А.М. Антоненко¹, кандидат мед. наук, М.М. Коршун¹, доктор мед. наук, Д.С. Мілохов²

¹Національний медичний університет імені O.O. Богомольця,
Інститут гігієни та екології;²
Київський національний університет імені Тараса Шевченка, хімічний факультет, м. Київ

РЕЗЮМЕ. Встановлено, що основним в механізмі дії інгібіторів 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази є розвиток тирозинемії та зміна рівня тиреоїдних гормонів в результаті індукції ферментів печінки. Виявлено, що основними органами-мішенями за їхньої дії є очі, печінка та щитовидна залоза. Доведено, що найбільш адекватною моделлю для екстраполяції на людину ефектів, викликаних тирозинемією, є миші в зв’язку з тим, що активність їхньої тирозітамінотрансферази аналогічна такій у людини.
Ключові слова: гербіциди, тирозинемія, тирозинамінотрансфераза, 4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназа, органи-мішені, помутніння рогівки.

Актуальність. Як свідчить практика, забур'яненість земель України залишається на високому рівні, внаслідок чого товаровиробники у сприятливі для бур'янів роки не добирають 20–60 % врожаю. На сьогодні можливості боротьби з шкідливими рослинами розширились за рахунок хімічного методу [1, 2]. Однак тривале та інтенсивне застосування хімічних засобів захисту рослин у сільськогосподарській практиці призводить до розвитку резистентності до дії пестицидів певного хімічного класу [3, 4]. Тому останнім часом все частіше з'являються нові класи пестицидів, в тому числі й гербіцидів.

Одним з таких перспективних класів гербіцидів є інгібітори ферменту 4-гідроксифеніл-піруватдіоксигенази (4-ГФПД), які є ефективними проти бур'янів, резистентних до тріазинових сполук та інгібіторів ацетолактатсинтетази [5–7]. Механізм їхньої дії на рослину пов'язаний з блокуванням фотосинтезу, але фахівців у галузі профілактичної медицини більше цікавить вплив на організм людини, який пов'язаний зі зміною рівня тиреоїдних гормонів та зобогенним ефектом [8, 9]. Актуальність нашого дослідження підтверджує і спільна доповідь ВООЗ та ООН 19 лютого 2013 року в Женеві, присвячена аналізу результатів досліджень з вивчення питань негативного впливу на здоров'я людей так званих ендокринних дизрапторів [10].

Метою роботи є експертно-аналітичне дослідження механізмів дії нового класу гербіцидів — інгібіторів 4-ГФПД для оцінки їхньої небезпечності для людини та попередження гострих, хронічних отруєнь та віддалених наслідків впливу, що є обов’язковою передумовою впровадження в сільськогосподарську практику препаратів на їхній основі.

Матеріали та методи. До відносно молодого класу гербіцидів інгібіторів 4-ГФПД належать 12 сполук, які представляють 4 хімічні класи: бензоїлциклогександіони або трикетони, бензоїлпіразоли, оксазоли та 2 некласифіковані діючі речовини, які ми умовно віднесли до біциклооктенонів (табл. 1). Препарати на основі трьох з них (ізоксафлютолу, топрамезону та мезотріону) зареєстровані та широко використовуються в Україні для захисту посівів зернових [11]. Джерелами інформації були дані Агенції з охорони навколишнього середовища СІЛА (ЕРА US), Європейської агенції з безпеки продуктів харчування (EFSA), інтернет-сайти, наукові статті за темою роботи. Оцінка небезпечності досліджуваних гербіцидів здійснена згідно з чинною в Україні гігієнічною класифікацією пестицидів за ступенем небезпечності (ДСанПіН 8.8.1.002-98) [12]. Розбіжності в резистентності тварин різних видів до дії досліджуваних гербіцидів — інгібіторів 4-ГФПД в субхронічних та хронічних дослідах оцінювали за коефіцієнтом видової чутливості (КВЧ), який визначали за співвідношенням NOAEL для більш стійких до NOAEL для чутливих видів тварин.

