 9–15.

22. Manikkam M. Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations / M. Manikkam, R. Tracey, C. Guerrero-Bosagna [et al.] // PLoS One. —2013. —№ 8 (1). —e55387.

23. Heindel J.J. The Obesogen hypothesis: current status and implications for human health / J.J. Heindel, T.T. Schug // Curr Environ Health Rpt. —2014. —№ 1. —P. 333–340.

24. Boas M. Environmental chemicals and thyroid function. / M. Boas, U. Feldt-Rasmussen, N.E. Skakkebaek, K.M. Main // Eur J Endocrinol. —2006. —№154 (5). —P. 599–611.

25. Williams G. Aromatase up-regulation, insulin and raised intracellular oestrogens in men, induce adiposity, metabolic syndrome and prostate disease, via aberrant ER-α and GPER signalling / G. Williams // Mol Cell Endocrinol. —2012. —№351 (2). —P. 269–278.

26. Guerin T. Organotin levels in seafood and its implications for health risk in high-seafood consumers / T. Guerin, V. Sirot, J.L.Volatier [et al.] // Sci Total Environ. —2007. —№388 (1–3). —P. 66–77.

27. Coronado-Gonzalez J.A. Inorganic arsenic exposure and type 2 diabetes mellitus in Mexico / J.A. Coronado-Gonzalez, L.M. Del Razo [et al.] // Environ Res. —2007. —№104 (3). —P. 383–389.

28. Zhang J. Endocrine-disrupting effects of Pesticides through interference with human glucocorticoid receptor/ J. Zhang, R. Liu [et al.] // Environ Sci Technol. —2016. —№50 (1). —P. 435–443.

29. Huang P.C. Phthalates exposure and endocrinal effects: an epidemiological review / P.S.C. Huang, S.H. Liou, I.K. Ho [et al.] // J Food Drug Anal. —2012. —№20 (4). —P. 719–733.

30. Mostafalou S. Pesticides: an update of human exposure and toxicity / S. Mostafalou, M. Abdollahi // Arch Toxicol. —2017. —91 (2). —P. 549–599.

31. Valvi D. Prenatal concentrations of polychlorinated biphenyls, DDE, and DDT and overweight in children: a prospective birth cohort study / D. Valvi, M.A. Mendez [et al.] // Environ Health Perspect. —2012. —№120 (3). —P. 451–457.

32. Bramwell L. Associations between human exposure to polybrominated diphenyl ether flame retardants via diet and indoor dust, and internal dose: A systematic review. / L. Bramwell, S.V. Glinianaia, J. Rankin, M. Rose [et al.] // Environ Int. —2016. —№92–93. —P. 680–694.

33. Lee D.H. Low dose organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls predict obesity, dyslipidemia, and insulin resistance among people free of diabetes / D.H. Lee, M.W. Steffes, A. Sjodin [et al.] // PLoS One. —2011. —№6 (1). —P. 159–177.

34. Hu P. Differential effects on adiposity and serum marker of bone formation by post-weaning exposure to methyl-paraben and butylparaben / P. Hu, R.C. Kennedy, X. Chen [et al.] // Environ Sci Pollut Res Int. —2016. —№23 (21). —P. 21957–21968.

35. Adigun A.A. Neonatal organophosphorus pesticide exposure alters the developmental trajectory of cell-signaling cascades controlling metabolism: differential effects of diazinon and parathion / A.A. Adigun, N. Wrench, F.J. Seidler [et al.] // Environ Health Perspect. —2010. —№118 (2). —P. 210–215.

36. Panahi P. Stimulatory effects of malathion on the key enzymes activities of insulin secretion in langerhans islets, glutamate dehydrogenase and glucokinase / P. Panahi, S. Vosough-Ghanbari, S. Pournourmohammadi [et al.] // Toxicol Mech Methods. —2006. —№16 (4). —P. 161–167.

37. Skinner M.K. Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity / M.K. Skinner, M. Manikkam, R. Tracey [et al.] // BMC Med. —2013. —№ 11. —P. 228–232.

38. Grun F. Environmental obesogens: organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling / F. Gmn, B. Blumberg // Endocrinol. —2006. —№147, (6 Suppl). —P. 50–55.

39. Lim S. Chronic exposure to the herbicide, atrazine, causes mitochondrial dysfunction and insulin resistance / S. Lim, S.Y. Ahn, I.C. Song, [et al.] // PLoS One. —2009. —№4 (4). —P. 51–86.

40. Kucka M. Atrazine acts as an endocrine disrupter by inhibiting cAMP-specific phosphodiesterase-4 / M. Kucka, K. Pogrmic-Majkic, S. Fa [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. —2012. —№265 (1). —P. 19–26.

41. Alves M.G. Exposure to 2,4-dichlorophenoxyacetic acid alters glucose metabolism in immature rat Sertoli cells / M.G. Alves, A. Neuhaus-Oliveira, P.I. Moreira // Reprod Toxicol. —2013. —№38. —P. 38–81.

42. Wang X. Fipronil insecticide toxicology: oxidative stress and metabolism / X. Wang, M.A. Martinez, Q. Wu [et al.] // Crit Rev Toxicol. —2016. —№46 (10). —P. 876–899.

43. Heindel J.J. Metabolism disrupting chemicals and metabolic disorders / J.J. Heindel, B. Blumberg, M. Cave [et al.] // Reprod Toxicol. —2017. —№ 68. —P. 3–33.

44. Warner M. Prenatal exposure to dichlorodiphenyl-trichloroethane and obesity at 9 years of age in the CHAMACOS study cohort / M. Warner, A. Wesselink, K.G. Harley [et al.] // Am J Epidemiol. —2014. —№179 (11). —P. 1312–1322.

