Д.О. Ластков, Н.Ф. Иваницкая, Д.А. Судья
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
РЕЗЮМЕ. У цій статті повідомляється про те, що гостре отруєння хлоридом стронцію призводить до перебудови ГГНС, яка виражається у підвищені кортикотропін-реалізуючої активності (КРФ-активності гіпоталамуса, гіпофіза і зниженні аскорбінової кіслоті (АК) в надниркових залозах. Має місце значне накопичення гістаміну в мітохондріях органів (головний мозок, серце, печінка, нирки), підвищується і вміст діаміноксидази. Звільняючись з гіпофізарного стебла, гістамін бере участь в утворенні ліберинів і надійшовши в кров, впливає на секрецію кортиколіберинів. Таку реакцію системи слід розглядати як активну, спрямовану на розвиток загального адаптаційного синдрому. Встановлено, що підгострий дослід виявив пригнічення функції як центральної нервової системи, так і гіпоталамуса. Це призвело до порушення адаптаційних процесів. За хронічної інтоксикації солями стабільного стронцію відзначено зниження кількості гістаміну в усіх органах, крім печінки. Зниження гістаміну в головному мозку вказує на зв'язок його з активністю всієї системи, тобто наступає блокада синтезу КРФ, блокада виходу АКТГ з гіпофіза, що призводить до порушення утворення гормону в надниркових залозах. Має місце розвиток адаптаційних процесів в гіпоталамо–гіпофізарно–наднирковій системі.
Ключові слова: стабільний стронцій, інтоксикація, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система.
В литературных источниках приводится много данных об экологическом неблагополучии при воздействии стронция и его солей на окружающую среду. В сообщении [1] с гигиенической точки зрения интерес представляет использование при химической мелиорации фосфогипса, в котором содержатся значительные количества стабильного стронция и это приводит к накоплению его в орошаемых черноземах Украины. Имеются сведения об экологическом неблагополучии в Балаково Саратовской области [2]. Авторы обращают внимание на то, что запасы фосфогипса (отходы химического производства) из огромных отвалов развеваются ветрами и попадают в почвенные воды и на сельхозугодья. Есть указание, что повторное внесение в период пахоты и рекультивации (от 5 до 20 т/га фосфогипса), создает условия для поступления в почву стронция. Таким образом, критическое содержание стронция в почве за два цикла вполне реально и возможно поступление его в организм животных и человека с сельскохозяйственной продукцией.
О накоплении стронция в сельскохозяйственных культурах опубликовано много работ [3, 4]. В них сообщается о влиянии отходов промышленности и сельскохозяйственного производства на физико-химические свойства почв, в частности, о загрязнении их солями стронция и соотношении стронция и кальция в растениях. Также указывается на проникновение стронция в озимую рожь, бобовые, злаковые травы. По данным [5], при повышенном содержании в воде солей жесткости в некоторых районах Тульской области содержание солей стронция превышает в 6 раз предельно допустимые концентрации (на 1л приходится 30,5 мг стронция). В этих местах наблюдается длительное незаращение родничка у детей грудничкового возраста, костные заболевания у взрослых. Эндемические районы описаны также в Северной Корее, Северном Китае и Швеции. Достаточно убедительно [6, 7] описана роль стронция в пищевой цепи, в сиcтеме удобрения–почва–природные воды–растения–животные (человек). Следует отметить важную роль профилактики интоксикации солями стронция. Стронций — это ксенобиотик. Поступающие в организм различными путями его соли, накапливаются в зеленых растениях, злаковых и попадают в организм человека с хлебопродуктами. Через сено он накапливается в кормах коров и поступает в ткани — мясо. Молоко также является звеном в попадании стронция в организм человека. Попадая в водоемы, стронций поглощается ракообразными и, соответственно, накапливается в организме рыб.
Приведенная выше экотоксикологическая характеристика стабильного стронция обусловила наш интерес к изучению (в эксперименте) интоксикации его солями. На основании изученной нами литературы [8], представилось возможным выделить наиболее ранимые органы и системы, определить направление наших исследований. Мы посчитали важным изучение обмена некоторых медиаторов, в частности, гистамина, обратить внимание на связь его с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой [ГГНС].
