Антипсихотические средства отличаются высокой психотропной активностью с многовекторным действием на большое количество рецепторов как в центральной, так и периферической нервной системе. В частности, они блокируют дофаминовые, гистаминовые, серотониновые, адрено- и холинорецепторы. Вместе с тем, антипсихотические препараты способны вызывать большой спектр токсических эффектов, причем не только при абсолютной, но и относительной передозировке при длительном приеме терапевтических доз [1].
У большинства антипсихотических препаратов токсическая доза для людей составляет 500 мг, а смертельная — 500-1000 мг и, соответственно, токсическая концентрация в крови равна 1-2 мг/л, а смертельная — 3-12 мг/л. Летальный исход наступает, как правило, через 3 дня после появления первых симптомов отравления антипсихотическими средствами, причиной чего может быть дыхательная недостаточность, коллапс, почечная недостаточность, аритмия и тромбоэмболия. При этом смертность варьирует от 20 до 30 % [2, 3].
Важно заметить, что побочному действию и интоксикации антипсихотропными препаратами способствуют также нерациональное сочетание их с другими лекарствами и несоблюдение условий рационального применения этих средств.
В настоящее время известно два типа осложнений, обусловленных взаимодействиями между антипсихотическими и гипотензивными средствами при их комбинированном применении: спутанность сознания и усиление либо ослабление гипотензивного действия.
Хлорпромазин, являясь мощным блокатором 1-адренорецепторов, способен усилить гипотензивный эффект каптоприла (вероятно, и других ингибиторов АПФ), а также пропранолола и метилдофы. При взаимодействии галоперидола с пропранололом также возможна выраженная артериальная гипотензия. Тогда как при комбинации хлорпромазина и метилдофы наблюдается как гипотония, так и гипертония. При введении хлорпромазина и гуанетидина может уменьшаться гипотензивный эффект последнего, так как хлорпромазин блокирует обратный захват норадреналина. Врачу и провизору необходимо помнить об этих нерациональных комбинациях, чтобы предупредить появление побочных и токсических эффектов фармакотерапии [4, 5, 6].
Антипсихотические препараты из группы производных фенотиазина снижают гипотензивный эффект клонидина, поскольку происходит одновременное блокирование и стимуляция a-адренорецепторов в синапсах различной локализации. При этом возможно увеличение собственной токсичности антипсихотических средств за счет усиления седативного действия и экстрапирамидных расстройств [4, 7]. Хлорпромазин может столь значительно снижать АД, что нередко возникает даже кратковременная потеря сознания. Особенно опасно назначение хлорпромазина больным с резко выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга и сердца, т.к. при этом могут наблюдаться летальные исходы в связи со снижением кровотока в этих органах.
Антипсихотические препараты несовместимы с ингибиторами холинестеразы, холиномиметиками, адреномиметиками, а также, как уже отмечалось, гипотензивными средствами и угнетающими ЦНС. Риск развития злокачественного нейролептического синдрома возрастает при комбинированном применении антипсихотических препаратов с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО. Злокачественный нейролептический синдром проявляется тетрадой симптомов: гипертермией (обычно свыше 38оС), генерализованной мышечной ригидностью, спутанностью или угнетением сознания (вплоть до комы), вегетативными расстройствами (профузное потоотделение, тахикардия, тахипноэ, колебания АД, нарушения ритма сердца, одышка, бледность кожи, нарушение мочеиспускания, олигурия).
Комбинирование антипсихотических препаратов и -адреноблокаторов противопоказано из-за их синергизма в отношении а-адре-ноблокаторов и опасности возникновения прежде всего колапса. Алкоголь усиливает кардиотоксическое действие антипсихотических препаратов по причине взаимного усиливающего депримирующего действия на ЦНС [8].
Самое опасное осложнение одновременного применения антипсихотических средств и бензодиазепинов — это угнетение дыхания, особенно при комбинации с клозапином. При применении же других антипсихотических средств подобных осложнений не развивается, а в комбинации с бензодиазепинами в психиатрической практике их используют довольно часто. Так, например, если необходимо усилить седативный эффект антипсихотических средств, то лучше это делать не путем повышения их дозы, а за счет комбинации с препаратами группы бензодиазепинов [2, 4].
Сочетая производные фторфеназина или галоперидола с алпразоламом можно повысить концентрацию антипсихотических препаратов в сыворотке крови и привести к их передозировке. Одновременный прием изониазида с галоперидолом также может способствовать проявлению токсических эффектов последнего.
При длительном комбинированном применении антипсихотических средств с препаратами лития возникает опасность формирования энцефалопатии с проявлением таких клинических признаков как сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. В большинстве известных в клинической практике случаев энцефалопатия развивается при сочетании солей лития с галоперидолом, но описана и при комбинации препарата лития с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном. Большое количество сообщений об энцефалопатии при комбинации препаратов лития с галоперидолом, возможно, связано с тем, что именно эта комбинация используется чаще других [3]. Как бы то ни было, назначать препараты лития в сочетании с галоперидолом следует с осторожностью и желательно в краткосрочной терапии с целью быстрого купирования симптомов психозов с последующим переходом на монотерапию солями лития.
