Одним из приоритетных направлений развития лекарственной токсикологии является изучение механизмов токсического действия препаратов, что служит методологической основой для разработки средств детоксикации, в т.ч. и антидотно-лечебных препаратов при передозировке лекарств.
В настоящее время интоксикации противогистаминными препаратами занимают одно из ведущих мест среди лекарственных отравлений. Первопричиной последнего является то, что блокаторы Н1-гистаминорецепторов отличаются высокой фармакологической активностью с рецепторным типом действия и относятся к широко используемым лекарствам, которые входят в состав многих комбинированных препаратов для лечения "простуды", ОРВИ и др. сезонных заболеваний, включая аллергические [1]. Кроме того, одной из причин увеличения частоты отравлений антигистаминными средствами являются случайное проглатывания этих препаратов детьми, а также абсолютная и относительная передозировка по вине врачей или родителей [2]. Все более возрастающее бесконтрольное применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов обусловлено также многовекторностью фармакологических эффектов, а также их разносторонним действием, поскольку данные препараты помимо главного свойства — предупреждать развитие и облегчать течение аллергических реакцій — обладают также успокаивающим и снотворным действием, а также потенцируют эффекты средств, депримирующих ЦНС (анальгетиков, алкоголя).
Особой популярностью среди подростков пользуются комбинации антигистаминных препаратов, центральных холиноблокаторов и этанола, которые они применяют с целью достижения наркотического действия: для получения состояния характерного для 2-й стадии синдрома оглушения, поскольку именно психовестибулярные нарушения и воспринимаются ими как "приход", "кайф" [3].
Однако не все Н1-гистаминоблокаторы одинаково опасны. "Приоритет" среди отравлений анализируемой группой, безусловно, принадлежит препаратам, обладающим центральным (угнетающим ЦНС) и холиноблокирующим действием. К ним относятся димедрол (дифенгидрамин), пипольфен (прометазин), супрастин (хлорпирибензамин), тавегил (клемастин) и др. Не исключено угнетение ЦНС препаратами, не вызывающими холиноблокирующих эффектов, но приводящих к выраженному седативному действию, например, хлорфениламин (хлортриметон), азатадин (оптимин) и др. [4].
Механизм депримирующего действия антигистаминных препаратов в отношении ЦНС определяется их липофильностью и хорошим проникновением в головной мозг, где они и связываются с Н1-рецепторами. При этом не исключено блокирование центральных серотониновых и холинорецепторов. При этом важно заметить, что иногда вместо седации возникает психомоторное возбуждение при действии токсических доз этих препаратов [5].
Ввиду возможности антигистаминных препаратов потенцировать действие анальгетиков, психотропных депримирующих средств опасными для жизни являются комбинированные отравления данными лекарствами. В частности, дифенгидрамин употребляется подростками с целью достижения токсического эффекта (делирия). Для облегчения развития последнего большие дозы дифенгидрамина сочетают с алкоголем, в результате чего увеличивается скорость всасывания данного препарата в пищеварительном тракте. Одновременное употребление дифенгидрамина в небольших дозах — 0,15 г (3 таблетки по 0,05 г) — с акоголем сопровождается усилением степени опьянения [3].
Малая широта терапевтического действия антигистаминных препаратов повышает риск развития интоксикации при увеличении терапевтической дозы в 3-5 раз, а симптомы отравления могут быть отстрочены во времени из-за снижения скорости абсорбции антигистаминных средств, так как они блокируют моторику ЖКТ, а также за счет сравнительно высокой аффинности к транспортным протеинам [6].
Летальная доза антигистаминных препаратов для взрослых в среднем составляет 0,5-2,0 г (10-40 таблеток по 0,05 г). Развитие тяжелого отравления у ребенка первых лет жизни наступает при приеме 0,1-0,5 г дифенгидрамина, 2-3 таблеток по 0,05 г прометазина. Дети более чувствительны к токсическому действию этих лекарств, так как они быстро всасываются, и их максимальная концентрация в крови возникает примерно через 1 час, хотя первые клинические признаки интоксикации могут появиться уже через 10-20 минут от начала поступления блокаторов Н1-рецепторов в детский организм. У детей повышено поступление данных лекарств в ЦНС [3].
