ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І.Медведя Міністерства охорони здоров’я України», м. Київ, Україна
РЕЗЮМЕ. Мета дослідження. Аналіз та узагальнення даних сучасної літератури щодо токсикологічних властивостей неонікотиноїдних пестицидів та обґрунтування перспектив їхнього подальшого використання з огляду на небезпечність для здоров’я людини.
Матеріали і методи дослідження. У роботі використані аналітичні методи: збір наукової інформації за проблемою, аналіз реферативної бази даних та наукове узагальнення отриманих результатів.
Результати дослідження та висновки. На підставі проведеного аналітичного огляду сучасної літератури узагальнено дані щодо токсикологічних властивостей неонікотиноїдних пестицидів та обґрунтовано перспективи їхнього подальшого використання. Систематизовано інформацію результатів токсичності діючих речовин пестицидів із класу неонікотиної-дів за даними гострих, короткострокових, довгострокових експериментів та досліджень віддалених наслідків дії на тваринах, наведено величини допустимих добових доз (ДДД) неонікотиноїдів, які встановлені в Україні та в країнах Євросоюзу, Австралії, Канади. Розглянуто питання наслідків для людини гострої та хронічної експозиції неонікотиноїдни-ми пестицидами. На підставі аналізу наукових даних щодо токсикологічної значущості неонікотиноїдних пестицидів для експериментальних тварин та здоров’я людини встановлено, що найбільш небезпечний токсикологічний профіль має тіак-лоприд та ацетаміприд. Враховуючи виявлені ендокринні дизрапторні властивості тіаклоприду, він є кандидатом для переоцінки національними регуляторними органами регламентів застосування та можлива заміна його більш безпечними альтернативними засобами захисту рослин. Велике занепокоєння викликає також ацетаміприд, оскільки він спроможний чинити токсичний вплив на розвиток плода. Тому оцінюючи потенційну небезпечність ацетаміприду для людини та визначаючи перспективи подальшого використання у сільському господарстві,необхідно враховувати його нейротоксичну дію на потомство.
Ключові слова: неонікотиноїди, токсикологічні властивості, небезпечність, отруєння, здоров’я людини.
Вступ
Неонікотиноїди були синтезовані наприкінці 80-х років та введені у використання в якості інсектицидів у середині 90-х років як альтернатива токсичним фосфорорганічним сполукам (ФОС), а також синтетичним піретроїдам та карбаматам з огляду на сформовану резистентість шкідників до їхньої дії [1, 2, 3]. Неонікотиноїдні інсектициди почали широко застосовуватись у сільському господарстві багатьох країн світу, при цьому інтенсивність їхнього використання мала тенденцію до стрімкого зростання завдяки високій біологічній активності проти широкого спектру шкідників, низьким нормам витрат та помірній стійкості в об’єктах довкілля [1, 3–9]. Пестициди групи неонікотиноїдів були зареєстровані у багатьох країнах світу та дозволені до використання на сотнях видах рослинних культур, причому за останні десятиріччя вони стали лідерами продажу у сільськогосподарському секторі [2, 3, 9].
Нещодавно проведені дослідження показали велику розповсюдженість неонікотиноїдів у довкіллі, що обумовлено інтенсивністю їхнього використання на всіх етапах розвитку рослинних культур, високою мобільністю й відносно тривалим періодом напіврозпаду у воді та ґрунті [8]. У наукових публікаціях зазначається, що значна наявність неонікотиноїдів в об’єктах довкілля (у ґрунті, ґрунтових водах, пилу, нецільових рослинах тощо) обумовлює постійний ризик для біорізноманіття та цілісності корисних мікроорганізмів і популяцій, особливо для медоносних бджіл та джмелів [4, 8]. Крім того, неонікотиноїди та їхні метаболіти також часто виявляються в харчових продуктах рослинного та тваринного походження та збільшують ймовірність їхнього впливу на ссавців та людину. Наприклад, спеціалісти Міністерства сільського господарства США (USDA, 2014, 2016) виявили неонікотиноїди в 12-ти (з 19-ти) зразках фруктів і овочів, в 11-ти з яких містилося декілька неонікотиноїдів, а рівні тіаметоксаму перевищували максимально допустимі рівні залишків у деяких культурах [8]. Докази забруднення неонікотиноїдами та їхніми метаболітами також були виявлені в питній воді (Seccia et al., 2005; Klarich et al., 2017), овочах і фруктах (Xie et al., 2011), коров'ячому молоці (Seccia et al., 2008) та меді (Mitchell et al. 2017) [8].
Перелік пестицидів, дозволених до використання в Україні на садових і польових культурах, для обробок вегетуючих культур і в якості протруйників, містить препарати на основі імідаклоприду – Конфідор 200 SL, Конфідор Максі, Гаучо 700 WS, Гаучо 600 FS, сумішеві препарати Престиж 290 FS, Чинук 200 FS (виробник компанія «Байєр АГ», Німеччина), препарати Нуприд Макс, Нуприд 200, Нуприд 600 (виробник компанія «Нуфарм ГмбХ енд Ко. КГ», Австрія); на основі тіаклоприду дозволені до використання препарати Каліпсо 480 SC, Протеус 110 OD, Біскайя 240 OD (виробник компанія «Байєр АГ», Німеччина); на основі ацетаміприду – Моспілан (виробник компанія «Ніппон Сода Ко. Лтд», Японія), Еспада (виробник компанія «ДВА Агро ГмбХ», Німеччина); на основі тіаметоксаму – Актара 25 WG, Круїзер 350 FS, Круїзер 600 FS (виробник компанія «Сингента», Швейцарія); на основі клотіанідину – Пончо FS 600, Модесто 480 FS (виробник компанія «Байєр АГ», Німеччина) та багато інших [10].