Известна взаимосвязь гистамина с углеводами. В свою очередь, уровень глюкозы в крови регулирует высвобождение гистамина из депо.
Гипергликемия повышает чувствительность животных к анафилактическим агентам и усиливает действие экзогенного гистамина. Участие углеводов в высвобождении гистамина характеризуется двумя независимыми друг от друга сторонами: глюкоза, с одной стороны, является обязательной в процессе дегрануляции тучных клеток и освобождении гистамина, а с другой стороны, различные углеводы тормозят некоторые типы реакций тучных клеток, и последующее высвобождение гистамина связано с затратой энергии. При отсутствии кислорода энергия гликолиза обеспечивает высвобождение гистамина. Либеролизаторами гистамина также являются соединения, обладающие большой молекулярной массой — полисахариды или другие вещества, в состав которых входят углеводы (декстраны, овомукоид и т. д). Данный эффект обусловлен наличием рецепторов декстрана и родственных полисахаридов. В организме при недостаточности надпочечников замедляется разрушение гистамина в тканях. Эти наблюдения помогают понять связь между функцией надпочечников и депонированием гистамина в ряде тканей. Неспецифическое стреcсорное состояние организма повышает образование индуцированного гистамина. Последнее не вызывает увеличения выделения корой надпочечников глюкокортикоидов, поддерживающих гомеостаз в малых сосудах. Большое значение придается биогенным аминам в регуляции ГГНС при экстремальных состояниях [8]. Гистамин также активизирует гипофизарно-надпочечниковую систему. Однако механизмы такого влияния недостаточно выяснены. Об уровне стимулирующего влияния гистамина могут свидетельствовать: интенсивный обмен и большое содержание гистамина в гипоталамусе, особенно в срединном возвышении.
Цель. Изучение в остром, подостром и хроническом эксперименте функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и обмена гистамина в жизненно важных органах белых крыс.
Материалы и методы. Хронический эксперимент проводился на 34 нелинейных белых крысах. Хлорид стронция вводился в виде 2% раствора или (1/30 от ЛД50) в желудок крыс ежедневно в течение 120 суток и парентерально в дозе 112 мг /кг массы тела. За животными устанавливали наблюдение, оценивали их внешний вид и поведение, определяли состояние до начала опыта и в ходе эксперимента ежемесячно. В конце опыта изучали состояние ГГНС, а также обмен гистамина в жизненно важных органах (головной мозг, печень, сердце, почки).
В экспериментальной части работы исследования проводились с применением следующих методик. Определение АКТГ в гипофизе животных производилось методом биологического тестирования [9]. Всего выполнено 87 исследований. Для суждения о функции гипоталамической области мозга мы исследовали кортикотропин-освобождающую активность экстрактов гипоталамической ткани. В основу был положен метод биологического тестирования. Свободный гистамин определяли флуорометрически при длине волны 365 нм. в модификации [10, 13]. Активность диаминоксидазы (ДАО) митохондрий определяли по убыли гистамина после инкубации суспензии митохондрий по методу Верлехольц в описании [11]. В суспензии митохондрий определяли общий белок по lowry [12] . Всего выполнено 120 исследований. Для оценки функциональной активности надпочечников учитывалась степень их гипертрофии, для чего вычисляли индекс веса надпочечников. Исследовалось также содержание аскорбиновой кислоты (АК) в надпочечниках. Всего произведено 424 исследования.
Хотя нами приведены методики таких изданий как [10, 11, 12], мы осуществляли исследования с учетом их современных модификаций.
Результаты исследования и их обсуждение.
Приступая к изучению токсического действия хлорида стронция, мы считали необходимым провести серию исследований на интактных крысах с целью выяснить естественные физиологические пределы колебаний показателей ГГНС, потребления кислорода и изменения в периферической крови. Нами изучены в остром эксперименте сравнительные данные активности гипоталамических экстрактов, содержание АКТГ в гипофизе и АК в надпочечниках и эти же показатели у контрольных крыс. Наблюдалось статистически значимое резкое повышение кортикотропин-реализующей активности (КРФ-активности) гипоталамических экстрактов (на 15%), уровня АКТГ в гипофизе (на 122%) и снижение на 32% концентрации АК в надпочечниках подопытных крыс в сравнении с контролем.
