М.Г. Проданчук, член-кор. АМН України, доктор мед. наук, професор, П.Г. Жмінько, доктор біоп. наук

ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя Міністерства охорони здоров'я України», м. Київ

РЕЗЮМЕ. У статті надано коротку біографічну довідку, висвітлено наукову діяльність, основні наукові здобутки видатного вченого України, токсиколога, члена-кореспондента НАН і АМН України, доктора медичних наук, професора Юрія Соломоновича Кагана, а також розвиток його ідей послідовниками.

Наприкінці минулого року відзначено знакові подію — 50-річчя Наукового центру превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка JI.І. Медведя Міністерства охорони здоров’я України (в минулому Всесоюзний науково-дослідний інститут гігієни і токсикології, полімерів і пластичних мас — ВНДІГІНТОКС), який заснував видатний діяч науки академік Левко Іванович Медведь. Саме у ці дні хочеться поділитися спогадами про досягнення в токсикології пестицидів і агрохімікатів, про цілу плеяду вчених-токсикологів, наукова діяльність яких зробила вагомий внесок у розвиток вітчизняної та світової профілактичної токсикології, серед яких чільне місце посідає постать Юрія Соломоновича Кагана — одного із засновників школи токсикологів України.

Сільськогосподарська токсикологія як складова профілактичної токсикології почала бурхливо розвиватись у повоєнні роки. Основними завданнями сільськогосподарської токсикології були і є дослідження токсичних властивостей та віддалених наслідків дії хімічних засобів захисту рослин, з’ясування механізмів їх токсичної дії, оцінка ризику для людини, розробка методів і засобів профілактики гострих і хронічних інтоксикацій, розробка антидотів, лікування і реабілітація постраждалих.

На вирішення цих задач у 1964 році у ВНДІГІНТОКСі, який очолив академік АМН СРСР Л.І. Медведь, Ю.С. Каган створив відділ експериментальної токсикології і патології хімічної етіології (нині відділ загальної токсикології та медико-біологічних досліджень) і залишався незмінним керівником відділу упродовж 33 років. Унікальність відділу токсикології полягає в тому, що в одній науковій установі були сконцентровані всі наукові напрямки токсикологічних досліджень пестицидів і полімерних матеріалів (загальної токсикології, прикладної токсикології, нейротоксикології, патоморфології, експериментальної терапії, мутагенезу, канцерогенезу, тератогенезу та репродуктивної токсичності), що сприяло швидкому розвиткові вітчизняної науки.

Невеликий екскурс у біографію Юрія Соломоновича Кагана дозволить дізнатись, якою неординарною і багатогранною особистістю він був. Народився Ю.С. Каган 16 серпня 1924 у м. Києві в сім‘ї відомих вчених-лікарів. Батько — С.С. Каган у різні роки працював ректором Київського інституту народного господарства, завідувачем кафедри соціальної гігієни та організації охорони здоров'я Київського медичного інституту, ректором Дніпропетровської медичної академії, був одним із засновників української школи гігієністів, організатором охорони здоров’я УРСР. Мати — Ю.І. Юзефова — відомий хірург-офтальмолог. Батьки своїм прикладом і відданістю справі прищепили Юрію Соломоновичу велику любов до медицини. У 1945 році він закінчив лікувальний факультет Київського медичного інституту і був прийнятий до аспірантури при кафедрі фармакології. В 1949 році під керівництвом академіка Олександра Ілліча Черкеса виконав і захистив кандидатську дисертацію. З 1949 року очолював лабораторію токсикології у Київському науково-дослідному інституті гігієни праці і профзахворювань (нині Інститут медицини праці АМН України). У1963 році. Ю.С. Каган успішно захистив докторську дисертацію на тему "Токсикология фосфорорганических пестицидов и гигиена труда при их применении", в 1968 році йому було присвоєне вчене звання професора.