Таблиця 1.
Загальна інформація про діючі речовини та їх основні токсикометричні параметри [13–16]

Результати та обговорення. Інформація інтернет-сайтів та літературних джерел щодо середніх смертельних доз (ЛД₅₀) та концентрацій (JIK₅₀) досліджуваних гербіцидів при одноразовому введенні в шлунок (ЛД₅₀ per os), нанесенні на шкіру (ЛД50 per cut) та інгаляційному надходженні (JIK₅₀ inhal) в організм щурів [13–16] узагальнена в табл. 1. Згідно з гігієнічною класифікацією пестицидів [12] усі досліджувані гербіциди за параметрами гострої пероральної та перкутанной токсичності віднесені нами до 4 класу небезпечності (мало небезпечні). Більшість з них за інгаляційною токсичністю є помірно небезпечними або небезпечними (2 або 3 клас), і лише піразоксифен є надзвичайно небезпечним (1 клас). За класифікацією ЕРА US бензофенап відноситься до 4 класу небезпечності, ізоксафлютол, темботріон, топрамезон — до 3 класу; за класифікацією ВООЗ ізоксафлютол, сулкотріон, темботріон, топрамезон — до 3 класу, піразоксифен — до 2 класу небезпечності. Також слід відзначити, що пірасульфотол, сулкотріон, темботріон подразнюють слизові оболонки, а бензофенап, мезотріон, топрамезон — слизові оболонки та шкіру [13, 16].

Було встановлено, що в субхронічних та хронічних дослідах величини підпорогових доз для самців та самок щурів практично не відрізняються. Однак ступінь вираженості та спектр симптомів у самців набагато більший, що підтверджує їхню більшу чутливість до негативного впливу інгібіторів 4-ГФПД. Зокрема, зміна більшості досліджуваних показників у самок відбувається на рівнях доз, що на 1–2 порядки вищі, ніж у самців. Окремі токсикологічно значимі ефекти у самок взагалі відсутні [17, 18].

Також у субхронічних та хронічних експериментах було встановлено, що основними органами-мішенями при дії інгібіторів 4-ГФПД є печінка (гепатоцелюлярна гіпертрофія у щурів та мишей), щитовидна залоза (фолікулярно-клітинна гіпертрофія у щурів та собак), очі (помутніння рогівки та хронічний кератит у щурів) [17, 18].

Активність інгібіторів 4-ГФПД зумовлена наявністю в структурі молекули хелатуючого дикетонового фрагменту та арильного замісника (табл. 2, 3). Активний центр ферменту 4-ГФПД сформований двома гістидиновими та глутаміновим залишками амінокислот, що утримують каталітичний катіон феруму (II). Також у складі активного центру ферменту наявні два залишки фенілаланіну, які відповідають за гідрофобні взаємодії. Інгібітори 4-ГФПД зв’язуються з ферментом шляхом взаємодії хелатуючого дикетонового фрагменту з катіоном феруму. Водночас арильний замісник інгібітору взаємодіє з двома залишками фенілаланіну. Варіація радикалів в арильному заміснику обумовлює особливості фізико-хімічних параметрів інгібіторів. Варто зазначити, що у рідких біосередовищах хелатуючий фрагмент інгібітора існує у таутамерних формах дикетону та кетоенолу.

Спільною структурною ознакою для інгібіторів 4-ГФПД є арильний фрагмент у складі 2,4- та 2,3,4-заміщеної бензоїльної групи. Структурна відмінність полягає у різному способі формування хелатуючого фрагменту при сполученні заміщеної бензоїльної групи з цик-логександіоновим кільцем (бензоїлциклогек-сандіони), або гетероциклом (бензоїлпіразоли та оксазоли), або біциклооктеноновою группою (бензобіциклон). Біциклопірон подібно до бензобіциклону містить біциклооктенонову групу, що сполучена з гетероароїльною групою (табл. 2, 3).

Таблиця 2.
Хімічна структура бензоїлциклогександіонів та бензоїлпіразолів

Таблиця 3.
Хімічна структура оксазолів та біциклооктенонів

Слід відзначити, що піразоксифен та піразолінат володіють менш вираженою здатністю до пригнічення активності 4-ГФПД. Більш вираженим цей ефект стає при їхньому перетворенні у воді чи рослинах у метаболіт 4-(2,4-дихл орбензоїл)-1,3-диметил-5-гідроксипіразол шляхом гідролізу зміщеної 5-гідрокси-піразольної групи (О–R⁵ —> О–Н) [19]. Зазначений метаболіт містить хелатуючий фрагмент, який більш ефективно зв’язується з активним центром ферменту, тим самим блокуючи його. Ймовірно, подібна тенденція притаманна для бензофенапу, який має заміщену 5-гідроксипіразольну групу. Активність ізоксафлютолу також пов’язана з його метаболітом — відповідним дикетонітрилом, що утворюється при розкритті оксазольного гетероциклу in vivo [20].