Резюмируя полученные данные, можно отметить, что острое отравление хлоридом стронция вызывает значительную перестройку ГГНС, которая выражается в повышении КРФ-активности гипоталамуса, гипофиза и снижении АК в надпочечниках. Такую реакцию этой системы, видимо, следует рассматривать как активную, направленную на развитие в организме общего адаптационного синдрома.
В этой серии опытов мы также определяли обмен гистамина в головном мозге, сердце, печени и почках у крыс. У интактных крыс содержание гистамина (Г) и активности диаминоксидазы (ДАО) в этих органах соответствовали литературным данным. Острое отравление хлористым стронцием вызывало довольно значительное накопление количества гистамина в митохондриях органов. Так, в сравнении с интактными крысами наблюдалось увеличение его содержания в головном мозге почти в 5 раз, в сердце в 2,5 раза, в печени и почках в 2,7 раза. Активность ДАО также повышалась во всех изучаемых тканях. Из полученных данных видно, что между содержанием гистамина в головном мозге и активностью ГГНС имеется положительная коррелятивная связь. Усиление гипоталамической нейросекреции тесно связано с накоплением в головном мозге гистамина. По-видимому, гистамин вместе с другими биологически активными веществами участвует в образовании либеринов в гипоталамусе, а в гипофизарном стебле они освобождаются в кровеносное русло и влияют на секрецию кортиколиберина — центрального «пускового звена» всей системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники.
Увеличение содержания гистамина в сердце, печени, надпочечниках, вероятно, обусловлено усиленным метаболизмом белков при интоксикации стронцием. Это может способствовать увеличению содержания аминокислот, в том числе и гистидина — главного источника гистамина, возбуждающего переднюю долю гипофиза. При ежедневном введении крысам-самцам хлорида стронция животные становились малоподвижными, отсутствовала прибавка в весе, нарастал лейкоцитоз, снижались ректальная температура и потребление кислорода. К концу опыта все эти изменения носили выраженный характер и значимо отличались от контроля.
Исследуя функции ГГНС, нами отмечено резкое снижение КРФ-активности экстрактов гипоталамуса, уровня АКТГ в гипофизе и АК в надпочечниках, которые значимо отличались от контрольных данных. Выявленные изменения, вероятно, не являются результатом усиленного выведения нейрогормонов, а скорее свидетельствуют о недостаточности процесса гормонообразования. Позволим себе высказать некоторые суждения о причинах и механизмах снижения реактивной способности ГГНС при интоксикации хлоридом стронция. Снижение КРФ-активности гипоталамических экстрактов связано, по-видимому, с угнетением синтеза КРФ, что привело к блокаде выведения АКТГ из гипофиза и снижению кортикальной активности надпочечников.
При гистохимических исследованиях гипоталамуса и нейрогипофиза крыс, подвергшихся действию токсических веществ типа свинцово-силикатных соединений [14], авторы наблюдали блокаду синтетических и эвакуационных процессов. Возможно, и в наших исследованиях, подострое отравление хлоридом стронция вызвало угнетение функции центральной нервной системы, гипоталамуса и поэтому не развивались полностью адаптационные реакции ГГНС.
При дальнейшем изучении влияния солей стронция нами проведена серия опытов с длительным парэнтеральным введением крысам малых доз хлорида стронция.
Результаты показывают, что у таких животных прибавка массы тела к 30-ти суткам была достоверной (р<0,02). Выраженный лейкоцитоз наблюдался и к концу 30 суток исследования, в дальнейшем снижалось количество лейкоцитов в единице объема крови. В динамике эксперимента повышался уровень содержания гемоглобина и количество эритроцитов. Выраженных изменений общего состояния подопытных крыс не наблюдалось к 120 суткам.
При определении функционального состояния ГГНС у этих крыс обнаружено достоверное снижение КРФ гипоталамуса и уровня АК в надпочечниках (табл. 1)
Таблица 1
Показатели функционального состояния ГГНС у крыс при затравке в течении 120 суток малыми дозами хлорида стронция (χ±Sχ), n=34
При сопоставлении этих данных с подострым (30 суток, n=10) отравлением видна тенденция к нормализации функционального состояния адаптационной системы к 120 суткам исследования. Достоверные изменения имеются в центральном звене регуляции — гипоталамусе, очевидно, свидетельствующие об угнетении процессов эвакуации нейрогормонов и, как следствие, снижение выбросов АКТГ в кровь.