Ю.С. Каган у 1991 році був обраний членом-кореспондентом Національної академії наук України і в 1993 році членом-кореспондентом Академії медичних наук України за фахом токсикологія. Юрій Соломонович також був членом Правління товариства гігієністів України, почесним членом Товариства гігієністів Болгарії, заступником голови групи експертів Держхімкомісії Кабінету Міністрів України, експертом Фармакологічного комітету МОЗ України, членом редколегій 3-х іноземних журналів. Неодноразово був консультантом і експертом Всесвітньої організації охорони здоров'я, читав курс лекцій з токсикології по лінії ВООЗ та Міжнародної програми хімічної безпеки. Ю.С. Каган є лауреатом Академічної премії АМН України (посмертно) в галузі профілактичної медицини (1999 p.). Нагороджувався орденом “Знак пошани”, медалями.

Ю.С. Каган пішов з життя 28 березня 1997 року у розквіті творчих сил. Його поховали у Києві на Байковому кладовищі поруч з батьками.

Розпочинав творчу наукову діяльність Ю.С. Каган з молодими на той час науковцями, а нині корифеями науки в галузі гігієни і токсикології академіками НАН і АМН України Ю.І. Кундієвим і І.М. Трахтенбергом, професором Б.М. Штабським. Дружня атмосфера та творча співпраця з ними ознаменувалася високими досягненнями в профілактичній токсикології. Особливий вплив на наукову творчісь Ю.С. Кагана справили його вчителі-наставники академіки О.І. Черкес і Л.І. Медведь.

За свою трудову діяльність Юрій Соломонович пройшов складний шлях науковця. Він першим торкнувся незвіданих і складних проблем токсикологічної науки. Саме так міг вчинити лише професіонал, ерудит, людина обізнана в сфері суміжних наук, наділена науковою інтуїцією, організаторськими здібностями і спроможна до копіткої праці.

В основних монографіях “Токсикология фосфорорганических инсектицидов и гигиена труда при их применении” (1963), “Токсикология фосфорорганических пестицидов” (1977), “Общая токсикология пестицидов” (1981), “Физиолого-биохимический механизм действия пестицидов” (1981), “Principles of pesticides toxicology” (1985) висвітлені найважливіші напрямки його наукової діяльності: методологія токсикологічних досліджень, механізми токсичної, віддаленої нейротоксичної і селективної дії фосфорорганічних сполук, особливості біологічної активності різних груп пестицидів, залежність їхньої токсичності від структури, метаболізму, принципи антидотної терапії, критерії оцінки небезпечності.

Найбільш вагомий науковий внесок у розвиток токсикології Ю.С. Каган зробив у фундаментальні дослідження, які визнані світовими науковцями і присвячені вивченню механізмів токсичної, нейротоксичної та селективної дії фосфорорганічних речовин (ФОР), карбаматів та інших сполук.

Деякі з них — це дослідження залежності „структура-токсичність”, які свідчать, що здатність ФОР інгібувати холінестерази залежить значною мірою від характеру хімічних груп, пов'язаних з атомом фосфору, які не відщеплюються в процесі фосфорилювання ферменту. Було встановлено, що величина і ступінь розгалуженості алкоксильних, алкільних, діалкіламідних та інших угруповань сильно впливає на здатність до утворення фермент-інгібіторного комплексу та антихолінестеразну активність ФОР. Із збільшенням довжини вуглецевого ланцюжка у складі радикалу R₁ токсичність речовин зменшується. На токсичність алкілмеркаптоалкілових ефірів дитіофосфорної кислоти істотний вплив має також кількість метиленових груп між двома атомами сірки і наявність у бічному ланцюзі атомів сірки. Із збільшенням кількості метиленових груп між атомами сірки від однієї до двох в алкілмеркаптоалкілових ефірах токсичність сполук знижується в кілька разів. Ці дослідження були базовими щодо з’ясування токсичної дії ФОР і надали великий поштовх у розвитку хімії ФОР і пошуку нових селективних пестицидів [1–6].