У результаті аналізу даних субхронічних та хронічних дослідів було встановлено, що токсичність мезотріону, топрамезону, ізоксафлютолу, пірасульфотолу, сулкотріону та тембот-ріону при багаторазовому надходженні в організм залежить від виду тварин: найчутливішими є щури, за ними йдуть миші та/або собаки [9, 17, 18]. Так, розрахований за токсичним впливом у субхронічному експерименті коефіцієнт видової чутливості (КВЧ) мезотрону становить для щурів самців — 800,0, самиць 266,7; мишей самців — 16,7, самиць — 1,8 порівняно з найбільш резистентним видом собаками [21]; КВЧ топрамезону становить для щурів самців — 2080,9, самиць — 162,4; собак самців — 12,6, самиць — 2,0 порівняно з найбільш резистентним видом — мишами [22]. За результатами хронічного експерименту КВЧ топрамезону складає для щурів самців — 47,5, самиць — 52,0; собак самців — 6,6, самиць — 1,7 порівняно з мишами [22]. Нами на підставі даних інформаційних джерел щодо NOAEL в субхронічних та хронічних експериментах (табл. 4) розраховані КВЧ ще 4 досліджуваних гербіцидів (табл. 5), найбільш чутливим видом до дії яких є щури.

Таблиця 4
Значення NOAEL досліджуваних гербіцидів — інгібіторів 4-ГФПД [8,13,15-18]

Таблиця 5
Варіабельність видової чутливості тварин до впливу досліджуваних гербіцидів — інгібіторів 4-ГФПД

Виражена видова чутливість тварин до дії речовин класу інгібіторів 4-ГФПД пов’язана з механізмом їх впливу та особливостями обміну тирозину у різних видів ссавців [9, 15, 18, 23]. Вираженість тирозинемії, спровокованої інгібіторами 4-ГФПД, залежить від активності тирозинамінотрансферази (ТАТ), активність якої у мишей в 3–5 разів вища, а рівень тирозинемії нижчий, ніж у щурів (табл. 6).

Таблиця 6
Активність ферментів та максимальна концентрація тирозину в плазмі крові [18]

Саме тому миші більш резистентні до дії інгібіторів 4-ГФПД і прояви тирозин-індукованої токсичності у них значно менші. Крім того, більша резистентність самок до дії інгібіторів 4-ГФПД, особливо щодо тирозин-індукованих проявів, може бути зумовлена вищою (у щурів — майже в 2 рази, у мишей — на 35 %), порівняно з самцями, активністю ТАТ (табл. 6).

Всього існує три шляхи метаболізму тирозину в організмі ссавців: 1) в печінці — перетворення його на 4-гідроксифенілпіруват (4-ГФП) за участю ТАТ, з наступним декарбоксилуван-ням до гомогентизату, що потім перетворюється на ацетилацетат та фумарат; 2) в нервовій тканині — перетворення за допомогою тирозиніїдроксилази на 3,4-дигщроксифенілаланін (ДОФА) та перетворення на допамін за участю ДОФА-декарбоксилази, утворення норадреналіну та адерналіну; 3) в меланоцитах із ДОФА утворюється допахінон, який спонтанно перетворюється на меланін [24]. Досліджуваний клас пестицидів впливає саме на перший шлях метаболізму тирозину. Механізм дії інгібіторів 4-ГФПД та можливі шляхи розвитку тирозинемії наведено на рис. 1.

Рис. 1. Механізм дії інгібіторів 4-ГФПД та можливі шляхи розвитку тирозинемії.

При пригніченні дії 4-ГФПД, ТАТ стає основним ферментом, що каталізує перетворення тирозину. Однак у щурів, особливо самців, активність цього ферменту недостатня для підтримання такого рівня тирозину, який був би нижчим за токсичний та виникнення тирозинемії. ТАТ перший та дозозалежний фермент в каскаді перетворення тирозину в 4-ГФП, який потім за допомогою 4-ГФПД перетворюється на гомогентизинову кислоту. Якщо цей шлях метаболізму обмежено в зв'язку із пригніченням активності 4-ГФПД, його субстрат 4-ГФП виводиться напряму із сечею або перетворюється на інші фенольні кислоти (наприклад, р-гідроксифенілоцтова кислота) перед виведенням із сечею. Так як реакція за участі ТАТ зворотна, то 4-ГФП може перетворитись знову на тирозин. Виражена тирозинемія у щурів призводить до виникнення так званих критичних ефектів — пошкодження очей (рис. 2).