Незважаючи на активне практичне застосування неонікотиноїдних пестицидів у сільському господарстві, існують нез’ясовані питання патогенезу інтоксикацій та значущості токсичних ефектів для організму людини, а критерії клінічної та лабораторної діагностики отруєнь неонікотиноїдами досконально не розроблені, що ускладнює лікування та профілактику патологічних станів, викликаних пестицидами цієї групи [4, 5, 11].
У звʼязку з регулярним оновленням наукової бази даних постійно виникають питання безпечності використання пестицидів, в тому числі неонікотиноїдів, як найбільш поширеної групи серед сучасних засобів захисту рослин, та виникає необхідність перегляду наявної інформації та переоцінки регуляторних висновків.
Мета дослідження. Аналіз та узагальнення нових даних сучасної літератури щодо токсикологічних властивостей неонікотиноїдних пестицидів та обґрунтування перспектив їхнього подальшого використання з огляду на небезпечність для здоров’я людини.
Матеріали і методи дослідження. У роботі використані аналітичні методи: збір наукової інформації за проблемою, аналіз реферативної бази даних та наукове узагальнення отриманих результатів.
Результати дослідження та їх обговорення. Згідно з даними літератури, за хімічною структурою (рис.) неонікотиноїди поділяють на 2 групи: нітрозовмісні (імідаклоприд, клотіанідин, тіамеоксам) та ціановмісні сполуки (ацетаміприд, тіаклоприд) [2]. Хімічна структура неонікотиноїдів характеризується наявністю піридинового кільця з одним атомом хлору в 6-му положенні, яке зв'язується з термінальною електронодонорною етеновою або іміновою групою за допомогою метиленового містка. Відомо, що саме термінальна група обумовлює особливості біологічної дії неонікотиноїдів [1].
Як і ФОС, неонікотиноїди є нейротропними отрутами, тобто їхня дія призводить до порушення функції нервової системи комах. Але механізми токсичної дії цих двох класів пестицидів мають значну відмінність. Завдяки схожості своєї будови з нейромедіатором ацетилхоліном, ФОС інактивують холінестеразу, що призводить до накопичення ацетилхолину в холінергічних синапсах, блокади проведення нервових імпульсів через синаптичну мембрану та загибелі отруєних комах та ссавців [12]. На відміну від ФОС неонікотиноїди є агоністами постсинаптичних нікотинових ацетилхолінових рецепторів центральної нервової системи (the nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs), головним чином, підтипу α4β2, що призводить до гіперполярізації мембрани, розвитку нервово-мʼязових паралічів та загибелі цільових організмів. Завдяки структурним відмінностям nAChRs комах і ссавців, термінальна електронодонорна група неонікотиноїдів добре зв'язується з постсинаптичними нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами комах і погано – з відповідними рецепторами ссавців, що обумовлює вибірковість їхньої токсичної дії [1, 3, 13].
Хоча вважається, що неонікотиноїди є менш токсичними для ссавців в порівнянні з традиційними класами інсектицидів (хлорорганічними та фосфорорганічними сполуками, карбаматами), проте нещодавні дослідження показали, що вплив неонікотиноїдів все ж таки є потенційно небезпечним для ссавців і людей (Han et al., 2018; Zhang et al., 2018) [8]. Не виключається негативний вплив неонікотиноїдів на nAChRs ссавців, що призводить до підвищеної експресії гліального фібрилярного кислого протеїну (GFAP) в моторній корі та гіпокампі (Abou-Donia et al., 2008; Li et al., 2011; Kimura-Kuroda et al., 2012) [4]. Відомо, що GFAP є високоспецифічним протеїном цитоскелету головного мозку, рівень якого підвищується при гострих запальних процесах головного мозку, судомному синдромі, хворобі Альцгеймера та Паркінсона [14].
Серед описаних у літературі шкідливих ефектів неонікотиноїдів для ссавців – загальнотоксичний (зниження маси тіла, зменшення споживання їжі і води), гепатотоксичний (біохімічні та гістопатологічні зміни печінки), нефротоксичний (α2u-глобулінова нефропатія), нейротоксичний (зниження рухової та локомоторної активності) та тіреотоксичний (підвищення рівня тироксину та трийодтироніну), а також порушення репродуктивної функції (зниження вироблення та порушення функції сперматозоїдів, уповільнення статевого дозрівання) та навіть канцерогенна дія [2, 8, 15].
Токсикологічна характеристика неонікотиноїдних пестицидів за даними досліджень на тваринах.
Гостра токсичність. Для гострого отруєння тварин неонікотиноїдами характерним є розвиток багатьох синдромів, таких як центральний холінергічний, екстрапірамідний, периферичний нікотиноподібний та периферичний адренергічний синдроми [2].
У тварин клінічні симптоми гострої інтоксикації характеризуються млявістю, порушенням ритму дихання та координації рухів, тремором, судомами, салівацією, атонією кишечника, що свідчить про нейротоксичну дію на організм [1, 2, 16].
Параметри гострої токсичності неонікотиноїдних пестицидів та класифікація відповідно до Directive 67/5348/EEC, CLP Regulation 2008 та ДСанПіН 8.8.1.002-98 наведено в табл.1 [1, 15, 17–25].
Відповідно до Directive 67/5348/EEC та Regulation (EC) No 1272/2008 on classification, labelling and packaging of substances and mixtures (CLP Regulation 2008), неонікотиноїди не класифікуються за гострою дермальною токсичністю, подразнюючою дією на шкіру та слизові оболонки кроликів (табл.1). За гострою пероральною токсичністю імідаклоприд, тіаклоприд і ацетаміприд належать до категорії T; R25 (Directive 67/5348/EEC) та AcuteTox . 3, H301:‘Toxic if swallowed’ (CLP Regulation 2008), тіаметоксам і клотіанідин – до категорії Xn; R22 (Directive 67/5348/EEC) та AcuteTox. 4 ; H302: ‘Harmful if swallowed’ (CLP Regulation 2008). За гострою інгаляційною токсичністю імідаклоприд, ацетаміприд, тіаметоксам і клотіанідин не класифікуються, а тіаклоприд належить до категоріїXn; R20 (Directive 67/5348/EEC) таAcuteTox. 4, H332: ‘ Harmfulifinhaled’ (CLP Regulation 2008).