45. Smink A. Exposure to hexachlorobenzene during pregnancy increases the risk of overweight in children aged 6 years / A. Smink, N. Ribas-Fito, R. Garcia [et al.] // Acta Paediatr. —2008. —№97 (10). —P. 1465–1469.

46. Tang-Peronard J.L. Endocrine-disrupting chemicals and obesity development in humans / J.L.Tang-Peronard, H.R. Andersen, T.K. Jensen [et al.] // Obes Rev. —2011. —№12 (8). —P. 622–636.

47. Liu Y Maternal Exposure to Synthetic Chemicals and Obesity in the Offspring: Recent Findings / Y. Liu, K.E. Peterson // Curr Environ Health Rep. —2015. —№2 (4). —P. 339–347.

48. Nappi F. Endocrine Aspects of Environmental "Obesogen" Pollutants / F. Nappi, L. Barrea, C. Di Somma [et al.] // Int J Environ Res Public Health. —2016. —13 (8). —e765.

49. Gadupudi G.S. PCB126-Induced Disruption in Gluconeogenesis and Fatty Acid Oxidation Precedes Fatty Liver in Male Rats / G.S. Gadupudi, W.D. Klaren [et al.] // Toxicol Sci. —2016. —149 (1). —P. 98–110.

50. Kaiser J.P Putative mechanisms of environmental chemical-induced steatosis / J.P. Kaiser, J.C. Lipscomb, S.C. Wesselkamper // Int J Toxicol. —2012. —№31 (6). —P. 551–563.

51. Joshi-Barve S. Alcoholic, Nonalcoholic, and Toxicant-Associated Steatohepatitis: Mechanistic Similarities and Differences / S. Joshi-Barve, I. Kirpich [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. —2015. —№1 (4). —P. 356–367.

52. Swaminathan K. Pesticides and human diabetes: A link worth exploring? / K. Swaminathan // Diabet Med. —2013. —№30 (11). —P. 1268–1271.

53. Mostafalou S. The role of environmental pollution of pesticides in human diabetes / S. Mostafalou, A. Mohammad // Int J Pharmfcol. —2012. —№8. —P. 139–140.

54. Thayer K.A. Role of environmental chemicals in diabetes and obesity: a National Toxicology Program workshop review / K.A. Thayer, J.J. Heindel, J.R. Bucher, M.A. Gallo // Environ Health Perspect. —2012. —№120 (6). —P. 779–780.

55. Beausoleil C. Low dose effects and non-monotonic dose responses for endocrine active chemicals: science to practice workshop / C. Beausoleil, J.N. Ormsby, A. Gies [et al.] // Chemosphere. —2013. —№93 (6). —P. 847–856.

56. Croes K. Endocrine actions of pesticides measured in the Flemish environment and health studies (FLEHS I and II) / K. Croes. E. Den Hond [et al.] // Environ Sci and Pollut Res. —2015. —№22 (19). —P. 14589–14599.

57. Swedenborg E. Endocrine disruptive chemicals: mechanisms of action and involvement in metabolic disorders / E. Swedenborg, J. Rtiegg [et al.] // J of Molecular Endocrinology. —2009. —№43. —P. 1–10.

58. Martmez J.A. Epigenetics in adipose tissue, obesity, weight loss, and diabetes / J.A. Martinez, F.I. Milagro, K.J. Claycombe [et al.] // Adv Nutr. —2014. —№5 (1). —P. 71–81.

59. Lim S. Chronic exposure to the herbicide, atrazine, causes mitochondrial dysfunction and insulin resistance / S. Lim, S. Young [et al.] // PLoS One. —2009. —№4 (4). —P. 35–42.

60. Kamath V. Altered glucose homeostasis and oxidative impairment in pancreas of rats subjected to dimethoate intoxication / V. Kamath, P.S. Rajini // Toxicology. —2007. —№231 (2–3). —P. 137–46.

61. Abdollahi M. Hyperglycemia associated with increased hepatic glycogen phosphorylase and phosphoenolpyruvate carboxykinase in rats following subchronic exposure to malathion / M. Abdollahi, M. Donyavi, S. Pournourmohammadi [et al.] // Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. —2004. —№137 (4). —P. 343–347.

62. Al-Eryani L. Identification of Environmental Chemicals Associated with the Development of Toxicant-associated Fatty Liver Disease in Rodents / L. Al-Eryani, L.B. Wahlang, K.C. Falkner [et al.] // Toxicol Pathol. —2014. —№1. —P. 62–72.

63. Bringhenti I. Early hepatic insult in the offspring of obese maternal mice / I. Bringhenti, F. Ornellas, M.A. Martins [et al.] // Nutr Res. —2015. —№35 (2). —P. 136–145.

64. Kumar J. Persistent organic pollutants and liver dysfunction biomarkers in a population-based human sample of men and women / J. Kumar, L. Lind, S. Salihovic [et al.] // Environ Res. —2014. —№134. —P. 251–256.

65. Yorita Christensen K.L. Multiple classes of environmental chemicals are associated with liver disease: NHANES 2003-2004. / K.L. Yorita Christensen, C.K. Carrico, A.J. Sanyal [et al.] // Int J Hyg Environ Health. —2013. —№216 (6). —P. 703–709.

66. Lee D.H. Association between serum concentrations of persistent organic pollutants and insulin resistance among non diabetic adults: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 / D.H. Lee, D.R. Jacobs Jr [et al.] // Diabetes Care. —2007. —№30 (3). —P. 622–628.

67. Stegemann R. Transgenerational inheritance of metabolic disease/ R. Stegemann, D.A. Buchner // Semin Cell Dev Biol. —2015. —1. —P. 30–39.

68. Penell J. Persistent organic pollutants are related to the change in circulating lipid levels during a 5 year follow-up / J. Penell [et al.] // Environ Res. —2014. —№134. —P. 190–197.