Применение антипсихотических препаратов совместно с трициклическими антидепрессантами, а также селективными блокаторами обратного захвата норадреналина усугубляет тяжесть течения когнитивных нарушений и других дозозависимых побочных эффектов, характерных как для трициклических антидепрессантов, так и для селективных блокаторов обратного захвата норадреналина. В частности, при сочетании антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, особенно тиоридазина, с антидепрессантами кардиотоксичность последних резко возрастает [5].
Хлорпромазин несовместим с эпинефрином, кофеином, морфином, витамином В12, сердечными гликозидами. Не исключено, что это антипсихотическое средство, а также тиоридазин, хлорпротиксен, галоперидол имеют большое сродство к транспортным белкам, вытесняя из связи с ним другие лекарства, что является причиной усиления токсических эффектов вытесняемого из связи с протеином препарата, так как резко увеличивается его содержание в крови в свободном виде [1, 5]. Эстрогены усиливают нейролептические свойства хлорпромазина, а также при сочетании его с М-холи-ноблокаторами наблюдается суммация холинолитических эффектов [5].
Следует избегать одновременного применения хлорпромазина и препаратов, которые угнетают обмен веществ и выведение антипсихотических средств из организма, удлиняют интервал Q-T и вызывают гипокалиемию, гипомагниемию, гиперкальциемию. При таких сочетаниях суммируются побочные эффекты указанных препаратов. Влияние на интервал Q-T более выражено у женщин, лиц пожилого возраста и у пациентов с генетической предрасположенностью [6, 8].
При одновременном применении зуклопен-тиксола и флупентиксола с метоклопрамидом и пиперазином увеличивается риск развития экстрапирамидных симптомов (тремор, ригидность, повышенная саливация). Галоперидол, зуклопентиксол, флупентиксол потенцируют угнетающее действие на ЦНС барбитуратов, опиоидных анальгетиков, этанола. Зукло-пентиксол, флупентиксол и кветиапин с осторожностю назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (риск резкого развития артериальной гипотензии), судорожным синдромом [8, 9].
При сочетанном применении тиоридазина с антидепрессантом флувоксамином, р-адре-ноблокаторами (пропранололом и пиндололом), некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина возрастает опасность развития желудочковой тахикардии и внезапной смерти [10, 11].
Гипертермия, развивающаяся на фоне терапии фенотиазинами, является ранним признаком развития злокачественного нейролептического синдрома, что требует немедленной отмены препарата и принятия мер по снижению температуры тела и профилактике вторичной инфекции [4].
В условиях длительной терапии антипсихотическими препаратами может возникнуть токсический делирий. У пациентов старшего возраста антипсихотические препараты менее эффективны при делирии, ажитации, агрессивности, параноидном синдроме, чем у молодых больных [12, 13].
Таким образом, несмотря на наличие в арсенале врачей широкого ассортимента антипсихотических препаратов, безопасность проводимой комбинированной фармакотерапии этими препаратами занимает не менее значимое место, чем их эффективность. Поэтому актуальным на сегодняшний день остается поиск и разработка психотропных препаратов с более благоприятным профилем безопасности, а также соблюдение рациональных условий их применения, особенно в условиях сочетанной патологии, когда комбинация лекарств неизбежна. В последнем случае врач должен взвесить пользу и риск от таких комбинаций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мосолов С.Н. Клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов / С.Н. Мосолов // Международный журнал медицинской практики. — 2000. — № 4. — С. 35-38.
2. Chandran M. Catatonia, neuroleptics and brain damage — a case report / M. Chandran, M. El-Shazly // J Psychopharmacol. — 2009. — Vol. 23 (2). — P. 223-226.
3. Severe and uncommon involuntary movement disorders due to psychotropic drugs / Stubner S., Rustenbech E., Grohmann R. [et al.] // Pharmacopsychiatry. 2004. — Vol. 37 (1). — P. 54-64.
4. Побочное действие лекарств: учебник-справочник / [С. М. Дроговоз, А. П. Гудзенко, Я. А. Бутко, В. В. Дроговоз] — Х. — 2012. — 480 с.
5. Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С.Н. Мосолова. — 2-е перераб. — М.: "Издательство БИНОМ", 2004. — 304 с.
6. Movement disorders associated with atypical antipsychotic drugs / [S.N. Caroff, S. C. Mann, E.C. Cambell, K.A. Sullivan] // J Clin Psychiatry. — 2002. — Vol. 63. — P. 12-19.