Відповідно до гігієнічної класифікації пестицидів за ступенем небезпечності (ДСанПіН 8.8.1.002-98) [22] імідаклоприд, тіаклоприд, ацетаміприд, тіаметоксам та клотіанідин є малотоксичними за гострою дермальною токсичністю, не чинять подразнюючої дії на шкіру та слизові оболонки очей, не мають сенсибілізуючих властивостей, що дозволяє віднести їх за вказаними критеріями до 4 класу небезпечності. За гострою пероральною токсичністю тіаметоксам та клотіанідин є малотоксичними та відносяться до 4 класу небезпечності, імідаклоприд, тіаклоприд і ацетаміприд є помірно токсичними і відносяться до 3 класу небезпечності. За гострою інгаляційною токсичністю імідаклоприд, тіаметоксам та клотіанідин є помірно токсичними (3 клас небезпечності), тіаклоприд і ацетаміприд є високотоксичними та відносяться до 2 класу небезпечності [1, 22].
Токсикологічна характеристика неонікотиноїдів за даними коротко- та довгострокових досліджень.
Імідаклоприд . За даними EFSA, за умов перорального введення імідаклоприду протягом 3 місяців, у мишей та щурів спостерігалася загальнотоксична дія, у щурів також виявлено ознаки гепатотоксичності (на підставі біохімічних та гістопатологічних змін печінки) та гістопатологічні дегенеративні зміни яєчок [17]. У дослідженнях на собаках органами-мішенями були печінка (гепатоцелюлярна гіпертрофія) та щитоподібна залоза (фолікулярна атрофія). Про нейротоксичну дію імідаклоприду свідчить атаксія та тремор у собак у дослідженнях 28 та 90 діб [17].
При хронічному впливі імідаклоприду на організм мишей спостерігалася загальнотоксична, гепатотоксична дія та збільшення частоти мінералізації таламусу. У дослідженні хронічної токсичності імідаклоприду на собаках не спостерігалося жодних клінічних ознак, крім деяких зрушень біохімічних показників сироватки крові та морфологічних змін печінки адаптативного характеру. У дослідженні хронічної (24 міс.) токсичності імідаклоприду на щурах, основним органом-мішенню була щитоподібна залоза, про що свідчили гістопатологічні зміни у вигляді підвищення частоти мінералізації колоїду фолікулів [17].
Встановлено слабку мутагенну активність імідаклоприду в тесті на індукцію хромосомних аберацій в культурі лімфоцитів периферичної крові людини за дії цитотоксичних концентрацій без метаболічної активації. З огляду на відсутність мутагенного ефекту в інших тестах (у тому числі, in vivo), даний ефект можна розцінювати як прояв неспецифічної генотоксичної дії [17].
Доказів онкогенного потенціалу імідаклоприду не виявлено, оскільки у щурів і мишей частота виявлених пухлин, їх спектр та час появи при введенні різних доз імідаклоприду, знаходились в межах коливань, характерних для контрольних тварин.
Вплив імідаклоприду на репродуктивну функцію вивчали в тест-системі двох поколінь щурів. За відсутності токсичних ефектів на репродуктивну функцію щурів, реєструвалося зниження приросту маси тіла у потомства та батьків, зниження споживання корму, підвищення індукції ферментів печінки у батьківського покоління [17]. Тератогенної дії імідаклоприду в експериментах на щурах та кроликах не встановлено, а його вплив на розвиток плодів полягав у підвищенні частоти хвилястих ребер у плодів щурів, зниженні маси тіла та уповільненні оссифікації кісток плодів кролів [17].
Величина допустимої добової дози/acceptable daily intake (ДДД/ADI), лімітуючий NOAEL імідаклоприду та інших неонікотиноїдів для людини, які встановлені FAO/WHO, регуляторними органами Євросоюзу, Австралії, Канади [17] та України наведено в табл 2. Як видно з наведених даних у табл. 2 ДДД імідаклоприду для людини в Україні та інших країнах світу становить 0,06 мг/кг на добу, виходячи із лімітуючого NOAEL для щурів (5,7 мг/кг) і коефіцієнта запаса 100.
Тіаклоприд. У короткострокових та довгострокових дослідженнях тіаклоприду на щурах, мишах та собаках, основним органом-мішенню його токсичної дії була печінка, а також простата у собак [15]. Крім того, за хронічної дії на організм щурів виявлено патологічні зміни щитоподібної залози, очей, нервової системи та мʼязів, у мишей – наднирників, лімфатичних вузлів та яєчників [15]. Лімітуючий NOАEL для щурів в хронічному експерименті - 25 ррm ( 1,2 мг/кг).
Результати досліджень invitro та in vivo мутагенної активності тіаклоприду свідчать про малоймовірність його генотоксичної дії [15].
Неопластичні зміни спостерігалися як у мишей (у вигляді доброякісних лютеом яєчників), так і у щурів (у вигляді аденокарцином матки та фолікулярних аденом щитоподібної залози). У відповідності до CLP Regulation 2008, експерти EFSA віднесли тіаклоприд до категорії ймовірних канцерогенівCarc. 2, H351 ‘Suspectedofcausingcancer ’ (ймовірно викликає рак) [15].
Експертами JMPR зазначено, що підвищення частоти аденоми фолікулярних клітин щитовидної залози у щурів за хронічної дії тіаклоприду є наслідком індукції ферментів печінки, що призводить до збільшення кліренсу тиреоїдних гормонів і підвищення рівня тіреотропного гормону, а дослідження механізму розвитку пухлин матки у щурів продемонстрували етіологічну роль індукції печінкового ферменту ароматази та підвищення синтезу естрадіолу [18].