69. Arrebola J.P. Associations of accumulated exposure to persistent organic pollutants with serum lipids and obesity in an adult cohort from Southern Spain / L.P. Arrebola [et al.] // Environ Pollut. —2014. —№195. —P. 9–15.

70. Lee D.H. Low dose organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls predict obesity, dyslipidemia, and insulin resistance among people free of diabetes / D.H. Lee [et al.] // PLoS One. —2011. —№6 (1). —P. 159–177.

71. Smith C.J. Epigenetic and developmental influences on the risk of obesity, diabetes, and metabolic syndrome / C.J. Smith, K.K. Ryckman // Diabetes Metab Syndr Obes. —2015. —№8. —P. 295–302.

72. Гильманов А.Ж. Влияние диоксиносодержащего гербицида 2,4-Д на гормональный статус экспериментальных животных / А.Ж. Гильманов, Ш.Н. Галимов и др. // Медицина труда и промышленная экология. —1997. —№ 8. —С. 5–18.

73. Редька О.Г. Монографічні аспекти реакції тиротропів аденогіпофіза як наслідок хронічної інтоксикації малими дозами пестициду 2,4-Д / О.Г. Редька // Таврический медико-биологический вестник. —2010. —т. 13 (1). —С. 161–164.

74. Watt B.E. Chlorophenoxyacetic herbicides —mechanisms of toxicity / B.E. Watt, S.M. Bradberry, J.A. Vale // J. Toxicol. Clin. Toxicol. —1999. —№37, 3. —P. 357–358.

75. Карманова Д.С. Влияние нетоксичных доз гербицида 2.4-ДА на динамику массы тела животных в эксперименте / Д.С. Карманова, Л.А. Чеснокова, С.И. Красиков // Оренбургский медицинский вестник. —2015. —№3. —С. 203–206.

76. Tayeb W. Alteration of lipid status and lipid metabolism, induction of oxidative stress and lipid peroxidation by 2,4-dichlorophenoxyacetic herbicide in rat liver / W. Tayeb, A. Nakbi, I. Cheraief [et al.] // Toxicol Mech Methods. —2013. —№23 (6). —P. 449–458.

77. Coady K.K. Evaluation of potential endocrine activity of 2.4-dichlorophenoxyacetic acid using in vitro assays / K.K. Coady, H. Lynn Kan, M.R. Schisler [et al.] // Toxicol In Vitro. —2014. —№28 (5). —P. 1018–1025.

78. Fasshauer M. Adipokines in health and disease / M. Fasshauer, M. Bltiher // Trends Pharmacol Sci. —2015. —№36 (7). —P. 461–470.

79. Marques-VidalP. Adipocytokines, hepatic and inflammatory biomarkers and incidence of type 2 diabetes. The CoLaus study / P. Marques-Vidal, R. Schmid, M. Bochud [et al.] // PLoS One. —2012. —7 (12). —P. 517–568.

80. Wang M. Adiponectin increases macrophages cholesterol efflux and suppresses foam cell formation in patients with type 2 diabetes mellitus / M. Wang, D. Wang, Y. Zhang [et al.] // Atherosclerosis. —2013. —№229 (1). —P. 62–70.

81. At T. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications / T. At, S. Pe // Diabetologia. —2012. —№55). —P. 2319–2326.

82. Mondal A.K. Effect of endoplasmic reticulum stress on inflammation and adiponectin regulation in human adipocytes / A.K. Mondal, S.K. Das, V. Varma [et al.] // Metab Syndr Relat Disord. —2012. —№10 (4). —P. 297–306.

83. Daniele G The inflammatory status score including IL-6, TNF-α, osteopontin, fractalkine, MCP-1 and adiponectin underlies whole-body insulin resistance and hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus / G. Daniele, R. Guardado Mendoza, D. Winnier [et al.] // Acta Diabetol. —2014. —№51 (1). —P. 123–131.

84. Popko K. Proinflammatory cytokines Il-6 and TNF-α and the development of inflammation in obese subjects / K. Popko, E. Gorska, A. Stelmaszczyk-Emmel [et al.] // Eur J Med Res. —2010. —№15, Suppl 2. —P. 120–122.

85. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, B.M. Spiegelman // Science. —1993. —№259. —P. 87–91.

86. Liu C. Adiponectin, TNF-α and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabetes: A systematic review and metaanalysis / C. Liu, X. Feng,Q. Li [et al.] // Cytokine. —2016. —86. —P. 100–109.

87. Dunmore S. The role of adipokines in P-cell failure of type 2 diabetes / S.J. Dunmore, J.E. Brown // J Endocrinol. —2013. —№216 (1). —P. 37–45.

88. Chakraborti C.K. Role of adiponectin and some other factors linking type 2 diabetes mellitus and obesity / C.K. Chakraborti // World J Diabetes. —2015. —№6 (15). —P. 1296–1308.

89. Титов В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома / В.Н. Титов // Клиническая медицина. —2014. —№4. —С. 20–29.

90. Вавилова Т.П. Биологическая роль адипокинов как маркеров патологических состояний / Т.П. Вавидлва, А.П. Плетень, Р.К. Михеев // Вопросы питания. —2017. —№86 (2). —С. 5–13.

91. Zaidi S. Relationship of serum resistin with insulin resistance and obesity / S.I. Zaidi, T.A. Shirwany // J Ayub Med Coll Abbottabad. —2015. —№27 (3). —P. 552–555.

92. Oh K.J. Metabolic adaptation in obesity and type ii diabetes: myokines, adipokines and hepatokines / K.J. Oh, D.S. Lee, W.K. Kim // Int J Mol Sci. —2016. —№18 (1). —P. 8–32.