Дифенгидрамин метаболизируется в печени с образованием дифенилметоксиуксусной кислоты, подвергающейся во второй фазе биотрансформации конъюгации с глутаминовой кислотой (возбуждающий медиатор ЦНС). Поэтому считают, что именно глутаминовый конъюгат проявляет развитие судорожного синдрома при отравлении дифенгидрамином. Кроме того, длительность токсического действия антигистаминных препаратов зависит от скорости их элиминации: дифенгидра-мин выводится в течение 204 ч (лишь 2-4% дозы выводится в неизменном виде с мочей), терфенадин — в течение 24 ч, а астемизол* — в течение нескольких суток [7].
В настоящее время механизм токсического действия препаратов анализируемой группы лекарств еще не совсем ясен. Известно, что они модифицируют кинетику и эффекты многих медиаторов ЦНС.
Блокаторы Н1-рецепторов вызывают также противосеротониновый, адреноблокирующий эффекты и вмешиваются в судьбу дофамина, усиливая его активность [8].
М-холиноблокирующее действие антигистаминных препаратов (в большей степени первого поколения: дифенгидрамина, хлоропирамина, прометазина и пр.) сопровождается развитием сухости слизистых оболочек пищеварительного тракта, дыхательных путей, нарушением реологических свойств мокроты (сгущение и нарушение эвакуации) [5].
Механизм делирий, который возникает при интоксикации антигистаминными препаратами, обусловлен их центральным холиноблокирующим действием и определяет основную симптоматику "антихолинергического синдрома": подобен атропиноподобным отравлениям с высокой судорожной готовностью. Механизм развития гиперкинезов и судорог при отравлении дифенгидрамином связан, как уже отмечалось с накоплением конъюгата дифенилметоксиуксусной кислоты, образующейся при биотрансформации дифенгидрамина с эндогенной глютаминовой кислотой, которая, являясь основным возбуждающим медиатором ЦНС, провоцирует развитие судорожного синдрома [7].
В тяжелой стадии антигистаминового отравления пострадавший находится в сопоре и коме, превалирует "α-адреноблокирующий" синдром: тахикардия, мидриаз, снижение АД, тяжелая мышечная гипотония. Эти симптомы — результат угнетающего действия антигистаминных препаратов на адренорецепторы в ЦНС [9].
Повышенный уровень в тканях организма терфенадина, астемизола или их метаболита деметиластемизола блокирует трансмембранный ток ионов калия по механизму, сходному с индуцируемой хинидином аритмией. Данные антигистаминные средства полностью блокируют Н1 и Н3 рецепторы. В результате возникает кардиотоксический эффект: отрицательное хронотропное действие, обусловленное блокадой Н1-гистаминовых рецепторов (нарушение атриовентрикулярной проводимости) и Н2-рецепторов (сужение коронарных сосудов), и отрицательное инотропное действие [10].
Терфенадин и лоратадин являются избирательными блокаторами Н1-рецепторов, но связываются, главным образом, не с центральными, а с периферическими Н1 — рецепторами. Астемизол — это долгодействующий избирательный антагонист Н1-рецепторов и действует в основном на периферические рецепторы, блокируя их на 3 сутки. При этом слабое действие отмечается также и на уровне мозжечка, хотя астемизол плохо проникает в центральную нервную систему.