В табл. 2 приведены соответствующие данные.
Таблица 2
Сравнительные данные активности гипоталамических экстрактов, содержание АКТГ в гипофизе, АК в надпочечниках контрольных крыс и при различной длительности затравки хлоридом стронция (χ±Sχ)
Изучение обмена гистамина в жизненно важных органах крыс при длительной затравке их сравнительно малыми дозами хлорида стронция свидетельствует о нормализации его количества. Незначительное увеличение в сравнении с интактными животными статистически не значимо. Выраженное увеличение содержания гистамина наблюдалось только в печени (р<0,05). Сравнение с острым отравлением показывает, что хроническая интоксикация стронцием сопровождается снижением количества гистамина во всех исследуемых органах за исключением печени, что представлено в табл. 3.
Таблица 3
Распределение гистамина и активации диаминоксидазы в различных органах у интактных крыс при остром и хроническом введении малых доз хлорида стронция
Результаты наших исследований показали, что между содержанием гистамина в головном мозге и активностью ГГНС при затравке хлоридом стронция имеется положительная коррелятивная связь, что может быть представлено следующей схемой.
Существенную роль в патогенезе интоксикации соединениями стронция играют и биологически активные вещества, в частности гистамин, который выделяется в кровь в повышенном количестве. Происходит усиление гипоталамической нейросекреции (наряду с угнетением синтеза КРФ, блокадой выведения АКТГ из гипофиза, происходит и недостаточное гормонообразование в надпочечниках). Мы полагаем, что значительная роль состоит не только в токсическом действии солей стронция на организм, но и следует обратить внимание на, так называемое, конкурентное действие иона стронция.
Оно предопределяется физико-химическим сходством стронция с другими элементами II группы Периодической системы Д.И. Менделеева, в первую очередь, с магнием и кальцием. Есть основания полагать, что возникающая конкурентная зависимость в развитии ионных процессов между стронцием, с одной стороны, и кальцием, магнием, с другой, — важный пусковой механизм в патогенезе интоксикации. Способность стронция вытеснять кальций из кости с последующим нарушением обмена кальция в скелете лежит в основе патогенеза костной патологи при воздействии соединений стронция. Большая подвижность ионов стронция, чем ионов кальция, определяет и более быстрое проникновение его в остеоаппатит. Еще одним подтверждением подобных конкурентных взаимоотношений может служить и, так называемая, уровская болезнь. Она развивается на фоне избытка стронция в воде и в продуктах питания при относительной недостаточности кальция, а также нарушений соотношения магний–кальций, фосфор–кальций. Под действием стронция из кости вытесняются не только ионы кальция, но и магния, что приводит к развитию «стронциевого рахита» с рядом характерных изменений.
Так как ион магния необходим для активации щелочной фосфатазы (костной, печеночной, кишечной), то еще одним из проявлений конкурентного действия стронция могут быть нарушения соответствующих ферментных систем. Также одним из путей ингибирующего воздействия на фосфатазы является воздействие иона стронция через ион цинка в результате вытеснения последнего из ряда соединений. Снижение количества иона цинка приводит к уменьшению активности фосфатаз, в частности кишечной и костной. Ион стронция, являясь антагонистом цинка, вытесняет его из соединений с белком, тормозит у животных процессы протеолиза, понижает обмен белка, снижает активность фосфатазы и холинэстеразы, вызывает повышение активности каталазы и в значительных дозах снижает активность карбонгидразы, вплоть до ее инактивации. В результате снижения активности карбонгидразы возникает цепь последующих изменений: нарушение газообмена в органах наиболее чувствительных к недостатку кислорода (в сердце и центральной нервной системе).