93. Enriori PJ. Leptin resistance and obesity / P.J. Enriori, A.E. Evans, P. Sinnayah [et al.] // Obesity (Silver Spring). —2006. —№14 (5). —P. 254–258.

94. Norata G.D. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome / G.D. Norata, M. Ongari, K. Garlaschelli [et al.] // Eur J Endocrinol. —2007. —№156 (2). —P. 279–284.

95. Rajala M.W. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting / M.W. Rajala,Y. Qi, H.R. Patel [et al.] // Diabetes. —2004. —№53 (7). —P. 1671–1679.

96. Stanley T.L. TNF-alpha antagonism with etanercept decreases glucose and increases the proportion of high molecular weight adiponectin in obese subjects with features of the metabolic syndrome / T.L. Stanley, M.V. Zanni, S. Johnsen [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. —2011. —№96 (1). —P. 146–150.

97. Камышников В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили / В.С. Камышников. —М.: МЕДпресс-информ, 2009. —320 с.

98. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач. —К.: Морион, 2002. —160 с.

99. Androutsopoulos V.P. A mechanistic overview of health associated effects of low levels of organochlorine and organophosphorous pesticides / V.P. Androutsopoulos, A.F. Hernandez, J.L iesivuori [et al.] // Toxicology. —2013. —№9. —P. 89–94.

100. Sun L. Chronic exposure to paclobutrazol causes hepatic steatosis in male rockfish Sebastiscus marmoratus and the mechanism involved pesticides / L. Sun, J. Li, Z. Zuo [et al.] // Aquat Toxicol. —2013. —9. —P. 148–153.

101. Bhaskar R. Pesticides in mixture disrupt metabolic regulation: in silico and in vivo analysis of cumulative toxicity of mancozeb and imidacloprid on body weight of mice / R. Bhaskar, B. Mohanty // Gen Comp Endocrinol. —2014. —2. —P. 226–234.

102. Гепатология / под ред. Н.А. Буна, Н.Р. Колледжа, Б.Р. Уолкела. Пер. с англ. —М.: Рид Элсивер. 2009. —192 с.

103. Лужников Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников // М.: Медицина. —1994. —256 с.

104. Sasso M. Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE™ guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes / M. Sasso, M. Beaugrand, V. de Ledinghen [et al.] // Ultrasound Med Biol. —2010. —36 (1). —P. 1825–1835.

105. Бубало Н.Н. Поражение гепатобилиарной системы, окислительный стресс и дифференцированное применение антиоксидантов у больных при острых и хронических интоксикациях пестицидами / Н.Н. Бубало, Г.М. Балан // Сучасні проблеми токсикології. —2017. —4. —С. 45–55.

106. Бубало Н.Н. Синдром внутрипеченочного холестаза у больных с острыми и хроническими интоксикациями пестицидами / Н.Н. Бубало, Г.М. Балан // Сучасні проблеми токсикології. —2018. —1. —С. 39–48.

 

REFERENCES

1. Grundy S.M. Diagnosis and management of the metabolic syndrome an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement / S.M.Grundy, J.I.Cleeman, S.R.Daniels [et al.] // Circulation. – 2005. – 112 (17). – P. 2,735–2,752.

2. Whayne T.F. Metabolic syndrome, peripheral vascular disease and coronary artery disease: a concise review / T.F.Whayne // Int J Angiol.  – 2010. – 19 (3). – P. 96–99.

3. Bestermann W. Addressing the global cardiovascular risk of hypertension, dyslipidemia, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome in the southeastern United States, part II: treatment recommendations for management of the global cardiovascular risk of hypertension, dyslipidemia, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome / W.Bestermann, M.C.Houston, J.Basile [et al.] // Am J Med Sci.  – 2005. – 329 (6). – P. 292–305.

4. Kohro T. The Japanese national health screening and intervention program aimed at preventing worsening of the metabolic syndrome / T.Kohro, Y.Furui, N.Mitsutake [et al.] // Int Heart J. – 2008. – 49 (2). – P. 193–203.

5. Mitchenko O. I. Dyslipidaemia: diagnostics, prevention and treatment. Guideline of Ukrainian Heart Association / O. I. Mitchenko, M. I. Lutai. – Kyiv, 2011. – 48 p.

6. Ogden C.L. Prevalence of obesity in the United States / C.L.Ogden, M.D.Carroll, K.M.Flegal // JAMA. – 2014. – No. 312 (2). – P. 189–190.

7. Heindel J.J. Role of nutrition and environmental endocrine disrupting chemicals during the perinatal period on the aetiology of obesity / J.J.Heindel,  F.S.Saal // Mol Cell Endocrinol. – 2009. – No. 304 (1–2). – P. 90–96.

8. Grundy S.M. A changing paradigm for prevention of cardiovascular disease: emergence of the metabolic syndrome as a multiplex risk factor / S.M.Grundy // Eur. Heart J. – 2008. – Supll. 10. – P. 16–23.

9. Forsblom C. Metabolic Syndrome as a risk factor for cardiovascular disease, mortality, and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes / C.Forsblom, J.Wadén, M.Saraheimo [et al.] // Diabetes Care. – 2009. – No. 32 (5). – P. 950–952.

10. Grün F. Endocrine disrupters as obesogens / F.Grün, B.Blumberg // Mol Cell Endocrinol. – 2009. – No. 304 (1–2). – P. 19–29.

11. Kirkley A.G. Environmental endocrine disruption of energy metabolism and cardiovascular risk / A.G.Kirkley, R.M.Sargis [et al.] // Curr Diab Rep. – 2014. – No. 14 (6). – P. 494–511.