У дослідженнях репродуктивної токсичності тіаклоприду у тест-системі двох поколінь щурів встановлено NOAEL на рівні 2,7 мг/кг маси тіла/день для репродуктивної токсичності та для потомства (на підставі підвищення частоти дистоції та загибелі самиць, зниження маси тіла та життєздатності плодів), а також для токсичності самиць (на підставі зниження маси тіла, підвищення маси щитоподібної залози та печінки з відповідними гістопатологічними змінами). Протягом періодів вагітності та лактації спостерігалось підвищення активності ароматази яєчників, тому можливим патогенетичним механізмом дистоції може бути зміна рівня статевих гормонів. Враховуючи відсутність встановленого причинно-наслідкового зв'язку, не можна виключити значущість виявлених репродуктивних ефектів для людини [15].
У дослідженнях токсичної дії тіаклоприду на розвиток потомства щурів встановлено NOAEL на рівні 2 мг/кг маси тіла/день на підставі збільшення частоти розширення ниркових лоханок та скелетних змін у плодів, за відсутності проявів токсичності у самиць. В експерименті на кролях, NOAEL для токсичності самиць та розвитку плодів становив також 2 мг/кг маси тіла/день на підставі зниження маси тіла самиць та плодів. Зазначається, що більш високі дози тіаклоприду призводили до післяімплантаційних втрат як у щурів, так і у кролів. Враховуючи виявлені ознаки репродуктивної токсичності та токсичну дію на потомство, тіаклоприд віднесено до категоріїRepr. 1B, H360FD‘Maydamagefertility. Maydamagetheunborn child’ (може завдати шкоди фертильності. Може завдати шкоди ненародженій дитині)відповідно до CLP Regulation 2008) [15]. Крім того, експерти EFSA вважають, що тіаклоприд відповідає критеріям The EFSA Scientific Committee (2013) та визначенню ВООЗ для ендокринних дизрапторів, оскільки викликає несприятливий вплив на репродуктивну та ендокринну системи за допомогою саме ендокринних механізмів [15].
Нейротоксичної дії на потомство в дослідженні тіаклоприду на щурах не виявлено, в дослідженні гострої нейротоксичності виявлено зміни моторної та локомоторної активності, що було підставою класифікації за специфічною токсичністю для органів-мішеней (specific target organ toxicity):STOTSE 3, H336 ‘Maycausedrowsiness ordizziness’ (може спричинити сонливість чи запаморочення) відповідно до CLP Regulation 2008 [15].
ДДД тіаклоприду для людини в Україні становить 0,006 мг/кг на добу (табл. 2), виходячи із лімітуючого NOAEL для щурів (1,2 мг/кг) і коефіцієнта запаса 200, із урахуванням морфофункіональних змін щитоподібної залози та гормонального механізму виникнення пухлин у щурів.
Ацетаміприд. У дослідженнях субхронічної токсичності на мишах і щурах головним органом-мішенню дії ацетаміприду була печінка. [19, 23].
У дворічному дослідженні хронічної токсичності ацетаміприду на щурах, NOAEL по системній токсичності становив 7,1 мг/кг маси тіла на добу, виходячи зі зниження маси тіла у самиць та гістопатологічних змін печінки у самців. NOAEL по канцерогенності встановлено на тому ж рівні, на підставі підвищення частоти аденокарциноми молочної залози, тому експерти EFSA віднесли ацетаміприд за канцерогенністю до категоріі Carc . Cat 2 [23].
У 18-місячному дослідженні на мишах токсичними ефектами ацетаміприду були гіпертрофія печінки, амілоїдоз кори надниркових залоз та збільшення маси селезінки. Доказів будь-якого канцерогенного ефекту у мишей не виявлено [19, 23].
У більшості проведених стандартних тестах генотоксичності ацетаміприду (in vitro та in vivo) отримано негативні результати, за винятком дослідження хромосомних аберацій, де спостерігалася кластогенність за відсутності та наявності метаболічної активації [19, 23].
У дослідженнях репродуктивної токсичності не було виявлено несприятливого впливу на параметри фертильності та розвиток плоду. В експериментах на щурах та кроликах тератогенного ефекту ацетаміприду не встановлено, на високих рівнях доз у щурів спостерігався ембріотоксичний ефект [23].
Результати дослідження гострої нейротоксичної дії на щурах показали, що ацетаміприд викликав зміни поведінки та зниження локомоторної активності. В дослідженні субхронічної нейротоксичності на щурах нейротоксичного ефекту не встановлено, в дослідженні нейротоксичної дії на потомство щурів визначено NOAEL на рівні 2,5 мг/кг маси тіла на добу на підставі пригнічення акустичної стартл-реакціі [23]. Отже, нейротоксичний вплив на розвиток є лімітуючим ефектом в оцінці небезпеки ацетаміприду. На підтвердження цього, нещодавно одержані дані (Kimura-Kuroda et al ., 2012; Chen et al., 2014) свідчать про вплив неонікотиноїдів на nAChRs ссавців (рецептори, які забезпечують важливі функції мозку людини, особливо під час його розвитку плоду). Здатність неонікотиноїдів зв’язувати α4β2 підтип nAChRs ссавців, які мають велику щільність у таламусі, викликає занепокоєння тому, що саме зміна щільності цього підтипу рецепторів відіграє важливу роль у етіології таких патологічних станів центральної нервової системи, як хвороба Альцгеймера, Паркінсона, шизофренія та депресія [4]. Після перегляду даних щодо токсикологічних властивостей ацетаміприду, європейські експерти встановили показник ADI на рівні 0,025 мг/кг маси тіла на добу на підставі даних дослідження нейротоксичної дії на потомство щурів (NOAEL – 2,5 мг/кг маси тіла на добу, UF – 100) [23]. В Україні ДДД ацетаміприду було встановлено на рівні 0,01 мг/кг маси тіла на добу (на підставі NOАEL 7,1 мг/кг маси тіла на добу для щурів за системною токсичністю в хронічному експерименті, підвищення частоти аденокарциноми молочної залози. Коефіцієнт запасу 500). Прийнята величина ДДД ацетаміприду достатня для врахування нейротоксичної дії на потомство.