По данным [15], ведущая роль в обезвреживании продуктов перекисного окисления липидов принадлежит антиоксидантной системе организма, которая может оказывать гепатопротекторное, нефропротекторное и антитоксическое действие при отравлении различными ксенобиотиками. Из выше приведенного ясно, что хлорид стронция является ксенобиотиком и только защитные возможности организма позволяют развиваться процессам адаптации. Токсичность ионов непереходных металлов приводит к образованию комплексов с аминокислотами и другими биомолекулами, в частности [16] сообщает, что наиболее распространенные токсиканты — ртуть, кадмий, свинец при поступлении в организм стимулируют окислительный стресс и конкурируют с цинком, марганцем, медью, железом, а также кальцием. Интоксикация тяжелыми металлами способна развивать поражение печени, почек и вызывать канцерогенез [17, 18, 19, 20, 21]. Возможно, это относится и к стронцию и вызывает нарушение функции многих белков и ферментов. Особенность распределения стронция в организме, преимущественное накопление его в костной ткани, определяет стронций как остеотропный элемент. Из костной решетки стронций вымывается током крови в сосудистое русло и становится длительно действующим токсикантом.
Выводы
1.Интоксикация солями стронция в остром, подостром и хроническом эксперименте приводит к перестройке ГГНС. При хронической интоксикации развивается общий адаптационный синдром.
2. Механизм развития интоксикации связан с прямым токсическим действием иона стронция на органы и ткани, а также при развитии интоксикации возникает конкурентная зависимость между ионами стронция и кальция в биологических системах.
3. Отмечается экологическое неблагополучие в связи с распространением в природе солей стронция. Являясь ксенобиотиками и, поступая в организм, они накапливаются в костной решетке, где образуют прочные комплексы. Поэтому стронций-ион медленно выводится из организма, длительно поддерживая интоксикацию.
4. Воздействие солей стронция на организм может приводить к развитию заболеваний и иметь социально-медицинское значение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балюк С.А. Агрохiмія, грунтоводство міжвідомчий тематичний збірник № 75 / С.А. Балюк, А.А. Чаукова –Харків ННЦ «IГА імені Соколовського», 2011. –144 с.
2. Лопатовская О.Г. Мелиорация почв. Засоление почвы / О.Г. Лопатовская, А.А. Сугаченко// Изд-во Иркутского Гос.Ун-та. 2010. –101с.
3. Литвинович А.В. Накопление стабильного стронция сельскохозяйственными культурами при известковании дерново-подзолистых почв конверсионным мелом / А.В. Литвинович. – Агрохимия, 2000, №9, с 80–88.
4. Ермохин Ю.И. Влияние удобрений на содержание и соотношение кальция и стронция в почве и растениях / Ю.И. Ермохин, А.Ф. Иванов. Агрохимический вестник. – 2004, №4, – С. 18–20.
5. Петелин А.А. Влияние агрохимических средств на состояние свинца, кадмия и стронция в системах почва–растение. Автореф. дисс. канд. биол. наук //Москва М.Г.У – 2000., 24 с.
6. Никифорова М.В. Концентрация никеля, меди и стабильного стронция в лизиметрических водах при загрязнении ими дерново-подзолистой почвы разной степени удобренности./ М.В. Никифорова, К.Ю. Ксенофонтова, Н.В. Карпова. Агрохимия. – 2006, № 11. – С. 52–58.
7. Литвинович А.В. Стронций в системе удобрения (мелиоранты )–природные воды–растения–животные (человек) / А.В. Литвинович, А.В. Лаврищев. – Агрохимия. – 2008. – № 5. – С. 73–86.
8. Судья Д.А. Проблема токсичної дії солей стабiльного стронцiю на органiзм (огляд лiтератури). / Д.А. Судья, Д.О. Ластков. Сучасні проблеми токсикологіі. – 2013. – №3. – С. 62
9. Ельский В.Н. Участие гистамина в активации гипоталамо гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе / В.Н. Ельский. // Физиол.журн. СССР. –1976. – Т. 62, № 9. – С. 1386–1389.
10. Долгополова Т.В. Динамика массы тела, головного мозга, гипофиза и надпочечных желез при хронической алкогольной интоксикации у крыс с различной толерантностью к алкоголю / Т.В. Долгополова, А.Г. Кварацхелия, С.Н. Семенов. // Вестник новых медицинских технологий. – Тула, 2011.0Т.18. – № 2.– С.140–141.
11. Вайсфельд И.Л. Система гистамин–диаминоксидаза–гистаминпексия при некоторых физиологических и патологических состояниях организма: Автореф. дисс. докт.биол.наук. –М. 1969.