12. Darbre P.D. Endocrine Disruptors and Obesity / P.D.Darbre // Curr Obes Rep. – 2017. – No. 6. – P. 618–627.

13. Darbre P.D. Endocrine Disruption and Human Health / P.D.Darbre. – New York: Academic Press, 2015. – 390 p.

14. Janesick A.S. Obesogens: an emerging threat to public health / A.S.Janesick, B.Blumberg //  Am J Obstet Gynecol. – 2016. – No. 214 (59). – P. 559–650.

15. Ansari G.A. Fatty acid conjugates of xenobiotics / G.A.Ansari, S.Bhupendra, B.S.Kaphalia [et al.] //  Toxicol Lett. – 1995. – No. 75 (1–3). – P. 1–17.

16. Grün F. Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates / F.Grün, H.Watanabe, Z.Zamanian [et al.] // Mol Endocrinol. – 2006. – No. 20 (9). – P. 2,141–2,155.

17. Tang-Péronard J.L. Endocrine-disrupting chemicals and obesity development in humans. / J.L.Tang-Péronard, H.R.Andersen, T.K.Jensen [et al.] // Obes Rev. – 2011. – No. 12 (8). – P. 622–636.

18. Ferré P. The biology of peroxisome proliferator-activated receptors: relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity / P. Ferré // Diabetes. – 2004. – No. 53, Suppl 1. – P. 43–50.

19. Masuno H. Bisphenol A in combination with insulin can accelerate the conversion of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes / H.Masuno, T.Kidani, K.Sekiya [et al.] //  J Lipid Res. – 2002. – No. 43 (5). – P. 676–684.

20. Janesick A. PPARγ as the target of obesogens / A.Janesick, B.Blumberg //  J Steroid Biochem Mol Biol. – 2011. – No. 127 (1-2). – P. 4–8.

21. Li X. The environmental obesogen tributyltin chloride acts via peroxisome proliferator activated receptor gamma to induce adipogenesis in murine 3T3-L1 preadipocytes / X.Li, J.Ycaza, B.Blumberg //  J Steroid Biochem Mol Biol. – 2011. – No. 127 (1–2). – P. 9–15.

22. Manikkam M. Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations / M.Manikkam, R.Tracey, C.Guerrero-Bosagna [et al.] //  PLoS One. – 2013. – No. 8 (1). – e55387.

23. Heindel J.J. The Obesogen hypothesis: current status and implications for human health /  J.J.Heindel, T.T.Schug // Curr Environ Health Rpt. – 2014. –No. 1. – P. 333–340.

24. Boas M. Environmental chemicals and thyroid function. /  M.Boas, U.Feldt-Rasmussen, N.E.Skakkebaek, K.M.Main // Eur J Endocrinol. – 2006. – No. 154 (5). – P. 599–611.

25. Williams G. Aromatase up-regulation, insulin and raised intracellular oestrogens in men, induce adiposity, metabolic syndrome and prostate disease, via aberrant ER-α and GPER signalling /  G.Williams // Mol Cell Endocrinol. – 2012. – No. 351 (2). – P. 269–278.

26. Guérin T. Organotin levels in seafood and its implications for health risk in high-seafood consumers / T.Guérin, V.Sirot, J.L.Volatier [et al.] // Sci Total Environ. – 2007. – No. 388 (1–3). – P. 66–77.

27. Coronado-González J.A. Inorganic arsenic exposure and type 2 diabetes mellitus in Mexico / J.A.Coronado-González, L.M.Del Razo [et al.] // Environ Res. – 2007. – No. 104 (3). – P. 383–389.

28. Zhang J. Endocrine-disrupting effects of Pesticides through interference with human glucocorticoid receptor/ J.Zhang, R.Liu [et al.] // Environ Sci Technol. – 2016. – No. 50 (1). – P. 435–443.

29. Huang P.C. Phthalates exposure and endocrinal effects: an epidemiological review / P.SC.Huang,  S.H.Liou, I.K.Ho [et al.] // J Food Drug Anal. – 2012. – No. 20 (4). – P. 719–733.

30. Mostafalou S. Pesticides: an update of human exposure and toxicity / S.Mostafalou, M.Abdollahi // Arch Toxicol. – 2017. – 91 (2). – P. 549–599.

31. Valvi D. Prenatal concentrations of polychlorinated biphenyls, DDE, and DDT and overweight in children: a prospective birth cohort study / D.Valvi, M.A.Mendez [et al.] // Environ Health Perspect. – 2012. – No. 120 (3). – P. 451–457.

32. Bramwell L. Associations between human exposure to polybrominated diphenyl ether flame retardants via diet and indoor dust, and internal dose: A systematic review. / L.Bramwell, S.V.Glinianaia, J.Rankin, M.Rose [et al.] // Environ Int. – 2016. – No. 92–93. – P. 680–694.

33. Lee D.H. Low dose organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls predict obesity, dyslipidaemia, and insulin resistance among people free of diabetes / D.H.Lee, M.W.Steffes, A.Sjödin [et al.] // PLoS One. – 2011. – No. 6 (1). – P. 159–177.

34. Hu P. Differential effects on adiposity and serum marker of bone formation by post-weaning exposure to methylparaben and butylparaben / P.Hu, R.C.Kennedy, X.Chen [et al.] // Environ Sci Pollut Res Int. – 2016. – No. 23 (21). – P. 21,957–21,968.

35. Adigun A.A. Neonatal organophosphorus pesticide exposure alters the developmental trajectory of cell-signaling cascades controlling metabolism: differential effects of diazinon and parathion / A.A.Adigun, N.Wrench, F.J.Seidler [et al.] // Environ Health Perspect. – 2010. – No. 118 (2). – P. 210–215.

36. Panahi P. Stimulatory effects of malathion on the key enzymes activities of insulin secretion in langerhans islets, glutamate dehydrogenase and glucokinase / P.Panahi, S.Vosough-Ghanbari, S.Pournourmohammadi [et al.] // Toxicol Mech Methods. – 2006. – No. 16 (4). – P. 161–167.