Тіаметоксам. Згідно з даними FAO/WHO, за тривалого впливу тіаметоксаму на організм, органом-мішенню токсичної дії у мишей і щурів є печінка, про що свідчить її гіпертрофія, запальна інфільтрація, пігментація гепатоцитів і клітин Купфера [20]. Нирки ідентифікували як орган-мішень у щурів. Зазначається, що зміни нирок, які спостерігались у щурів-самців, являють собою α2u-глобулінову нефропатію – специфічну патологію, що не має значущості для організму людей [20]. Іншими органами-мішенями дії тіаметоксаму у щурів були надниркові залози (жирові зміни в корі), селезінка (посилення гемосидерозу і екстрамедулярного гематопоезу) та щитовидна залоза (гіпертрофія фолікулярного епітелію) [20].
У достатній кількості тестів in vitro та in vivo потенціалу генотоксичності та мутагенності у тіаметоксаму не виявлено [20].
Онкогенної дії тіаметоксаму у щурів не встановлено, в той час як у мишей спостерігалося збільшення частоти гепатоцелюлярних аденом та аденокарцином. У спеціальних дослідженнях invivo та invitro вивчали етіологію утворення аденом та аденокарцином в печінці мишей за дії тіаметоксаму. Досліджена гіпотеза полягала в тому, що специфічність канцерогенного ефекту у мишей обумовлена значною різницею в метаболізмі тіаметоксаму, про що свідчило 15-кратне і 140-кратне підвищення концентрацій метаболітів CGA 330050 і CGA 26530 у плазмі крові, у порівнянні зі щурами після 10-тижневого введення тіаметоксаму. Відмінності метаболізму тіаметоксаму було підтверджено in vitro в порівняльному дослідженні мікросомальних препаратів печінки миші, щура та людини. Отримані дані дозволили зробити висновок про меншу сприйнятливість організму людей до гепатотропної дії тіаметоксаму у порівнянні з щурами. Також було встановлено, що механізм розвитку пухлин печінки, заснований на гепатотоксичності метаболіту CGA 330050, призводить до стійкої клітинної проліферації гепатоцитів миші та підвищення частоти гепатоцелюлярних пухлин [20]. На підставі відсутності мутагенної дії тіаметоксаму, відсутності канцерогенності у щурів і особливостей патогенезу пухлин печінки у мишей, експертами FAO/WHO було зроблено висновок про малоймовірний канцерогенний ризик тіаметоксаму для людини на рівні можливої пероральної експозиції [20].
У мультигенеративних дослідженнях репродуктивної токсичності тіаметоксаму на щурах на високому рівні доз виявлено ефект у вигляді зменшення або дезорганізації статевих клітин яєчок [20]. На підставі результатів досліджень впливу тіаметоксаму на розвиток плодів щурів та кроликів, встановлено фетотоксичну дію досліджуваної речовини у токсичних для самок дозах [20]. Нейротоксичної дії на організм щурів у тіаметоксаму не виявлено.
ДДД тіаметоксаму для людини в Україні та Австалії становить 0,02 мг/кг на добу (табл.2), виходячи із лімітуючого NOAEL для мишей (2,0 мг/кг) і коефіцієнта запаса 100.
Клотіанідин. Основними ефектами багаторазового перорального впливу клотіанідину у всіх досліджених видів тварин було зменшення приросту маси тіла та кількості споживання їжі порівняно з контролем, у щурів та собак – зміна гематологічних параметрів за дії загальнотоксичних доз. У собак встановлено вплив на кишковий тракт та нирки у поєднанні зі збільшенням неорганічного фосфору, порушення кровотворення на рівні високих доз, у щурів визначено підвищення активності ферментів печінки та пігментацію селезінки [21, 24, 25].
У дослідженнях хронічної токсичності та канцерогенності на щурах зареєстровано збільшення частоти інтерстиціально-клітинної гіперплазії яєчників у самиць, в експерименті на мишах (78 тижнів) – збільшення частоти гепатоцелюлярній гіпертрофії.
Мутагенну дію клотіанідину вивчено в експериментах in vitro та invivo. В одному із декількох проведених тестів Еймса виявлено слабкий мутагенний ефект на штам Salmonella typhimurium ТА1535 в присутності метаболічної активації. Крім того, наявність потенціалу мутагенної дії клотіанідину продемонстровано в умовах in vitro в тесті генних мутацій на клітинах лімфоми мишей та тесті хромосомних аберацій на клітинах китайських хом'яків [21, 24, 25].
Встановлено, що клотіанідин малоймовірно становить канцерогенний ризик для людини, не чинить тератогенної дії, вплив на репродуктивну функцію і розвиток потомства проявляється у токсичних дозах. Тому віддалені ефекти не є лімітуючими показниками при оцінці небезпечності клотіанідіну для людини [21, 24, 25].
ДДД клотіанідину для людини в Україні становить 0,08 мг/кг на добу (табл. 2), виходячи із лімітуючого NOAEL для щурів (8,1 мг/кг) і коефіцієнта запаса 100.
Як видно із табл.2, існують деякі розбіжності в величинах ДДД неонікотиноїдів, установлених у різних країнах світу, що пояснюється вибором лімітуючих показників та введенням додаткових коефіцієнтів невизначеності. Перш за все, це стосується найбільш небезпечних речовин – ацетоміприду і тіаклоприду, для яких є потенційний онкогенний ризик. В Україні ДДД ацетоміприду для людини в 2,5 і 10 разів нижче, ніж у Євросоюзі та Австралії відповідно, та в 7 разів нижче рекомендованої FAO/WHO. ДДД тіаклоприду для людини в Україні становить 0,006 мг/кг на добу, що на порядок нижче, ніж в інших країнах світу.