12. Lowry O.H. Protein messurement with the folin phenol reagent / O.H Lowry, N.J Rosenbrough, A.L Farr, R.J Randall //J. biol. Chem. – 1961. Vol.193, №1, – Р. 265–275.
13. Штыков С.Н. Экспрессивный спобов подготовки пищевых объектов для флуорометрического определения гистамина / С.Н. Штыков, Г.М. Белолипцева, Д.А. Ларионова. Изв.вузов. Химия и хим. технология. – 2004. – Т. 47, вып, – С. 123–127.
14. Гульянц Э.С. Реакция гипоталамической нейросекреторной системы при действии некоторых свинцово-силикатных соединений / Э.С. Гульянц, П.А. Хван //Гигиена труда и профзаболеваний. – 1974. – №10. – С. 55–57.
15. Саноцкий И.В. Разработка новой селен-органической биологической добавки (БАД) как паллиативной меры защиты при химических воздействиях / И.В. Саноцкий // Прикладная токсикология. – 2010. – Т. 1. – №2. – С. 10–13.
16. Влияние композиции "ДАФС- 25+Полизон" на функциональное состояние печени / И.Р. Кильметова, П.В. Толмачев, Б.П. Струнин [и др.] / Вестник Ветеринарии. – 2012. – Т. 60. – № 1. – С. 70–72.
17. Flora. G Toxicity of lead : a review with recent updates / G. Flora, D. Gupta, A. Tiwari Biochimie – 2002 – V.84. – P. 131–141.
18. Sakamoto M. A reviw of mercury toxicity with special reference to methylmercury / in Environmental Chemistry and Toxicology of Mercury / K. Murata, A. Kakita, M.Sasaki // G Liu Y. Cai and N. O’Driscoll. Eds, John Wiley & Sons, New York, NY , USA, 2011. – P. 501–516.
19. Matovic V. Cadmium toxicity revisited: focus on oxidative stress induction and interactions with zinc and magnesium./ V. Matovic, A. Buha, Z. Bulat / Archives of industrial hygiene and toxicology. – 2011 – V.62. – P. 65–76.
20. Bernhot R.A. Mercury toxicity and treatment: a review of the literature / R.A. Bernhot // Journal of environmental and Public Health. – 2012. – V. 2012. – Article ID 460508. – P.10.
21. Ciesillski T. Cadmium exposure and neurodevelopment outcomes in N.S children / T.Ciesillski, J. Weuve, D. Bellinger. // Environmental health perspectives – 21012. – V. 120. – P. 758–763.
REFERENCES
1. Balyuk S.A. Agrokhimiya, gruntovodstvo mizhvidomchyj tematychnyj zbirnyk № 75 / S.A. Balyuk, A.A. Chaukova –Kharkiv NNC «IGA imeni Sokolovs'kogo», 2011. –144 s.
2. Lopatovskaya O.G. Melioraciya pochv. Zasolenie pochvy / O.G. Lopatovskaya, A.A. Sugachenko// Izd-vo Irkutskogo Gos.Un-ta. 2010. –101s.
3. Litvinovich A.V. Nakoplenie stabil'nogo stronciya sel'skokhozyajstvennymi kul'turami pri izvestkovanii dernovo-podzolistykh pochv konversionnym melom / A.V. Litvinovich. – Agrokhimiya, 2000, №9, s 80–88.
4. Ermokhin Yu.I. Vliyanie udobrenij na soderzhanie i sootnoshenie kal'ciya i stronciya v pochve i rasteniyakh / Yu.I. Ermokhin, A.F. Ivanov. Agrokhimicheskij vestnik. – 2004, №4, – S. 18–20.
5. Petelin A.A. Vliyanie agrokhimicheskikh sredstv na sostoyanie svinca, kadmiya i stronciya v sistemakh pochva–rastenie. Avtoref. diss. kand. biol. nauk //Moskva M.G.U – 2000., 24 s.
6. Nikiforova M.V. Koncentraciya nikelya, medi i stabil'nogo stronciya v lizimetricheskikh vodakh pri zagryaznenii imi dernovo-podzolistoj pochvy raznoj stepeni udobrennosti./ M.V. Nikiforova, K.Yu. Ksenofontova, N.V. Karpova. Agrokhimiya. – 2006, № 11. – S. 52–58.