7. Данилов Д.С. Лечение шизофрении / Д.С. Данилов, Ю.Г. Тюльпин. — М.: Медицинское информационное агентство. — 2010. — 276 с.
8. Инфаркт миокарда — ведущая причина смерти пациентов ведущего психиатрического стационара / [С.В. Рыбакова, Л.Е. Заганьшина, А.С. Галявич, Ф.Ф. Гатин] // Проблемы и перспективы клинической фармакологии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. — Барнаул. — 2004. —С. 283-286.
9. Данилов Д.С. Современные классификации антипсихотических средств и их значение для клинической практики (современное состояние вопроса и его перспективы) / Д.С. Данилов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. — 2010. — № 3. — С. 36-42.
10. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е.В. Шуванова [и др.]; под. ред. И. М. Перцева. — Х.: Изд-во "Мегаполис", 2002. — 784 с.
11. Lethal catatonia and its differential diagnosis with the neuroleptic malignant syndrome / A.L. Gimenez, R.J. Gates, J.F. Diaz [et al.] // Rev Neurol. — 2002. — Vol. 34 (4). — P. 399-400.
12. Delay J. Drug-induced extrapyramidal syndromes / J. Delay P. Deniker // Handbook of clinical neurology. — 1986. — Vol.6 — P. 248-266.
13. Adnet P.J. Neuroleptic malignant syndrome / P.J. Adnet, P. Lestavel, R. Krivosic-Horber // Br J Anaesth. — 2000. — Vol. 85 (1). — P. 129-135.
REFERENCES
1. Mosolov S.N. Kliniko-nejrokhimicheskaya klassifikaciya sovremennykh antipsikhoticheskikh preparatov / S.N. Mosolov // Mezhdunarodnyj zhurnal medicinskoj praktiki. — 2000. — № 4. — S. 35-38.
2. Chandran M. Catatonia, neuroleptics and brain damage — a case report / M. Chandran, M. El-Shazly // J Psychopharmacol. — 2009. — Vol. 23 (2). — P. 223-226.
3. Severe and uncommon involuntary movement disorders due to psychotropic drugs / Stubner S., Rustenbech E., Grohmann R. [et al.] // Pharmacopsychiatry. 2004. — Vol. 37 (1). — P. 54-64.
4. Pobochnoe dejstvie lekarstv: uchebnik-spravochnik / [S. M. Drogovoz, A. P. Gudzenko, Ya. A. Butko, V. V. Drogovoz] — Kh. — 2012. — 480 s.
5. Spravochnoe rukovodstvo po psikhofarmakologicheskim i protivoepilepticheskim preparatam, razreshennym k primeneniyu v Rossii / Pod red. S.N. Mosolova. — 2-e pererab. — M.: "Izdatel'stvo BINOM", 2004. — 304 s.
6. Movement disorders associated with atypical antipsychotic drugs / [S.N. Caroff, S. C. Mann, E.C. Cambell, K.A. Sullivan] // J Clin Psychiatry. — 2002. — Vol. 63. — P. 12-19.
7. Danilov D.S. Lechenie shizofrenii / D.S. Danilov, Yu.G. Tyul'pin. — M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo. — 2010. — 276 s.
8. Infarkt miokarda — veduschaya prichina smerti pacientov veduschego psikhiatricheskogo stacionara / [S.V. Rybakova, L.E. Zagan'shina, A.S. Galyavich, F.F. Gatin] // Problemy i perspektivy klinicheskoj farmakologii. Materialy Vserossijskoj nauchno-prakticheskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. — Barnaul. — 2004. —S. 283-286.
9. Danilov D.S. Sovremennye klassifikacii antipsikhoticheskikh sredstv i ikh znachenie dlya klinicheskoj praktiki (sovremennoe sostoyanie voprosa i ego perspektivy) / D.S. Danilov // Obozrenie psikhiatrii i medicinskoj psikhologii. — 2010. — № 3. — S. 36-42.
10. Vzaimodejstvie lekarstv i effektivnost' farmakoterapii / L.V. Derimedved', I. M. Percev, E.V. Shuvanova [i dr.]; pod. red. I. M. Perceva. — Kh.: Izd-vo "Megapolis", 2002. — 784 s.
11. Lethal catatonia and its differential diagnosis with the neuroleptic malignant syndrome / A.L. Gimenez, R.J. Gates, J.F. Diaz [et al.] // Rev Neurol. — 2002. — Vol. 34 (4). — P. 399-400.
12. Delay J. Drug-induced extrapyramidal syndromes / J. Delay P. Deniker // Handbook of clinical neurology. — 1986. — Vol.6 — P. 248-266.
13. Adnet P.J. Neuroleptic malignant syndrome / P.J. Adnet, P. Lestavel, R. Krivosic-Horber // Br J Anaesth. — 2000. — Vol. 85 (1). — P. 129-135.