37. Skinner M.K. Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity / M.K.Skinner, M.Manikkam, R.Tracey [et al.]  // BMC Med. – 2013. –No. 11. – P. 228–232.

38. Grün F. Environmental obesogens: organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling / F.Grün, B.Blumberg // Endocrinol. – 2006. – No. 147, (6 Suppl). – P. 50–55.

39. Lim S. Chronic exposure to the herbicide, atrazine, causes mitochondrial dysfunction and insulin resistance / S.Lim, S.Y.Ahn, I.C.Song, [et al.] // PLoS One. – 2009. – No. 4 (4). – P. 51–86.

40. Kucka M. Atrazine acts as an endocrine disrupter by inhibiting cAMP-specific phosphodiesterase-4 / M.Kucka, K.Pogrmic-Majkic, S.Fa [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. – 2012. – No. 265 (1). – P. 19–26.

41. Alves M.G. Exposure to 2,4-dichlorophenoxyacetic acid alters glucose metabolism in immature rat Sertoli cells / M.G.Alves, A.Neuhaus-Oliveira, P.I.Moreira // Reprod Toxicol. – 2013. – No. 38. – P. 38–81.

42. Wang X. Fipronil insecticide toxicology: oxidative stress and metabolism / X.Wang, M.A.Martínez, Q.Wu [et al.] // Crit Rev Toxicol. – 2016. – No. 46 (10). – P. 876–899.

43. Heindel J.J. Metabolism disrupting chemicals and metabolic disorders / J.J.Heindel, B.Blumberg, M.Cave  [et al.] // Reprod Toxicol. – 2017. – No. 68. – P. 3–33.

44. Warner M. Prenatal exposure to dichlorodiphenyltrichloroethane and obesity at 9 years of age in the CHAMACOS study cohort / M.Warner, A.Wesselink, K.G.Harley [et al.] // Am J Epidemiol. – 2014. – No. 179 (11). – P. 1,312–1,322.

45. Smink A. Exposure to hexachlorobenzene during pregnancy increases the risk of overweight in children aged 6 years / A.Smink, N.Ribas-Fito, R.Garcia [et al.] // Acta Paediatr. – 2008. – No. 97 (10). – P. 1,465–1,469.

46. Tang-Péronard J.L. Endocrine-disrupting chemicals and obesity development in humans / J.L.Tang-Péronard, H.R.Andersen, T.K.Jensen [et al.] // Obes Rev. – 2011. – No. 12 (8). – P. 622–636.
Liu Y. Maternal Exposure to Synthetic Chemicals and Obesity in the Offspring: Recent Findings / Y.Liu, K.E.Peterson //  Curr Environ Health Rep. – 2015. – No. 2 (4). – P. 339–347.

47. Nappi F. Endocrine Aspects of Environmental "Obesogen" Pollutants / F.Nappi, L.Barrea, C.Di Somma [et al.] //  Int J Environ Res Public Health. – 2016. – 13 (8). – e765.

48. Gadupudi G.S. PCB126-Induced Disruption in Gluconeogenesis and Fatty Acid Oxidation Precedes Fatty Liver in Male Rats / G.S.Gadupudi, W.D.Klaren [et al.] // Toxicol Sci. – 2016. – 149 (1). – P. 98–110.

49. Kaiser J.P. Putative mechanisms of environmental chemical-induced steatosis / J.P.Kaiser, J.C.Lipscomb, S.C.Wesselkamper // Int J Toxicol. – 2012. – No. 31 (6). – P. 551–563.

50. Joshi-Barve S. Alcoholic, Nonalcoholic, and Toxicant-Associated Steatohepatitis: Mechanistic Similarities and Differences / S.Joshi-Barve, I.Kirpich [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. – 2015. – No. 1 (4). – P. 356–367.

51. Swaminathan K. Pesticides and human diabetes: A link worth exploring? / K.Swaminathan //  Diabet Med. – 2013. – No. 30 (11). – P. 1,268–1,271.

52. Mostafalou S. The role of environmental pollution of pesticides in human diabetes / S.Mostafalou, A.Mohammad //  Int J Pharmfcol. – 2012. – No. 8. – P. 139–140.

53. Thayer K.A. Role of environmental chemicals in diabetes and obesity: a National Toxicology Program workshop review / K.A.Thayer, J.J.Heindel, J.R.Bucher, M.A.Gallo // Environ Health Perspect. – 2012. – No. 120 (6). – P. 779–780.

54. Beausoleil C. Low dose effects and non-monotonic dose responses for endocrine active chemicals: science to practice workshop / C.Beausoleil, J.N.Ormsby, A.Gies [et al.] //  Chemosphere. – 2013. – No. 93 (6). – P. 847–856.

55. Croes K. Endocrine actions of pesticides measured in the Flemish environment and health studies (FLEHS I and II) / K.Croes. E.Den Hond [et al.] //  Environ Sci and Pollut Res. – 2015. – No. 22 (19). – P. 14,589–14,599.

56. Swedenborg E. Endocrine disruptive chemicals: mechanisms of action and involvement in metabolic disorders / E.Swedenborg, J.Rüegg [et al.] //  J of Molecular Endocrinology. – 2009. – No. 43. – P. 1–10.

57. Martínez J.A. Epigenetics in adipose tissue, obesity, weight loss, and diabetes / J.A.Martínez, F.I.Milagro, K.J.Claycombe [et al.] // Adv Nutr. – 2014. – No. 5 (1). – P. 71–81.

58. Lim S. Chronic exposure to the herbicide, atrazine, causes mitochondrial dysfunction and insulin resistance / S.Lim, S.Young [et al.] // PLoS One. – 2009. – No. 4 (4). – P. 35–42.