Рис. 2. Зміни ока щурів під дією інгібіторів 4-ГФПД; а — нормальне очне дно контрольної тварини; б, в — зміни ока піддослідних щурів.

На противагу, у мишей пригнічення 4-ГФПД проявляється значно менше у зв'язку із вищою базальною активністю ТАТ та відповідно набагато меншою тирозинемією, яка не призводить до появи критичних ефектів. Активність ТАТ у мишей та людей знаходиться на одному рівні та є набагато вищою, ніж у щурів, що свідчить про те, що у людей не виникне такої значної тирозинемії, як у щурів. Крім того, у щурів-самців тирозинемія більш виражена (3000 нмоль/мл), ніж у самок (1500 нмоль/мл). У мишей, слід зазначити, тирозинемія досягає лише 800 нмоль/мл, але навіть за таких показників критичні зміни в очах цих тварин не виникають. В експериментах на щурах та мишах було встановлено, що пороговий рівень тирозинемії для появи змін в очах — 1000 нмоль/мл [18, 25].

Описаний механізм розвитку характерний для тирозинемії III типу. Цей тип тирозинемії (внаслідок нестачі 4-ГФПД) дуже рідко реєструється серед людей і лише у новонароджених, переважно недоношених, як перехідний неонатальний розлад нез’ясованої етіології. При цьому у пацієнтів спостерігали патологію нервової системи, незначну затримку розумового розвитку, але спеціальні досліди не виявили залежності між рівнем тирозинемії та клінічними симптомами. Крім того, патології нервової системи не було виявлено в експериментах з вивчення репродуктивної та ембріотоксичності на щурах [26].

У людей описані три типи тирозинемії. Найбільш виражена тирозинемія притаманна рідкісному вродженому метаболічному розладу, який розвивається в результаті дефіциту ТАТ. Це — тирозинемія II типу або синдром Ріхнера-Ханхарта (окулокутанний або шкірно-очний синдром), який спадкується за автосомно-рецесивним типом. Нестача ТАТ веде до підвищення рівня тирозину в крові до 3300 нмоль/л, кристалізації нагромадженого тирозину в епідермісі (у вигляді болісних долонно-стопних гіперкератозів) та рогівці (у вигляді герпетиформних виразок) часто із затримкою розумового розвитку. У пацієнтів з таким відхиленням дуже низький кліренс тирозину, а дієта з виключенням надходження в організм тирозину та фенілаланіну дозволяє знизити рівень тирозину в крові нижче 800 нмоль/л (поріг, при якому пошкодження очей мають зворотній розвиток) [27].

Тирозинемія І типу (гепаторенальна тирозинемія) — інша спадкова смертельна хвороба, яка виникає внаслідок дефіциту ферменту фумарилацетоацетат-гідролази, що також є автосомно-рецесивною ознакою. Порушення катаболізму тирозину на даному етапі веде до накопичення малеїлацетоацетату, фумарила-цетоацетату та їхніх метаболітів, які в свою чергу призводять до ураження печінки (печінкова недостатність, цироз) та нирок (дисфункція ниркових канальців з розвитком гіпофос-фатемічного рахіту, інколи — ниркова недостатність). Лікування безтирозиновою та безфенілаланіновою дієтами не запобігає фатальному результату. На сьогодні єдиним дієвим методом лікування залишається трансплантація печінки. Однак застосування 2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)циклогексан-1-3-діону (НТБЦ), який фактично є хімічним аналогом мезотріону, запобігає появі гепато- та нефро-токсичних метаболітів шляхом незворотного пригнічення активності 4-ГФПД. Для прикладу, 200 дітей з тирозинемією вказаного типу одержували НТБЦ до зниження активності 4-ГФПД до мінімальної. При цьому концентрація тирозину в крові була нижчою за 800 нмоль/мл, а пошкодження очей виникли лише в 5 випадках, що не визнали доказом їх зв’язку із застосуванням НТБЦ. У той же час у 10 здорових дорослих чоловіків-волонтерів при прийомі НТБЦ у дозі 1 мг/кг пригнічення активності 4-ГФПД було повним, а рівень тирозинемії досягав 1200 нмоль/мл з наступним зниження до 800 нмоль/мл. Такий рівень тирозину в крові тримався протягом 2 тижнів, до прийому наступної дози НТБЦ. У жодного з чоловіків не було ознак чи симптомів токсичного впливу речовини [18, 25].