Упродовж декількох десятиріч Ю.С. Каган плідно співпрацював із провідними вченими академіками НАН і АМН СРСР М.І. Кабачником, І.В. Саноцьким, Н.Ф. Ізмеровим, професорами А.П. Бресткіним, М.Я. Міхельсоном, Л.А. Тіуновим, В.А. Філовим, О.І. Любліною та іншими, наукові розробки яких були спрямовані на пошук і синтез нових засобів захисту рослин та промислових хімічних речовин, дослідження характеру токсичної дії, залежності „структура-токсичність”, визначення їхньої небезпечності для людини, профілактики гострих і хронічних інтоксикацій, розробці гігієнічних нормативів і регламентів. Скринінг нових молекул, синтезованих у Всесоюзному науково-дослідному інституті засобів захисту рослин (ВНДІЗЗР) та Інституті елементоорганічних сполук (ІНЕОС) щодо їхньої токсичності, залежності „структура-токсичність”, механізмів токсичної дії, метаболізму надав можливість розробити профілактичні заходи та впровадити у виробництво низку пестицидів різних хімічних груп, надати оцінку їх безпечного виробництва і застосування в сільському господарстві та побуті.

Вагомий внесок Ю.С. Каган зробив щодо з’ясування патогенезу віддаленої нейротоксичної дії (ВНД) ФОР. Встановлено, що віддалені нейропатії виникають лише у випадку впливу таких ФОР, які є вираженими інгібіторами нейротоксичної естерази (НТЕ), причому розвиток ВНД пов'язаний не тільки з пригніченням НТЕ, а й з наступним її "старінням" (тобто фермент повинен бути заінгібованим не менше, ніж на 70–80 %). Також доведено: одним із проявів нейропатії є різке (на 35–40 %) уповільнення швидкості поширення збудження по периферичних нервах і зниження амплітуди потенціалу дії нерва, що спостерігається до розвитку клінічних змін (атаксія, парези та паралічі). Морфологічно підтверджено, щодня ВНД характерним є процес демієлінізації в периферичних нервах і спинному мозку.

Використання біохімічних, електрофізіологічних, імунологічних методів дослідження дозволило визначити нові аспекти механізму віддаленої нейропаралітичної дії ряду препаратів, а також удосконалити експериментальну модель для прогнозування цієї патології. На основі проведених досліджень фунгіцид Афос (0,0-дифеніл-ацетооксі-2,2,2-трихлоретилфосфонат) не був допущений до виробництва і застосування в СРСР [6–11]. Цей напрямок токсикології Ю.С. Каган успішно розвивав спільно з доктором біологічних наук Н.В. Кокшаревою у тісній співдружності з видатними нейротоксикологами Італії професором Johnson М.К., Великобританії Aldridge WN., Росії — Г.А. Махаєвою, В.В. Малигіним.

Упродовж багатьох років вважалося, що карбамата викликають зворотне інгібування холінестерази. Однак, як показав академік СРСР С.Н. Голіков, речовини цього типу реагують із холінестеразою подібно ФОС — у дві стадії зі встановленням ковалентного зв'язку [12]. Пізніше Ю.С. Каган і Б.М. Штабский (1974) довели важливу роль в токсичності цих сполук ацилювання білків. Отже, перебіг реакції аци-лювання білкових молекул відбувається за змішаним типом, коли інактивація рецепторів обумовлена присутністю в них не цілих молекул, а їх уламків (частин). Тому ступінь антихолінестеразної дії в даному випадку залежить від міцності утворених комплексів. Швидкість відновлення вихідної активності ферменту, інгібованого карбаматами, визначається відповідно швидкістю гідролізу карбамілірованого ферменту, яка залежить від будови інгібітору. Карбаміліровані естерази гідролізуються значно швидше, ніж фосфорильовані. В обох випадках первісна молекула інгібітору вже не відновлюється, тому реакція є незворотною [4].