Токсичність неонікотиноїдів для людини. Зазначається, що збільшення темпів застосування неонікотиноїдних пестицидів у світі, в тому числі в Україні, та загальнодоступність пестицидів сприяли виникненню отруєнь серед населення. Так, в Київському токсикологічному центрі за період 1993–2013 рр. зареєстровано 7 випадків гострих отруєнь неонікотиноїдами, зокрема препаратами Конфідор (імідаклоприд), Каліпсо (тіаклоприд), Ратибор (імідаклоприд), Престиж (імідоклопрід + пенсікурон) [26]. На підставі аналізу випадків гострих побутових отруєнь встановлено, що дія неонікотиноїдів проявляється загальнотоксичним і переважно гепатотоксичним синдромом, а також токсичним гастроентеритом [26]. Клінічна картина одного з зареєстрованих гострих побутових отруєнь імідаклопридом характеризувалась проявами гепатотоксичного синдрому та гастроентериту, станом середнього ступеня тяжкості, скаргами на болі в горлі та животі, нудоту, позивами до блювоти; за даними клінічного лабораторного обстеження відмічалось підвищення рівня загального білірубіну, інші лабораторні показники знаходилися в межах фізіологічної норми. Після проведення дезінтоксикаційної терапії стан пацієнта швидко прийшов до норми. Ці дані співпадають з даними міжнародних літературних джерел, які вказують, що важкі отруєння неонікотиноїдами спостерігаються вкрай рідко завдяки їх невеликій проникності через гематоенцефалічний бар'єр та низькій токсичності для організму людини, а пацієнти одужують без ускладнень протягом декількох діб. Додаткові обстеження, як правило, не виявляють патології з боку органів і систем [26].
У той же час, інші автори (I.W. Wu, J.L. Lin, E.T. Cheng, 2001; M. Tamura, Y. Endo, 2002; P. Proenca, H. Teixeira, 2005; N.C. Huang, S.L. Lin, 2006; R. Agarwal, R. Srinivas, 2007; M. Todani et al., 2008; S. Shadnia, H.H. Moghaddam, 2008; F. Mohamed, 2009; G. Zeng, 2013) підкреслюють наявність проблеми, пов'язаної із застосуванням неонікотиноїдів у сільському господарстві [4]. Зокрема, F. Mohamed (2009) зі співавторами наводять дані про 68 випадків гострого отруєння імідаклопридом людей, які зареєстровані в трьох госпіталях Шрі-Ланки. У більшості пацієнтів реєстрували легкі симптоми отруєння: нудоту, блювоту, головний біль і діарею, але у деяких пацієнтів розвинулася дихальна недостатність, що вимагала проведення штучної вентиляції легень, а також тривала седація та зниження артеріального тиску. I.W. Wu, J.L. Lin, E.T. Cheng (2001), M. Tamura, Y. Endo (2002), P. Proenca, H. Teixeira (2005), N.C. Huang, S.L. Lin (2006), R. Agarwal, R. Srinivas (2007), S. Shadnia, H.H. Moghaddam (2008), описуючи клінічну картину гострого отруєння людей імідаклопридом легкого ступеню відзначали тахікардію, артеріальну гіпертензію, розширення зіниць, нудоту і блювоту, у важких випадках реєстрували дихальну недостатність, судоми та високу летальність [4]. При отруєнні ацетаміпридом у людей спостерігали порушення свідомості, гіпотонію, нудоту, блювоту, гіперглікемію та пароксизмальну миготливу аритмію (M. Todani et аl ., 2008) [27].
В огляді, представленому Adria M. Cimino etal. (2017), наведено результати популяційних досліджень щодо впливу експозиції неонікотиноїдів на здоров'я людей, опублікованих у період з 2005 по 2015 рр. в базах даних PubMed, Scopus та Web of Science [4]. Всього наведено результати восьми досліджень, чотири з яких – це випадки гострих отруєнь. В одному з них, дослідженні 70 випадків гострих інтоксикацій, повідомляється про 2 летальні наслідки після експозиції імідаклоприду (Phua et al., 2009), причиною смерті при цьому була дихальна недостатність. У 10 випадках спостерігались важкі симптоми, що потребували негайних реанімаційних заходів та інтенсивної терапії, 36 випадків були безсимптомними або з симптомами легкого та помірного ступеня. У двох дослідженнях повідомлялося про те, що у випадку гострого отруєння при пероральній експозиції неонікотиноїдів симптоми були схожі з гострим отруєнням фосфорорганічними сполуками або карбаматами (Phua et al ., 2009; Mohamed et al., 2009).
Зазначається, що не існує специфічних антидотів для лікування отруєнь неонікотиноїдами у ссавців, а лікування антидотами фосфорорганічних сполук (оксимами та атропіном) є неефективним або навіть протипоказаним, оскільки вони можуть погіршити стан пацієнта [4, 28]. Зважаючи на це, ретельне проведення диференційної діагностики отруєнь неонікотиноїдами з ФОС-індукованими інтоксикаціями має важливе значення для попередження можливих ускладнень та летальних наслідків.
Підкреслюється, що для отруєнь неонікотиноїдами характерні симптоми інтоксикації переважно легкого та помірного ступеня за відсутності летальних наслідків, що є сприятливим моментом у порівнянні з іншими інсектицидами, особливо ФОС, у випадку яких летальність становить від 5 до 30 % [28].