Для підтвердження того, що у людини при дії інгібіторів 4-ГФПД не виникне значної тирозинемії (вона не досягне порогового значення 800 нмоль/мл), слід детальніше зупинитись на дослідах на людях-добровольцях з вивчення впливу на обмін тирозину мезотріону та сулкотріону, як найбільш типових та тривало використовуваних речовин [18, 25]. Так, на волонтерах вивчали вплив мезотріону при однократному пероральному введенні його в дозі 0,1; 1,5 та 4,0 мг/кг. Було виявлено пік тирозинемії впродовж 12 годин після вживання. При отриманні дози 4,0 мг/кг максимальна концентрація тирозину становила 300 нмоль/мл (збільшення відносно вихідного рівня майже в 6 разів), однак за 48 годин вона повернулась до вихідної. Більша частина введеного мезотрону дуже швидко виводилась із сечею [18].

Аналогічні дослідження були проведені із сулкотріоном [25]. Всього було відібрано 145 зразків крові від експонованих та контрольних людей-добровольців. Концентрація тирозину в крові експонованих осіб становила 94,14±19,67 нмоль/мл для чоловіків (всього 37 осіб) та 98,85±21,66 нмоль/мл для жінок (31). У контрольній же групі цей показник становив 97,60±16,27 та 100,2±18,40 нмоль/мл для чоловіків (35) та жінок (35), відповідно. У персоналу лабораторії, що контактував із сулкотріоном, концентрація тирозину в крові становила 82,02±23,26 нмоль/мл (7 чоловіків та жінок); у тих, хто не контактував, — 90,36±19,27 нмоль/мл (10 чоловіків та жінок) [25]. Тобто було встановлено, що сулкотріон не призводить до значного підвищення рівня тирозину в крові людей, хоча у тварин при його впливі спостерігається значна тирозинемія.

Ще одним підтвердження більшої резистентності організму людини до дії інгібіторів 4-ГФПД є інформація про отруєння сулкотріоном двох чоловіків, 30 та 37 років, які прийняли сулкотрін з метою самогубства [28]. Єдиним симптомом отруєння, крім підвищення концентрації сулкотріону в крові, було блювання. Лише у одного із чоловіків була виявлена тирозинемія, яка однак не супроводжувалась виникненням будь-яких патологічних симптомів з боку очей. У іншого пацієнта було виявлено гіпотонію та транзиторне порушення функції нирок; порушення з боку очей також були відсутні. Обидва випадки закінчились сприятливо, чоловіки вижили.

Наведені аргументи дозволяють зробити висновок, що екстраполяція на людей тирозинемії, викликаної інгібіторами 4-ГФПД у щурів, не є виправданою. Так, в усіх наведених публікаціях визнано, що саме миші є більш адекватною моделлю для вивчення токсичних ефектів, спричинених тирозинемією, оскільки активність їх ТАТ аналогічна такій у людини. Щури ж, навпаки, не є прийнятною моделлю через низьку активність їх ТАТ. Та незважаючи на дуже малу ймовірність виникнення у людей патологічних змін, викликаних тирозинемією, зокрема пошкодження очей, новий клас гербіцидів інгібіторів 4-ГФПД потребує детального вивчення та нормування його застосування в сільському господарстві України.

 

ЛІТЕРАТУРА

1. Тараненко С.В. Ефективність використання бакових сумішей гербіцидів та мінеральних добрив на посівах озимої пшениці /С.В. Тараненко // Вісник Полтавської державної аграрної академії. — 2007. — № 1. — С. 126–130.

2. Экологическая оценка безопасного применения гербицидов [Електронний ресурс]: М.А. Больбух. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.e-lib.gusu.ru/vmu/ arhive/2008/01/4.pdf. — Назва з екрану.

3. Гігієнічна оцінка умов праці при застосуванні бакових сумішей пестицидів в овочівництві / В.Ф. Москаленко, І.М. Пельо, С.Т. Омельчук [та ін.] // Довкілля та здоров’я. — 2013. — № 3 (36). — С. 9–19.