Ю.С. Каган приділяв значну увагу дослідженням селективної дії пестицидів. Базуючись на фундаментальних дослідженнях механізмів токсичної дії, ним сформульовані основні принципи, які використовуються при пошуку нових фосфорорганічних пестицидів (ФОП), що мають селективну токсичність:
1. Використання більш ефективної детоксикації ФОП у тварин порівняно з комахами. Введення до молекули ФОП детоксикаційних груп — карбоксиефірних, карбоксиамідних та введення більше однієї детоксикаційної групи.
2. Поєднання введення до молекули детоксикаційних груп з введенням груп, що забезпечують поступову окислювальну активацію. Препарати, що мають здатність до окисної десульфурації (вміщують P=S зв'язок), є більш селективними для комах, мікросомальні ферменти яких ефективно їх активують.
3. Усунення стеричних перешкод до детоксикації пришвидшує цей процес у теплокровних, оскільки у них більш висока активність карбоксилестерази і пептидаз.
4. Облік ступеня іонізації молекули ФОП. Ступінь іонізації істотно впливає на процеси всмоктування, розподілу, проникнення через клітинні мембрани, гематоенцефалічний бар'єр, метаболізм і виділення.
5. Вибір препаратів з більш вираженою селективністю по відношенню до естерази комах у порівнянні з ацетилхолінестеразою тварин.
6. Використання синергістів, що прискорюють процеси біологічної активації ФОП у комах або уповільнюють їх детоксикацію в організмах, що підлягають знищенню і не заважають детоксикації в організмі тварин.
7. Перевага повинна віддаватися тим ФОП, які розпадаються на природні метаболіти. У цьому випадку менше підстав очікувати несприятливих віддалених наслідків їхньої дії [ 1, 4].

У представлених дослідженнях механізмів токсичної дії ФОП та інших сполук активну участь брали провідні співробітники відділу доктор мед. наук Є А. Єршова, доктор мед. наук Т.М. Паньшина, доктор мед. наук JI.M. Сасінович, доктор біол. наук П.Г. Жмінько, кандидат мед. наук С.С. Світлий, кандидат мед. наук. Г.А. Войтенко, кандидат біол. наук В.М. Вороніна та інші.

Значну роль у розвитку наукових досліджень щодо впливу ФОР на центральну і периферичну нервову та дихальну системи мали спільні дослідження з доктором мед. наук С.Д. Ковтуном, доктором біол. наук Н.В. Кокшаревою, кандидатом мед. наук Д.П. Дорощуком та іншими. У відділі під керівництвом Ю.С. Кагана спільно із С.Д. Ковтуном вперше в Україні була запроваджена низка електрофізіологічних та поведінкових методів вивчення стану нервової системи за впливу пестицидів, що дало змогу з’ясувати механізм дії нейротоксикантів та розробити методичні підходи щодо оцінки їхнього шкідливого впливу на організм. Основні результати цих досліджень відображені в численних статтях і монографіях [1–4, 13].

Велику увагу Ю.С. Каган приділяв визначенню ролі монооксигеназної системи (МОГС) печінки в токсичності та метаболізмі ксенобіотика, а також імунної системи в процесах детоксикації. Показано, що антихолінестеразна дія ФОП значно підвищується за індукції МОГС, що свідчить про їхнє перетворення в організмі на речовини з більш вираженими антихолінестеразними властивостями. Доказано перетворення тіонфосфатів у тіолфосфати з більш вираженими токсичними властивостями за допомогою реакції десульфурації. Визначені відмінності у вираженості та стійкості антихолінестеразного ефекту речовин, які залежать від стану метаболізуючої системи, швидкості та спрямованості їхнього метаболізму та інших процесів хімічного гомеостазу [1, 2, 4, 14, 15]. Процеси метаболізму пестицидів досліджувались спільно з талановитими хіміками-аналітиками — професором М.А. Клісенко та кандидатом хім. наук М.В. Письменною. Значимі досягнення в дослідженнях стану монооксигеназної і антиоксидантної систем організму за дії пестицидів мали роботи учнів Ю.С. Кагана — Є.А. Єршової, ТА. Попова, О.Б. Леоненко. Під його керівництвом разом з доктором мед. наук Л.М. Овсянніковою вперше в Україні було впроваджено метод електронної спектроскопії різних біологічних тканин, що слугувало більш успішному з’ясуванню механізмів токсичної дії ксенобіотиків та впливу на монооксигеназну і антиоксидантну системи організму [16]. Проведені спільно з доктором біол. наук П.Г. Жміньком дослідження токсичної дії пестицидів на імунну систиму показали, що імунна система організму відіграє значну роль як у процесах детоксикації хімічних речовин, так і формуванні віддалених нейропатій за впливу деяких ФОР — Тріортокрезилфосфату і Афосу, завдяки розвитку аутоімунних порушень в організмі та тяжкості їх перебігу. На основі цих досліджень були розроблені способи профілактики віддалених нейропатій, викликаних ФОР, зокрема запропоновано метод гемокарбоперфузії та застосування в терапії імунодепресантів, накреслені основні задачі імунотоксикології пестицидів [4, 10, 17, 18].