Таблица 1
Сравнительная фармакодинамика неседативных и классических антигистаминных препаратов
В токсических дозах антигистаминные препараты нейротоксичны. Начальные признаки отравления антигистаминными препаратами (дифенгидрамином) развиваются в период от 10-20 мин до 1-3 часа после употребления препаратов внутрь. Нейротоксическое действие блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения проявляется, главным образом, в виде нарушения сознания по типу оглушенности с развитием генерализованного антихолинергического судорожного синдрома. Для фармакотерапии интоксикации антигистаминными препаратами большое значение имеет длительность антихолинергического синдрома и глубина психопатологической гиперпродукции. Поэтому одной из главных задач фармакотерапии при отравлении дифенгидрамином является купирование антихолинергического синдрома. Эти задачи помогает решить симптоматическая терапия [1].
Восстановительный (посткоматозный) период длительный, сопровождается астеноневротической симптоматикой (длительно сохраняющимися явлениями токсической астении), поражением дыхательной системы (ателектазы, пневмонии) [11].
Представители второго поколения антигистаминных препаратов не обладают способностью преодолевать ГЭБ, не оказывают антихолинергического действия и не вызывает седацию больных, они имеют другую направленность токсикодинамики. К числу таких препаратов отноят лоратадин, терфенадин, астемизол. При применении этих средств описаны смертельно опасные нарушения ритма сердца в основе формирования которых лежит способность блокировать К+-каналы в кардиомиоцитах, что ассоциируется с удлинением интервала QT. Эти нарушения реализуются при совместном приеме противогрибковых препаратов (кетоконазола и интраконазола), а также макролидов (эритромицина и кларитромицина), антидепрессантов (флуоксетина и пароксетина) с терфенадином или астемизолом [3].
Препараты, способствующие кардиотоксическому действию блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов: противоаритмические средства (амиодарон, дизопирамид, соталол, хинидин), кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, олеандомицин; ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы ВИЧ-протеаз. Угрожающие жизни желудочковые аритмии развиваются при комбинации лоратадина с макролидами, хинидином, итраконазолом, флуконазолом, кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают обмен и выведение из организма веществ, удлиняют интервал Q-T и вызывают гипокалиемию, гипомагниемию, гиперкальциемию. Влияние на интервал Q-T более выражен у женщин, лиц пожилого возраста и с генетической предрасположенностью.
Таблица 2
Фармакодинамика комбинации дифенгидрамина с другими препаратами
Следовательно, одновременное применение терфенадина или астемизола с противогрибковым средством кетоконазолом опасны для жизни. Кетоконазол и итраконазол ингибируют метаболизм терфенадина, снижая клиренс его самого и его активного метаболита. Такой же эффект может дать любое средство, ингибирующее печеночную систему цитохрома Р450, в частности эритромицин, ципрофлоксацин или сульфирам. Эритромицин и кетоконазол нарушают метаболизм лоратадина за счет ингибирования изоэнзима 3А4 цитохрома Р450, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому лоратадин нельзя применять одновременно с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином.
При приеме 60 мг терфенадина с кетоконазолом 2 раза в день, развиается тяжелая пируэтная тахикардия, удлиняется интервала Q-T, наблюдается головная боль, тошнота, спутанность сознания и эпилептические припадки. При комбинированном отравлении терфенадина с кетоконазолом также может быть гипотензия, желудочковые аритмии, возбуждение, состояние тревоги, парестезия, тремор, бессонница и деперсонализация. Появлению тяжелых аритмий может предшествовать обморок [3].
Ингибиторы моноаминоксидазы пролонгируют и усиливают антихолинергическое действие антигистаминных средств, в том числе и ципрогептадина. Астемизол противопоказан при дисфункции печени или электролитном дисбалансе, так как возникает опасность интоксикации.
Антигистаминные средства несовместимы с антикоагулянтами, тримеперидином, рвотными, М-холиномиметиками, трициклическими антидепрессантами, стрептомицином, неомицином, канамицином.
Оксатомид, дифенгидрамин, прометазин, дименгидринат, клемастин, хлоропирамин, колдрекс найт, ципрогептадин, фенспирид не следует совместно употреблять с препаратами, угнетающими ЦНС (барбитуратами, снотворными, седативными, наркотическими анальгетиками, транквилизаторами), с алкоголем — возникает ослабление внимания, замедление ответных реакций, усиление наркотического действия [10].