7. Litvinovich A.V. Stroncij v sisteme udobreniya (melioranty )–prirodnye vody–rasteniya–zhivotnye (chelovek) / A.V. Litvinovich, A.V. Lavrischev. – Agrokhimiya. – 2008. – № 5. – S. 73–86.
8. Sud'ya D.A. Problema toksychnoi dii solej stabil'nogo stronciyu na organizm (oglyad literatury). / D.A. Sud'ya, D.O. Lastkov. Suchasni problemy toksykologii. – 2013. – №3. – S. 62
9. El'skij V.N. Uchastie gistamina v aktivacii gipotalamo gipofizarno-nadpochechnikovoj sistemy pri stresse / V.N. El'skij. // Fiziol.zhurn. SSSR. –1976. – T. 62, № 9. – S. 1386–1389.
10. Dolgopolova T.V. Dinamika massy tela, golovnogo mozga, gipofiza i nadpochechnykh zhelez pri khronicheskoj alkogol'noj intoksikacii u krys s razlichnoj tolerantnost'yu k alkogolyu / T.V. Dolgopolova, A.G. Kvarackheliya, S.N. Semenov. // Vestnik novykh medicinskikh tekhnologij. – Tula, 2011.0T.18. – № 2.– S.140–141.
11. Vajsfel'd I.L. Sistema gistamin–diaminoksidaza–gistaminpeksiya pri nekotorykh fiziologicheskikh i patologicheskikh sostoyaniyakh organizma: Avtoref. diss. dokt.biol.nauk. –M. 1969.
12. Lowry O.H. Protein messurement with the folin phenol reagent / O.H Lowry, N.J Rosenbrough, A.L Farr, R.J Randall //J. biol. Chem. – 1961. Vol.193, №1, – Р. 265–275.
13. Shtykov S.N. Ekspressivnyj spobov podgotovki pischevykh ob'ektov dlya fluorometricheskogo opredeleniya gistamina / S.N. Shtykov, G.M. Belolipceva, D.A. Larionova. Izv.vuzov. Khimiya i khim. tekhnologiya. – 2004. – T. 47, vyp, – S. 123–127.
14. Gul'yanc E.S. Reakciya gipotalamicheskoj nejrosekretornoj sistemy pri dejstvii nekotorykh svincovo-silikatnykh soedinenij / E.S. Gul'yanc, P.A. Khvan //Gigiena truda i profzabolevanij. – 1974. – №10. – S. 55–57.
15. Sanockij I.V. Razrabotka novoj selen-organicheskoj biologicheskoj dobavki (BAD) kak palliativnoj mery zaschity pri khimicheskikh vozdejstviyakh / I.V. Sanockij // Prikladnaya toksikologiya. – 2010. – T. 1. – №2. – S. 10–13.
16. Vliyanie kompozicii "DAFS- 25+Polizon" na funkcional'noe sostoyanie pecheni / I.R. Kil'metova, P.V. Tolmachev, B.P. Strunin [i dr.] / Vestnik Veterinarii. – 2012. – T. 60. – № 1. – S. 70–72.
17. Flora. G Toxicity of lead : a review with recent updates / G. Flora, D. Gupta, A. Tiwari Biochimie – 2002 – V.84. – P. 131–141.
18. Sakamoto M. A reviw of mercury toxicity with special reference to methylmercury / in Environmental Chemistry and Toxicology of Mercury / K. Murata, A. Kakita, M.Sasaki // G Liu Y. Cai and N. O’Driscoll. Eds, John Wiley & Sons, New York, NY , USA, 2011. – P. 501–516.
19. Matovic V. Cadmium toxicity revisited: focus on oxidative stress induction and interactions with zinc and magnesium./ V. Matovic, A. Buha, Z. Bulat / Archives of industrial hygiene and toxicology. – 2011 – V.62. – P. 65–76.
20. Bernhot R.A. Mercury toxicity and treatment: a review of the literature / R.A. Bernhot // Journal of environmental and Public Health. – 2012. – V. 2012. – Article ID 460508. – P.10.
21. Ciesillski T. Cadmium exposure and neurodevelopment outcomes in N.S children / T.Ciesillski, J. Weuve, D. Bellinger. // Environmental health perspectives – 21012. – V. 120. – P. 758–763.
Надійшла до редакції 21.05.2014