У численних дослідженнях було виявлено неонікотиноїди в навколишньому середовищі, описано їх несприятливі ефекти у різних видів тварин, включаючи ссавців, однак наукової інформації про вплив неонікотиноїдів на здоров'я людей недостатньо. Японською Комісією з безпеки харчових продуктів (The Japanese Food Safety Commission) підраховано, що кожний дорослий японець вживає 1050 мкг/добу ацетаміприду, 206 мкг/добу клотіанідину, 713 мкг/добу дінотефурану, 307 мкг/добу імідаклоприду та 265 мкг/добу тіаметоксаму, але ці підрахунки зроблені з припущенням, що концентрація пестициду не зменшується в процесі приготування їжі. Ці дані об необхідність оцінки фактичного впливу пестицидів-неонікотиноїдів на людину на підставі фактичних вимірів та визначення зручних для практичного застосування біомаркерів експозиції для проведення біомоніторингу [5]. Так, для вивчення взаємозв’язку між пероральним надходженням неонікотиноїдів та екскрецією з сечею, а також з метою біомоніторингу, було проведено дослідження на людях. Токсикокінетичне моделювання та оцінку щоденного надходження неонікотиноїдів в організм японської популяції здійснювали на підставі вивчення зразків сечі 9-ти дорослих добровольців після перорального прийому мікродоз (5 мкг) 4-х пестицидів-неонікотиноїдів, що широко використовуються в Японії (ацетаміприд, клотіанідин, дінотефуран, імідаклоприд), а також аналізу проб сечі 373 японських дорослих. Визначено, що середнє щоденне споживання досліджуваних неонікотиноїдів становило 0,53–3,66 мкг/добу, найвищий рівень надходження у популяції становив 64,5 мкг/добу для дінотефурану, і це було менше ніж 1% від ADI. В результаті проведеного дослідження також визначено метаболіти, які можна використовувати в якості надійних біомаркерів експозиції неонікотиноїдів [5].
Чотири дослідження загальної популяції виявили зв'язок між хронічною експозицією неонікотиноїдів та несприятливими ефектами на розвиток плода і неврологічними наслідками (тетрада Фалло, аненцефалія, розлади аутистичного спектру та кластер симптомів, таких як втрата пам'яті та тремтіння пальців). Зазначається, що проведені дослідження мали істотні методологічні недоліки, тому, враховуючи широке використання неонікотиноїдів, доцільним є проведення додаткових вдосконалених досліджень для повного розуміння впливу неонікотиноїдів на здоров'я людини [6].
Крім того, сучасні наукові публікації свідчать, що на даний момент відсутні валідовані біомаркери експозиції неонікотиноїдів, що значно обмежує цінність результатів, отриманих в популяційних дослідженнях. Пошук та обґрунтування біомаркерів експозиції та ефекту найбільш поширених неонікотиноїдів та їх метаболітів сприятиме більш точній оцінці експозиції, покращенню чутливості тестів та зменшить кількість хибнопозитивних результатів (Elfmanetal., 2009; Keiletal ., 2014) [4].
Отже, незважаючи на слабку токсичність неонікотиноїдів для людини, у звʼязку зі збільшенням частоти їхнього застосування, існує висока ймовірність виникнення випадків гострих та хронічних отруєнь цими речовинами, що вимагає проведення діагностичних процедур, термінової інтенсивної терапії та спостереження, проведення постійного біомоніторингу вмісту цих речовин та їх метаболітів в біологічних матрицях організму.
Регламентний статус неонікотиноїдів в Євросоюзі. Результати останніх досліджень ризику неонікотиноїдів для нецільових організмів викликають занепокоєння з приводу негативного впливу на медоносних бджіл та джмелів, тому у 2013 році Європейська Комісія ввела деякі обмеження використання, а з 2018 року повністю заборонила використання на відкритому повітрі засобів захисту рослин, що містять три неонікотиноїди (клотіанідін, імідаклоприд та тіаметоксам) з метою захисту медоносних бджіл [9, 29]. Щодо неонікотиноїду ацетаміприду встановлено низький ризик для бджіл, тому положення про продовження дозволу до 28 лютого 2033 року опубліковане в журналі The Official Journal of the European Union.
При переоцінці результатів токсикологічних досліджень тіаклоприду виявлено ендокринні дизрапторні властивості цього неонікотиноїду, тому європейські експерти віднесли тіаклоприд до кандидатів на заміну, тобто пестицидів, щодо яких національні органи повинні провести оцінку для встановлення безпечних альтернатив їхньому застосуванню для захисту рослин, включаючи нехімічні методи [29]. Термін дії дозволу на тіаклоприд закінчується 30 квітня 2020 року. На підставі висновку EFSA, який був опублікований на початку 2019 року, служби Європейської Комісії запропонували Регуляторним органам держав-членів не продовжувати дозвіл, хоча дискусії щодо цієї пропозиції тривають, і остаточне рішення ще попереду [68].
Висновки
На підставі проведеного аналітичного огляду сучасної літератури узагальнено дані щодо токсикологічних властивостей неонікотиноїдних пестицидів та обґрунтувано перспективи їхнього подальшого використання. Систематизовано інформацію щодо результатів токсичності діючих речовин пестицидів із класу неонікотиноїдів за даними гострих, короткострокових, довгострокових експериментів та досліджень віддалених наслідків дії на тваринах, наведено величини ДДД неонікотиноїдів, які встановлені в Україні та в країнах Євросоюзу, Австралії, Канади. Розглянуто питання наслідків для людини гострої та хронічної експозиції неонікотиноїдних пестицидів. На підставі аналізу наукових даних щодо токсикологічної значущості неонікотиноїдних пестицидів для експериментальних тварин та здоров’я людини встановлено, що найбільш небезпечний токсикологічний профіль має тіаклоприд та ацетаміприд. Враховуючи виявлені ендокринні дизрапторні властивості тіаклоприду, він є кандидатом для переоцінки національними регуляторними органами регламентів застосування та можливо заміна його більш безпечними альтернативними засобами захисту рослин. Велике занепокоєння викликає також ацетаміприд, оскільки він спроможний чинити токсичний вплив на розвиток плоду. Тому при оцінці потенційної небезпечності ацетаміприду для людини та визначення перспектив подальшого використання у сільському господарстві необхідно враховувати його нейротоксичну дію на потомство.
ЛІТЕРАТУРА
1. Сравнительная токсикологическая характеристика новых неоникотиноидных инсектицидов / Л.В. Ермолова, Н.Г. Проданчук, П.Г. Жминько, И.В. Лепешкин // Современные проблемы токсикологии. – 2004. – № 2. – С. 4–7.