У колі наукових інтересів повсякчасно були дослідження впливу пестицидів на систему крові, які проводили співробітники відділу кандидат мед. наук В.Г. Ларіонов і кандидат біол. наук В.Г. Шуляк, серцево-судинну систему — кандидат мед. наук А.М. Луканева, стан біохімічних процесів в організмі, які більш поглиблено вивчались в лабораторії біохімії під керівництвом професорів У.А. Кузьмінеької і М.П. Дмитренко, пато- і гістологічні зміни в тканинах і органах — під керівництвом професорів О.Г. Радіонова та Л.М. Бадаєвої. У більшості таких досліджень Юрій Соломонович брав безпосередню участь як токсиколог-експериментатор.

Фото 1. Юрій Соломонович Каган — видатний токсиколог України, член-кореспондент НАН У і НАМИ України, доктор медичних наук, професор.

Особливу увагу Ю.С. Каган приділяв дослідженням комбінованої дії пестицидів, розробці принципів і критеріїв їхньої оцінки [19]. Цей важливий напрямок токсикології спільно з Ю.С. Каганом розвивали доктор мед. наук Б.М. Штабський, доктор мед. наук Л.М. Сасінович, кандидат мед. наук С.С. Світлий, доктор біол. наук О.Б. Леоненко та інші.

Розробка засобів профілактики отруєнь пестицидами була невід’ємною складовою наукових досліджень Ю.С. Кагана. Співпраця з відомими гігієністами і токсикологами за цим напрямком дала плідні результати. Основні досягнення цих досліджень викладені в численних публікаціях та монографіях: „Токсикология фосфорорганических инсектицидов и гигиена труда при их применении”, 1963; „Профилактика отравлений ядохимикатами” (Ю.С. Каган, Е.Н. Буркацкая, Е.И. Спыну, 1965). Значний інтерес у Ю.С. Кагана викликали наукові дослідження щодо експериментальної терапії гострих отруєнь пестицидами. Проведено великий обсяг таких досліджень як в лабораторії загальної токсикології, керівником якої був Ю.С. Каган, так і спільно з співробітниками лабораторії експериментальної терапії під керівництвом докторів мед. наук І.Г. Мізюкової та М.Г. Кокаровцевої. Найважливішим здобутком за цим напрямком є доклінічні дослідження синтезованого в ВНДІГІНТОКСі хіміком-синтетиком доктором фарм. наук В.С. Кривенчуком реактиватора холінестерази Діетоксиму, високоефективного антидоту — ФОР, який не має аналогів у світі. Діетиксим спроможний проникати через гематоенцефалічний бар’єр, усувати порушення провідної системи серця і міофібриляцію, брадикардію, салівацію, міоз та інші ознаки підвищеної збудливості м-холінорецепторів, покращувати біоелектричну активність мозку. Завдяки цьому антидоту ФОР врятовано багато життів людей. Вагомий внесок у лікування гострих інтоксикацій карбаматними і фосфорорганічними пестицидами мало впровадження в практику лікарського засобу Аллоксиму — реактиватора холінестерази, який при сумісному застосуванні з холінолітичними препаратами проявляє високу терапевтичну активність. Основні досягнення терапії отруєнь викладені в монографії „Лечение острых отравлений” (під ред. МЛ. Тараховського, 1982), патентах, публікаціях [20–24].

Дослідження віддалених ефектів дії пестицидів посідали особливе місце в науковій діяльності Ю.С. Кагана. Наукові роботи щодо канцерогенної, мутагенної і тератогенної активності, репродуктивної токсичності пестицидів, що проводились у відділі, завжди були під пильною його увагою. Спільно з керівником лабораторії мутагенезу М.А. Пілінською, доктором мед. наук А.Й. Курінним, керівником лабораторії канцерогенезу, тератогенезу та токсикології репродуктивної функції доктором Є.А. Баглеєм, науковими співробітниками О.Г. Петровською, Л.М. Марцонь, Н.Р. Шепельською постійно обговорювались нагальні питання віддалених ефектів дії пестицидів щодо їхньої пороговості та оцінки ризику для людини. На основі ретельного вивчення механізмів канцерогенезу та ендокринних порушень ряд пестицидів було заборонено або не зареєстровано в Україні.