4. Wbrld of Herbicides Poster [Електронний ресурс]: HRAC Herbicide Resistance Action Committee. — Режим доступу: http://www.hracglobal.com. — Назва з екрану.

5. Mesotrione — a new herbicide and mode of action: Russel R. Hahn, Paul J. Stachowski [Електроннийресурс]: Department of Crop and Soil Sciences, Cornell University. — Електронні дані. — Режим доступу: http://css.cals.comell.edu/wextension/сropping-up-archive/wcuvo112n06-2002almesotrione.pdf. — Назва з екрану.

6. Grossman К. On the mechanism of action and selectivity of the com herbicide topramezone: a new inhibitor of 4-hydrox-yphenylpyruvate dioxygenase / K. Grossman, T. Ehrhardt // Pest management science. — 2007. — № 65 (5). — P. 429–439.

7. Congling Wu. Isoxaflutole treatment leads to reversible tissue bleaching and allows for more effective detection of GFP in transgenic soybean tissues / Wu Congling, J.P. Chiera, P.P. ling // In vitro cellular and developmental biology — Plant. — 2008. № 6, Vol. 44. — P. 540–547.

8. Discovery and development of new herbicide benzobicyclon / Komatsubara Ken-Ichi [at al.] // Journal of Pesticide Science. — 2009. — Ш. 34. — P. 113–122.

9. Conclussion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance tembotrione // Europian food safety authority (EFSA), 2013.

10. State of the Science of Endocrine Disrupting chemicals. — 2013. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.who.int/ ceh/publications/endocrine/en/. — Назва з екрану.

11. Перелік пестицидів і агрохімікатів, дозволених до використання в Україні. — Офіційне видання. — Київ: Юнівест Медіа, 2012. — 832 с.

12. Пестициди. Класифікація за ступенем небезпечності: ДСанПіН 8.8.1.002-98 — [Затв. 28.08.98] // 36. важливих офіційних матеріалів з санітарних і протиепідемічних питань. — Київ, 2000. — Т. 9. — Ч. 1. — С. 249–266.

13. Каталог пестицидов: [Електронний ресурс]: PPDB. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.rapest.ru. — Назва з екрану.

14. Пиразолат, пиразолинат: Пестициды и регуляторы роста растений [Електронний ресурс]: Национальный агропортал. Справочник АПК. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.sprav.agronationale.ru/pesticides/10885.html. — Назва з екрану.

15. Тефурилтрион: [Електронний ресурс]. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.sitem.herts.ac.uk/aeru/ppdb/en/Reports/2429.htm. — Назва з екрану.

16. The e-Pesticide Manual [Електронний ресурс]: A World Compendium The e-Pesticide Manual / \fersion 3.2 2005-06. — Thirteenth Edition: CD-вид-во CDS Tomlin, 2005. — 1 електрон, опт. диск (CD); 12 см. — Систем, вимоги: Pentium; 32 Mb RAM; CD-ROM Windows 95/98/2000/NT/ХР.

17. Pesticide Fact Sheet [Електронний ресурс]: United States Environmental Protection Agency. — Електронні дані. Режим доступу: http://www.epa.gov/opprd001/factsheets. — Назва з екрану.

18. Opinion on the evaluation of mesotrione in the context of council directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market / European commission: Scientific committee of Plants, 18 July 2002.

19. Hiroshi Matsumoto. Mode of action of pyrazole herbicides pyrazolate and pyrazoxyfen: HPPD inhibition by common metabolite / Matsumoto Hiroshi // New discoveries in agrocemicals. — 2004. — Chapter 15. — P. 161–171.

20. Kinetics of chemical degradation of isoxaflutole: influence of the nature of aqueous buffers (alkanoic acid/sodium salt vs phosphate) / E. Beltran, H. Fenet, J. F. Cooper, С. M. Costle // Pest Manage. Sci. — 2001. — \bl. 57. — P. 366–371.

21. Ковальчук H.M. Токсиколого-іігієнічне обґрунтування нормативів і регламентів безпечного застосування гербіцидів на основі 2,4-Д та мезотрону в Україні, в тому числі на радіаційно забруднених територіях: автореф. дис. на здобуття наук, ступеня канд. мед. наук / Ковальчук Наталія Миколаївна. — Київ, 2009. — 24 с.