Ношение контактных линз при лечении азеластином, дифенгидрамином, клемастином может вызывать сухость глаз. Назначение дифенгидрамина в период кормления грудью может вызвать парадоксальную стимуляцию ЦНС у детей грудного возраста. Дифенгидрамин несовместим с витамином С, натрия бромидом, гентамицином (гарамицином).
Дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин оказывают тератогенное действие на плод (полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек, мочевого пузыря) и могут вызвать явление абстиненции у новорожденных (повышенная возбудимость, беспокойство). Принимать их у беременных надо только в случаях острой клинической необходимости. Хлоропирамин, колдрекс найт нельзя сочетать с трициклическими антидепрессантами. Колдрекс найт не рекомендуется применять вместе с препаратами, содержащими парацетамол. При одновременном применении колдрекс найт и производных кумаринов или варфарина усиливается их антикоагулянтное действие [12].
Одновременное применение ципрогептадина с трициклическими антидепрессантами может усилить М-холиноблокирующее действие и угнетающее влияние на ЦНС. Раствор кромоглициевой кислоты не следует ингалировать в смеси с растворами бромгексина г/х и амброксола г/х.
Кетотифен потенцирует действие седативных и снотворных препаратов. При его одновременном применении с пероральными противодиабетическими препаратами возможно появление тромбоцитопении. В начале лечения кетотифеном не следует резко отменять противоастматические препараты, особенно системные ГКС — возможна недостаточность коры надпочечников.
Зафирлукаст нельзя применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, эритромицином и теофиллином (физико-химическая и фармакокинетическая несовместимость). При одновременном применении клариназе, симпатомиметиков и ингибиторов МАО возможна гипертензия вплоть до гипертонического криза; с псевдоэфедрином и препаратами наперстянки увеличивается активность эктопических очагов автоматизма сердца [13].
Для рационального применения антигистаминных препаратов целесообразно использовать рекомендации экспертов Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии по безопасному применению антигистаминных средств.
1. Нельзя превышать предписанную инструкцией по применению дозу Н1-блокаторов.
2. Следует избегать одновременного назначения препаратов, которые конкурируют с антигистаминными средствами за печеночный метаболизм с участием цитохрома Р-450.
3. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов нужно с большой осторожностью назначать больным с заболеваниями печени и нарушением сердечного ритма (удлинение интервала Q T, желудочковые тахикардии, атриовентрикулярные блокады).
4. У этой же группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, не метаболизирующимся в печени (фексофенадин, дезлоратадин).
Приведенные данные являются очень важными, при выборе врачом и провизором антигистаминных препаратов, для обязательного выполнения ими основного требования при назначении лекарств — "Не навреди!".
ЛИТЕРАТУРА
1. Астахова А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопастности лекарств / А.В. Астахова, В.К. Лепахин. — 2-е изд., исправ. и доп. — М. : Эксмо, 2008. — 256 с.
2. Лужников Е.А. Острые отравления : Руководство для врачей / Е. А. Лужников, Л. Г. Костомарова. — М., 2000. — 434 с.
3. Парийская Т.В. Острые отравления у детей / Т.В. Парийская. — М. : Эксмо, 2010. — 112с.
4. Энциклопедия лекарственной безопасности / сост. А. Соколов. — М. : КРОН-ПРЕСС, 2000. — 829 с.
5. Дроговоз С.М. Побочное действие лекарств: учебник-справочник / С.М. Дроговоз, А.П. Гудзенко, Я.А. Бутко, В.В. Дроговоз — Х. — 2012. — 480 с.
6. Poisoning & Drug Overdose. Fourth Edition / Editied by Kent R. Olson. — Zange Medical Books, Mc Graw-Hill, 2004. — P. 88—93.