2. Токсикологическая характеристика неоникотиноидов / Т.В Бойко, Л.К. Герунова, В.И. Герунов, М.Н. Гонохова // Вестник Омского государственного аграрного университета. – 2015. – №4(20). – с.49–54.
3. Kostadinov R. Neonicotinoid Pesticides – Some Medical Intelligence Concerns / R. Kostadinov, G. Noschese, G. Popov // Toxicological Problems [editor: Christophor Dishovsky and Julia Radenkova-Saeva]. – Bulgarian Toxicological Society. Military Publishing House. – Sofia, Bulgaria. – 2014. – P.360–365.
4. Effects of neonicotinoid pesticide exposure on human health: a systematic review / AM Cimino, AL Boyles, KA Thayer, MJ Perry // Environ Health Perspect. –2017, 125. – P.155–162. – [Електронний ресурс].– Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1289/EHP515.
5. Biological Monitoring of Human Exposure to Neonicotinoids Using Urine Samples, and Neonicotinoid Excretion Kinetics / Kouji H. Harada, Keiko Tanaka, Hiroko Sakamoto [et al.] // PLoS ONE. – 2016. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0146335.
6. A critical review of neonicotinoid insecticides for developmental neurotoxicity / Larry P. Sheets, Abby A. Li, Daniel J. Minnema [et al.] // Critical Reviews in Toxicology. – 2016. – Vol. 46. – No. 2. – P.153–190. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.3109/10408444.2015.1090948.
7. Коротун О. П. Аналіз ефекту та чутливості біомаркерів до шкідливого впливу пестицидів імідаклоприду та диметоату / О. П. Коротун // Современные проблемы токсикологии. – 2009. – №1. – с. 32–36.
8. Comparative mammalian hazards of neonicotinoid insecticides among exposure durations / Z. Wang, B.W. Brooks, E. Y. Zeng, J. You // Environment International. – 125 (2019). – Р.9–24. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412018330988.
9. Wood T. J. The environmental risks of neonicotinoid pesticides: a review of the evidence post 2013 / Thomas James Wood, Dave Goulson // Environ Sci Pollut Res. – 2017. – V. 24. – P.17285–17325.
10. Перелік пестицидів і агрохімікатів, дозволених до використання в Україні (Офіційне видання). – Київ: Юнівест Медіа, 2018. – 1040 с.
11. Effect of imidacloprid on hepatotoxicity and nephrotoxicity in male albino mice / Yasir Arfata, Nasir Mahmood, Muhammad Usman Tahir [et al.] // Toxicology Reports 1. – 2014. – P. 554–561.
12. Organophosphate Pesticides & Child Health: A Primer for Health Care Providers // 2007 Pediatric Environmental Health Specialty Unit (PEHSU), Department of Environmental & Occupational Health Sciences. – [Електронний ресурс] – Режим доступу: http://depts.washington.edu/opchild/pdf/3_Acute_Poisoning.pdf.
13. Metabolic Pathways of Agrochemicals: Part 2: Insecticides and Fungicides / Editors: Terry R Roberts, David H Hutson, Philip W Lee [et al.] –1999. – P. 107-120.
14. Краснов А.В. Астроцитарные белки головного мозга: структура, функции, клиническое значение / А.В. Краснов // Неврологический журнал. – 2012. – №1. – с.37– 42.
15. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance thiacloprid // EFSA Journal. – 2019. – 17(2):5595. – 32 p.
16. Fishel Frederick M. Pesticide Toxicity Profile: Neonicotinoid Pesticides / Frederick M. Fishel // Agronomy Department, UF/IFAS Extension. Original publication date September 2005. Revised March 2016. – [Електронний ресурс]. – Режим доступу: https:// https://edis.ifas.ufl.edu/pdffiles/PI/PI11700.pdf.
17. Conclusion on the peer review of imidacloprid // EFSA Scientific Report. – 2008. – No148. – P.1-120.
18. Тhiacloprid // JMPR. – 2006. – Р.451–552.
19. Acetamiprid // JMPR. – 2011. – Р. 3–92.
20. Pesticide residues in food 2010 // Joint FAO/WHO Meeting on Pesticides Residues. Thiamethoxam (245). – 2011. – Р. 313–364.
21. Pesticide fact Sheet: Clothianidin // EPA, Office of Prevention, Pesticides and Toxic Substances (7501C). – 2003. – Р. 1–19.
22. Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпечності. ДСанПіН 8.8.1.002.–98, затв. 28.08.98 – К., 1998. – 20 с.
23. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance acetamiprid // EFSA Journal. – 2016. – 14(11):4610. – Р. 1–26.
24. Clothianidin (CAS#210880-92-5) GreenScreen® for Safer Chemicals (GreenScreen®) Assessment // Prepared for: Natural Resources Defense Council. – 2016. – 50 p.
25. Regulation (EU) No 528/2012 concerning the making available on the market and use of biocidal products // Evaluation of active substances Assessment Report. Clothianidin. – 2014. – 89 p.
26. Особенности острых отравлений пестицидами в условиях города: карбаматы, пиретроиды, неоникотиноиды / Н.В. Курдиль, О.В. Иващенко, В.Ф. Струк, А.Г. Богомол // Медицина неотложных состояний. – №7 (70). – 2015. – с.43–49.
27. Acute poisoning with neonicotinoid insecticide acetamiprid / M Todani , T Kaneko , H Hayashida [et al.] // Chudoku Kenkyu. – 2008 Oct; 21(4). – P.387–390.
28. Kumar A. Accidental human poisoning with a neonicotinoid insecticide, imidacloprid: A rare case report from rural India with a brief review of literature / Alok Kumar, Archana Verma, Adarsh Kumar // Egyptian Journal of Forensic Sciences. – (2013)3. – Р. 123–126.
29. Neonicotinoids. Current status of the neonicotinoids in the EU. Електронний ресурс. – Режим доступу: https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/approval_active_substances/approval_renewal/neonicotinoids_en].
Received 02/20/2020