22. Антоненко А.М. Особливості токсикодинаміки та оцінка небезпечності нового оксазолового гербіциду топрамезону / А.М. Антоненко, М.М. Коршун // Науковий вісник Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. — 2011. — № 2 (33). — С. 59–66.

23. Особенности токсикологической оценки опасности и экстраполяции на человека результатов экспериментальных исследований на животных веществ класса трикетонов [Н.Н. Ковальчук, В.Г. Бардов, JI.M. Сасинович и др.]. — Довкілля та здоров’я. — 2008. — № 3 (46). — С. 11–18.

24. Давыдов В.В. Основы общей биохимии: учеб. пособие / В.В. Давыдов, Н.Ф. Клещев. — Харьков: НТУ “ХПИ”, 2006. — 380 с.

25. Herbicide sulcotrione: Nanxiang Wu [Електронний ресурс]: Department of environmental health, Institute of hygiene, Zhejiang Academyof medical Sciences, China. — Електронні дані. — Режим доступу: http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/13217.pdf. — Назва з екрану.

26. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia typeUI / U. Rbetschi, R.Cerone [at aL] // Hum Genet. — 2000. — № 106 (6). — P. 654–662.

27. Тирозинемия II типа [Електроннийресурс]: Медицинский журнал. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www. http://prizvanie.su/?p=3541. — Назва з екрану.

28. Triketone toxicity: a report on two cases of sulcotrione poisoning / Boels Dl. [at aL] // Hum Exp Toxicol. — 2013. — № 32 (7). — P. 778–782.

 

REFERENCES

1. Taranenko S.V. Efektyvnist' vykorystannya bakovykh sumishej herbicydiv ta mineral'nykh dobryv na posivakh ozymoi pshenyci /S.V. Taranenko // Visnyk Poltavs'koi derzhavnoi ahrarnoi akademii. — 2007. — № 1. — S. 126–130.

2. Ekologicheskaya ocenka bezopasnogo primeneniya gerbicidov [Elektronnyj resurs]: M.A. Bol'bukh. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.e-lib.gusu.ru/vmu/ arhive/2008/01/4.pdf. — Nazva z ekranu.

3. Hihiyenichna ocinka umov praci pry zastosuvanni bakovykh sumishej pestycydiv v ovochivnyctvi / V.F. Moskalenko, I.M. Pel'o, S.T. Omel'chuk [ta in.] // Dovkillya ta zdorov’ya. — 2013. — № 3 (36). — S. 9–19.

4. World of Herbicides Poster [Elektronnyj resurs]: HRAC Herbicide Resistance Action Committee. — Rezhym dostupu: http://www.hracglobal.com. — Nazva z ekranu.

5. Mesotrione — a new herbicide and mode of action: Russel R. Hahn, Paul J. Stachowski [Elektronnyjresurs]: Department of Crop and Soil Sciences, Cornell University. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://css.cals.comell.edu/wextension/sropping-up-archive/wcuvo112n06-2002almesotrione.pdf. — Nazva z ekranu.

6. Grossman К. On the mechanism of action and selectivity of the com herbicide topramezone: a new inhibitor of 4-hydrox-yphenylpyruvate dioxygenase / K. Grossman, T. Ehrhardt // Pest management science. — 2007. — № 65 (5). — P. 429–439.

7. Congling Wu. Isoxaflutole treatment leads to reversible tissue bleaching and allows for more effective detection of GFP in transgenic soybean tissues / Wu Congling, J.P. Chiera, P.P. ling // In vitro cellular and developmental biology — Plant. — 2008. № 6, Vol. 44. — P. 540–547.

8. Discovery and development of new herbicide benzobicyclon / Komatsubara Ken-Ichi [at al.] // Journal of Pesticide Science. — 2009. — Ш. 34. — P. 113–122.

9. Conclussion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance tembotrione // Europian food safety authority (EFSA), 2013.

10. State of the Science of Endocrine Disrupting chemicals. — 2013. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.who.int/ ceh/publications/endocrine/en/. — Назва з екрану.

11. Perelik pestycydiv i ahrokhimikativ, dozvolenykh do vykorystannya v Ukraini. — Oficijne vydannya. — Kyiv: Yunivest Media, 2012. — 832 s.