7. Токсикологичекая химия : Учебник для вузов / [Т.В. Плетнева, Е.М. Саломатин, А.В. Сыроежкин и др.] — М. : ГЭ-ОТАР-Медиа, 2005. — 512 с.
8. Woodward J.K. Pharmacology and toxicology of nonclassical antihistamines / J K Woodward // Cutis — 1988. — 42(4A). — P. 5—9.
9. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Том I / [под. ред. Д.В. Рейхарта]. — М. : Литтерра, 2007. — 256 с.
10. Зборовский А.Б. Осложнения фармакотерапии / А.Б. Зборовский, И.Н. Тюренков. — М. : Медицина, 2003. — 544 с.
11. Хацкель С.Б. Аллергия в схемах и таблицах : Справочное руководство / С.Б. Хацкель. — СПб. : Спец. лит., 2000. — 417 с.
12. Астахова А.В. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций лекарств / А. В. Астахова, В.К. Лепахин, Е.В. Брайцева // Экспресс-информация "Безопасность лекарств", 2000. — № 2. — С. 5—16.
13. Randall C. Baselt. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. — California, Foster City; Chemical Toxicology Institute, 2000. — 919 p.
REFERENCES
1. Astakhova A.V. Lekarstva. Neblagopriyatnye pobochnye reakcii i kontrol' bezopastnosti lekarstv / A.V. Astakhova, V.K. Lepakhin. — 2-e izd., isprav. i dop. — M. : Eksmo, 2008. — 256 s.
2. Luzhnikov E.A. Ostrye otravleniya : Rukovodstvo dlya vrachej / E. A. Luzhnikov, L. G. Kostomarova. — M., 2000. — 434 s.
3. Parijskaya T.V. Ostrye otravleniya u detej / T.V. Parijskaya. — M. : Eksmo, 2010. — 112s.
4. Enciklopediya lekarstvennoj bezopasnosti / sost. A. Sokolov. — M. : KRON-PRESS, 2000. — 829 s.
5. Drogovoz S.M. Pobochnoe dejstvie lekarstv: uchebnik-spravochnik / S.M. Drogovoz, A.P. Gudzenko, Ya.A. Butko, V.V. Drogovoz — Kh. — 2012. — 480 s.
6. Poisoning & Drug Overdose. Fourth Edition / Editied by Kent R. Olson. — Zange Medical Books, Mc Graw-Hill, 2004. — P. 88—93.
7. Toksikologichekaya khimiya : Uchebnik dlya vuzov / [T.V. Pletneva, E.M. Salomatin, A.V. Syroezhkin i dr.] — M. : GE-OTAR-Media, 2005. — 512 s.
8. Woodward J.K. Pharmacology and toxicology of nonclassical antihistamines / J K Woodward // Cutis — 1988. — 42(4A). — P. 5—9.
9. Oslozhneniya farmakoterapii. Neblagopriyatnye pobochnye reakcii lekarstvennykh sredstv. Tom I / [pod. red. D.V. Rejkharta]. — M. : Litterra, 2007. — 256 s.
10. Zborovskij A.B. Oslozhneniya farmakoterapii / A.B. Zborovskij, I.N. Tyurenkov. — M. : Medicina, 2003. — 544 s.
11. Khackel' S.B. Allergiya v skhemakh i tablicakh: Spravochnoe rukovodstvo / S.B. Khackel'. — SPb. : Spec. lit., 2000. — 417 s.
12. Astakhova A.V. Metody vyyavleniya neblagopriyatnykh pobochnykh reakcij lekarstv / A. V. Astakhova, V.K. Lepakhin, E.V. Brajceva // Ekspress-informaciya "Bezopasnost' lekarstv", 2000. — № 2. — S. 5—16.
13. Randall C. Baselt. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. — California, Foster City; Chemical Toxicology Institute, 2000. — 919 p.
Надійшла до редакції 9.07.2012 р.