59. Kamath V. Altered glucose homeostasis and oxidative impairment in pancreas of rats subjected to dimethoate intoxication / V.Kamath, P.S.Rajini // Toxicology. – 2007. – No. 231 (2–3). – P. 137–46.

60. Abdollahi M. Hyperglycemia associated with increased hepatic glycogen phosphorylase and phosphoenolpyruvate carboxykinase in rats following subchronic exposure to malathion / M.Abdollahi, M.Donyavi, S.Pournourmohammadi [et al.] // Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. – 2004. – No. 137 (4). – P. 343–347.

61. Al-Eryani L. Identification of Environmental Chemicals Associated with the Development of Toxicant-associated Fatty Liver Disease in Rodents / L.Al-Eryani, L.B.Wahlang, K.C.Falkner [et al.] // Toxicol Pathol. – 2014. – No. 1. – P. 62–72.

62. Bringhenti I. Early hepatic insult in the offspring of obese maternal mice / I.Bringhenti, F.Ornellas, M.A.Martins [et al.] // Nutr Res. – 2015. – No. 35 (2). – P. 136–145.

63. Kumar J. Persistent organic pollutants and liver dysfunction biomarkers in a population-based human sample of men and women / J.Kumar, L.Lind, S.Salihovic [et al.] // Environ Res. – 2014. – No. 134. – P. 251–256.

64. Yorita Christensen K.L. Multiple classes of environmental chemicals are associated with liver disease: NHANES 2003–2004. / K.L.Yorita Christensen, C.K.Carrico, A.J.Sanyal [et al.] // Int J Hyg Environ Health. – 2013. – No. 216 (6). – P. 703–709.

65. Lee D.H. Association between serum concentrations of persistent organic pollutants and insulin resistance among nondiabetic adults: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2002 / D.H.Lee, D.R.Jacobs Jr [et al.] // Diabetes Care. – 2007. – No. 30 (3). – P. 622–628.

66. Stegemann R. Transgenerational inheritance of metabolic disease/ R.Stegemann, D.A.Buchner // Semin Cell Dev Biol. – 2015. – 1. – P. 30–39.

67. Penell J. Persistent organic pollutants are related to the change in circulating lipid levels during a 5 year follow-up / J.Penell [et al.] //  Environ Res. – 2014. – No. 134. – P. 190–197.

68. Arrebola J.P. Associations of accumulated exposure to persistent organic pollutants with serum lipids and obesity in an adult cohort from Southern Spain / L.P.Arrebola [et al.] //  Environ Pollut. – 2014. – No. 195. – P. 9–15.

69. Lee D.H. Low dose organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls predict obesity, dyslipidaemia, and insulin resistance among people free of diabetes / D.H.Lee [et al.] // PLoS One. – 2011. – No. 6 (1). – P. 159–177.

70. Smith C.J. Epigenetic and developmental influences on the risk of obesity, diabetes, and metabolic syndrome / C.J.Smith, K.K.Ryckman // Diabetes Metab Syndr Obes. – 2015. – No. 8. – P. 295–302.

71. Hilmanov A. Zh. Effect of dioxin-containing herbicide 2,4,-D on hormonal status of experimental animals / A. Zh. Hilmanov, Sh. N. Halimov et al.  // Occupational medicine and industrial ecology. – 1997. – No. 8. – P. 5–18.

72. Redka O. H. Monographic aspects of anterior pituitary gland thyroid stimulating hormones response as the result of chronic intoxication with low doses of 2,4-D pesticide / O. H. Redka // Tavrychesk Medical And Biological Bulletin. – 2010. – Vol. 13 (1). – P. 161–164.

73. Watt B. E. Chlorophenoxyacetic herbicides – mechanisms of toxicity / B.E. Watt, S. M. Bradberry, J. A. Vale // J. Toxicol. Clin. Toxicol. –1999. – No. 37, 3. –P. 357–358.

74. Karmanova D. S. Effect of non-toxic doses of 2,4,-D herbicide on body weight changes over time in experimental animals / D. S. Karmanova, L. A. Chesnokova, S. I. Krasikov // Orenburh Medical Bulletin. – 2015. – No. 3. – P. 203–206.

75. Tayeb W. Alteration of lipid status and lipid metabolism, induction of oxidative stress and lipid peroxidation by 2,4-dichlorophenoxyacetic herbicide in rat liver / W.Tayeb, A.Nakbi, I.Cheraief [et al.] //  Toxicol Mech Methods. – 2013. – No. 23 (6). – P. 449–458.

76. Coady K.K. Evaluation of potential endocrine activity of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid using in vitro assays / K.K.Coady, H.Lynn Kan, M.R. Schisler [et al.] // Toxicol In Vitro. – 2014. – No. 28 (5). – P. 1018–1025.

77. Fasshauer M. Adipokines in health and disease / M.Fasshauer, M.Blüher //  Trends Pharmacol Sci. – 2015. – No. 36(7). – P. 461–470.

78. Marques-Vidal P. Adipocytokines, hepatic and inflammatory biomarkers and incidence of type 2 diabetes. The CoLaus study / P.Marques-Vidal, R.Schmid, M.Bochud [et al.] // PLoS One. – 2012. – 7 (12). – P. 517–568.

79. Wang M. Adiponectin increases macrophages cholesterol efflux and suppresses foam cell formation in patients with type 2 diabetes mellitus / M.Wang, D.Wang, Y.Zhang [et al.] // Atherosclerosis. – 2013. – No. 229 (1). – P. 62–70.

80. At T. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications / T.At, S.Pe //  Diabetologia. – 2012. – No. 55). – P. 2319–2326.