12. Pestycydy. Klasyfikaciya za stupenem nebezpechnosti: DSanPiN 8.8.1.002-98 — [Zatv. 28.08.98] // 36. vazhlyvykh oficijnykh materialiv z sanitarnykh i protyepidemichnykh pytan'. — Kyiv, 2000. — T. 9. — Ch. 1. — S. 249–266.

13. Katalog pesticidov: [Elektronnyj resurs]: PPDB. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.rapest.ru. — Nazva z ekranu.

14. Pirazolat, pirazolinat: Pesticidy i regulyatory rosta rastenij [Elektronnij resurs]: Nacional'nyj agroportal. Spravochnik APK. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.sprav.agronationale.ru/pesticides/10885.html. — Nazva z ekranu.

15. Tefuriltrion: [Elektronnyj resurs]. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.sitem.herts.ac.uk/aeru/ppdb/en/Reports/2429.htm. — Nazva z ekranu.

16. The e-Pesticide Manual [Elektronnyj resurs]: A World Compendium The e-Pesticide Manual / \fersion 3.2 2005-06. — Thirteenth Edition: CD-vyd-vo CDS Tomlin, 2005. — 1 elektron, opt. dysk (CD); 12 sm. — System, vymohy: Pentium; 32 Mb RAM; CD-ROM Windows 95/98/2000/NT/KhR.

17. Pesticide Fact Sheet [Elektronnyj resurs]: United States Environmental Protection Agency. — Elektronni dani. Rezhym dostupu: http://www.epa.gov/opprd001/factsheets. — Nazva z ekranu.

18. Opinion on the evaluation of mesotrione in the context of council directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market / European commission: Scientific committee of Plants, 18 July 2002.

19. Hiroshi Matsumoto. Mode of action of pyrazole herbicides pyrazolate and pyrazoxyfen: HPPD inhibition by common metabolite / Matsumoto Hiroshi // New discoveries in agrocemicals. — 2004. — Chapter 15. — P. 161–171.

20. Kinetics of chemical degradation of isoxaflutole: influence of the nature of aqueous buffers (alkanoic acid/sodium salt vs phosphate) / E. Beltran, H. Fenet, J. F. Cooper, С. M. Costle // Pest Manage. Sci. — 2001. — \bl. 57. — P. 366–371.

21. Koval'chuk H.M. Toksykoloho-iihiyenichne obgruntuvannya normatyviv i rehlamentiv bezpechnoho zastosuvannya herbicydiv na osnovi 2,4-D ta mezotronu v Ukraini, v tomu chysli na radiacijno zabrudnenykh terytoriyakh: avtoref. dys. na zdobuttya nauk, stupenya kand. med. nauk / Koval'chuk Nataliya Mykolaivna. — Kyiv, 2009. — 24 s.

22. Antonenko A.M. Osoblyvosti toksykodynamiky ta ocinka nebezpechnosti novoho oksazolovoho herbicydu topramezonu / A.M. Antonenko, M.M. Korshun // Naukovyj visnyk Nacional'noho medychnoho universytetu imeni O.O. Bohomol'cya. — 2011. — № 2 (33). — S. 59–66.

23. Osobennosti toksikologicheskoj ocenki opasnosti i ekstrapolyacii na cheloveka rezul'tatov eksperimental'nykh issledovanij na zhivotnykh veschestv klassa triketonov [N.N. Koval'chuk, V.G. Bardov, JI.M. Sasinovich i dr.]. — Dovkillya ta zdorov’ya. — 2008. — № 3 (46). — S. 11–18.

24. Davydov V.V. Osnovy obschej biokhimii: ucheb. posobie / V.V. Davydov, N.F. Kleschev. — Khar'kov: NTU “KhPI”, 2006. — 380 s.

25. Herbicide sulcotrione: Nanxiang Wu [Elektronnyj resurs]: Department of environmental health, Institute of hygiene, Zhejiang Academyof medical Sciences, China. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/13217.pdf. — Nazva z ekranu.

26. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia typeUI / U. Rbetschi, R.Cerone [at aL] // Hum Genet. — 2000. — № 106 (6). — P. 654–662.

27. Tirozinemiya II tipa [Elektronnyj resurs]: Medicinskij zhurnal. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www. http://prizvanie.su/?p=3541. — Nazva z ekranu.

28. Triketone toxicity: a report on two cases of sulcotrione poisoning / Boels Dl. [at aL] // Hum Exp Toxicol. — 2013. — № 32 (7). — P. 778–782.

Надійшла до редакції 15.07.2014 p.