О.В. Линчак, Г.В. Островська, О.М. Бабута, В.К. Рибальченко
Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, Україна

Одним з перспективних напрямків пошуку нових протипухлинних засобів є розробка препаратів, що впливають на сигнальні системи клітин, наслідком порушення роботи яких є розвиток неопластичних процесів. Одним із таких препаратів є похідне малеіміду МІ-1 (1-(4-Cl-бензил)-3-Cl-4-(CF₃-феніламіно)-1Н-пірол-2,5-діон), що був розроблений хіміками Київського національного університету імені Тараса Шевченка як інгібітор тирозинових протеїнкіназ. МІ-1 блокує тирозинові протеїнкінази через взаємодію з їх АТФ-зв'язуючим центром.Оскільки, сполукам, що впливають на пухлинні клітини, зазвичай притаманна висока цитотоксичність, то метою нашого дослідження стало вивчення довготривалого впливу даного похідного малеіміду МІ-1 на морфо-функціональний стан печінки щурів.

Дослідження проведені у відповідності з загальними етичними принципами експериментальних робіт на тваринах, ухваленими Першим національним конгресом України з біоетики, іншими міжнародними угодами та національним законодавством у галузі проведення біомедичних досліджень.

Дослідження проводили на 45 нелінійних білих щурах-самцях, яких утримували в умовах віварію. МІ-1, розведений в 0,1 мл олії, вводився у різних дозах інтрагастрально щодня протягом 20 та 26 тижнів. Щурі були розподілені на 4 групи: 1 — інтактний контроль; 2 — дослідний контроль (отримував 0,1 мл олії); 3 — МІ-1 у дозі 0,027 мг/кг (відповідає концентрації у крові 10-6моль/л); 4 — МІ-1 у дозі 2,7 мг/кг (відповідає концентрації у крові 10-4моль/л).

Тварин наркотизували та декапітували через 20 та 26 тижнів експерименту. Шматочки печінки фіксували у суміші Буена, після стандартної гістологічної обробки заливали у парафін. Зрізи забарвлювали гематоксилін-еозином.

Стан печінки вивчали, базуючись на візуальному аналізі препаратів та морфометричних вимірах. У печінці вимірювали площі поперечного перерізу гепатоцитів та їх ядер, окремо у центролобулярній та перипортальній зонах, а також діаметр синусоїдних гемокапілярів. Математичну обробку морфометричних даних проводили з використанням програм статистичного пакету аналізу даних Місrosoft Ехcel для персонального комп'ютера з використанням критерію Стьюдента.

Встановлено, що під вливом малеіміду МІ-1 у дозі 0,027 мг/кг як на 20 тижні, так і 26 тижні гістоархетектоніка печінки не змінюється, гепатоцити зберігають свою форму, містять округле ядро з ядерцями, однак цитоплазма гепатоцитів обох зон виглядає більш глибчастою порівняно з контролем. Є поодинокі перипортальні зони з ознаками запалення. У деяких щурів в окремих ділянках виявлено стаз крові у поодиноких судинах.

На обох термінах введення МІ-1 у дозі 0,027 мг/кг площі гепатоцитів та їх ядер центролобулярних і перипортальних зон, а також діаметр синусоїдних гемокапілярів достовірно не відрізняються від відповідного контролю.

При введенні МІ-1 у дозі 2,7 мг/кг даній дозі площі гепатоцитів та їх ядер обох зон печінки не мають достовірних відмінностей від контрольних значень, діаметри синусоїдних гемокапілярів не відрізняються від контролю.

Таким чином, МІ-1 у обох з досліджених доз (0,027 та і 2,7 мг/кг) не справляє токсичного впливу на печінку щурів і може бути застосований для створення нових протипухлинних препаратів таргетної дії на основі похідних малеіміду.