81. Mondal A.K.  Effect of endoplasmic reticulum stress on inflammation and adiponectin regulation in human adipocytes / A.K.Mondal, S.K.Das, V.Varma [et al.] // Metab Syndr Relat Disord. – 2012. – No. 10 (4). – P. 297–306.

82. Daniele G The inflammatory status score including IL-6, TNF-α, osteopontin, fractalkine, MCP-1 and adiponectin underlies whole-body insulin resistance and hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus / G.Daniele, R.Guardado Mendoza, D.Winnier [et al.] // Acta Diabetol. – 2014. – No. 51 (1). – P. 123–131.

83. Popko K. Proinflammatory cytokines Il-6 and TNF-α and the development of inflammation in obese subjects / K.Popko, E.Gorska, A.Stelmaszczyk-Emmel [et al.] // Eur J Med Res. – 2010. – No. 15, Suppl 2. – P. 120–122.

84. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S.Hotamisligil, N.S.Shargill, B.M.Spiegelman // Science. – 1993. – No. 259. – P. 87–91.

85. Liu C. Adiponectin, TNF-α and inflammatory cytokines and risk of type 2 diabet A systematic review and meta-analysis / C.Liu, X.Feng,Q.Li [et al.] // Cytokine. – 2016. – 86. – P. 100–109.

86. Dunmore S. The role of adipokines in β-cell failure of type 2 diabetes / S.J.Dunmore, J.E.Brown // J Endocrinol. – 2013. – No. 216 (1). – P. 37–45.

87. Chakraborti C.K. Role of adiponectin and some other factors linking type 2 diabetes mellitus and obesity / C.K.Chakraborti // World J Diabetes. – 2015. – No. 6 (15). – P. 1296–1308.

88. Titov V. N. Leptin and adiponectin in pathogenesis of metabolic syndrome / V. N. Titov // Clinical medicine – 2014. – No. 4. – P. 20–29.

89. Vavilova T. P. Biological role of adiponectin as marker of abnormal conditions / T. P. Vavilova, A. P. Pleten, R. K. Mikhieiev // Aspects of nutrition. – 2017. – No. 86 (2). – P. 5–13.

90. Zaidi S. Relationship of serum resistin with insulin resistance and obesity / S.I.Zaidi, T.A.Shirwany // J Ayub Med Coll Abbottabad. – 2015. – No. 27 (3). – P. 552–555.

91. Oh K.J. Metabolic adaptation in obesity and type ii diabetes: myokines, adipokines and hepatokines / K.J.Oh, D.S.Lee, W.K.Kim // Int J Mol Sci. – 2016. – No. 18 (1). – P. 8–32.

92. Enriori P.J. Leptin resistance and obesity / P.J.Enriori, A.E.Evans, P.Sinnayah [et al.] // Obesity (Silver Spring). – 2006. – No. 14 (5). – P. 254–258.

93. Norata G.D. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome / G.D.Norata, M.Ongari, K.Garlaschelli [et al.] // Eur J Endocrinol. – 2007. – No. 156 (2). – P. 279–284.

94. Rajala M.W. Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting / M.W.Rajala,Y. Qi, H.R.Patel [et al.] // Diabetes. – 2004. – No. 53 (7). – P. 1671–1679.

95. Stanley T.L. TNF-alpha antagonism with etanercept decreases glucose and increases the proportion of high molecular weight adiponectin in obese subjects with features of the metabolic syndrome / T.L.Stanley, M.V.Zanni, S.Johnsen [et al.] //  J Clin Endocrinol Metab. – 2011. – No. 96 (1). – P. 146–150.

96. Kamyshnikov V. S. Clinical laboratory tests from A to Z and their diagnostic profiles / V. S .Kamyshnikov. – M.: MEDpress-inform, 2009. – 320 p.

97. Lapach S. N. Basic principles of application of statistical methods in clinical trials / S. N. Lapach. – K.: Morion, 2002 – 160 p.

98. Androutsopoulos V.P. A mechanistic overview of health associated effects of low levels of organochlorine and organophosphorous pesticides / V.P.Androutsopoulos, A.F.Hernandez, J.Liesivuori [et al.] // Toxicology. – 2013. – No. 9. – P. 89–94.

99. Sun L. Chronic exposure to paclobutrazol causes hepatic steatosis in male rockfish Sebastiscus marmoratus and the mechanism involved pesticides / L.Sun, J.Li, Z.Zuo [et al.] //  Aquat Toxicol. – 2013. – 9. – P. 148–153.

100. Bhaskar R. Pesticides in mixture disrupt metabolic regulation: in silico and in vivo analysis of cumulative toxicity of mancozeb and imidacloprid on body weight of mice / R.Bhaskar, B.Mohanty // Gen Comp Endocrinol. – 2014. – 2. – P. 226–234.

101. Hepatology / eds. N. A. Bune, N. R. College, B. R. Walkel. Translated from English. – M.: Reed Elsevier. 2009. – 192 p.

102. Luzhnikov E. A. Clinical toxicology / Ye. A. Luzhnikov // M.: Meditsina. – 1994. – 256 p.

103. Sasso M. Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE™ guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes / M.Sasso, M.Beaugrand, V. de Ledinghen [et al.] //  Ultrasound Med Biol. – 2010. – 36 (1). – P. 1825–1835.

104. Bubalo N. N. Hepatobiliary lesions, oxidative stress and differentiated use of antioxidants in patients with acute and chronic pesticide intoxication / N. N. Bubalo, H. M. Balan // Advanced topics of toxicology. – 2017. – 4. – P. 45–55.

105. Bubalo N. N. Intrahepatic cholestasis syndrome in patients with acute and chronic pesticide intoxication / N. N. Bubalo, H. M. Balan // Advanced topics of toxicology. – 2018. – 1. – P. 39–48.

 

Надійшла до редакції 17.07.2018