Великий практичний внесок Юрій Соломонович також зробив у методологію токсикологічних досліджень. Разом із професором В.В. Станкевичем і професором Б.М. Штабським робота над проблемою щодо вивчення кумулятивних властивостей, механізмів і типу кумуляції ознаменувалась розробкою методу визначення і критеріїв оцінки кумулятивної дії хімічних речовин, які є базовими в сучасній токсикології. Ним були розроблені оригінальні способи оцінки комбінованої і селективної дії хімічних сполук, запропоновано імовірний підхід до визначення порогів токсичної дії. Юрій Соломонович разом з академіком Л.І. Медведем розробив першу у світі класифікацію пестицидів за ступенем небезпечності, яка лягла в основу класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я і якою зараз користуються в країнах ближнього та дальнього зарубіжжя. На основі цієї класифікації в Україні створена Гігієнічна класифікація пестицидів за ступенем небезпеки (ЦСанПіН 8.8.1.002-98), яка дозволяє інтегрально оцінити небезпечність пестицидів з урахуванням їхньої токсичності за різних шляхів надходження в організм, віддалених наслідків, стабільності і трансформації хімічних речовин у довкіллі. Вказана гігієнічна класифікація пестицидів є національним надбанням,а з позицій профілактичної токсикології має велике значення для гігієнічного регламентування пестицидів, державного нагляду за їх застосуванням в Україні та експертизи при вирішенні питань щодо реєстрації нових препаратів.

Фото 2. Ю.С. Каган (праворуч) поруч із академіком М.І. Кабачником, професорами А.П. Бресткіним і М.Я. МІхельсоном у Києві на схилах Дніпра після засідання Всесоюзної конференції з токсикології пестицидів у 1967 році.

Ю.С. Каганом обгрунтовані принципи і експрес-методи гігієнічного нормування пестицидів. На основі математичних розробок по визначенню залежності між фізико-хімічними властивостями, структурою та токсичністю під його керівництвом, разом з докторами мед. наук Л.М. Сасінович, О.П. Мінцером та ін. розроблені унікальні формули для різних груп пестицидів, за якими встановлюються орієнтовні безпечні рівні для людини в різних об’єктах навколишнього середовища.

Ю.С. Каган опублікував 400 наукових праць, в тому числі 8 монографій, 10 керівництв і довідників, виданих українською, російською, англійською, німецькою, італійською, угорською, болгарською, китайською мовами. Його наукові роботи цитуються, вивчаються і використовуються токсикологами та гігієністами в нашій країні та за кордоном.

Ю.С. Каган створив наукову школу токсикологів і є одним із фундаторів токсикології пестицидів в Україні, підготував 14 докторів і 47 кандидатів наук, які є активними його послідовниками. Серед них науковці із ближнього зарубіжжя — академік Болгарської АМН Х. Дішовськи, професор Т.А. Попов, професор В.Д. Златєв, республік СНД — Т. Зейналова, К.М. Астанакулов, Р.С. Астанакулов та інші.

Наукові ідеї видатного вченого-токсиколога Ю.С. Кагана повсякденно розвиваються і втілюються в життя. Одна з них — створення у 1999 році Товариства токсикологів України, про що довгий час мріяв Ю.С. Каган. Сьогодні Товариство токсикологів України включає 31 осередок, загальна кількість членів товариства (науковців та практичних лікарів), що займаються проблемами токсикології у різних сферах медицини і біології — 405. У жовтні 2001 року відбувся І з'їзд токсикологів України, участь в якому взяли 300 науковців (150 делегатів, 100 учасників з'їзду і 50 гостей), що займаються проблемами, які вирішує сучасна токсикологічна наука. Делегати і учасники з'їзду представляли 95 наукових і практичних установ та відомств України. 20 учасників були представниками токсикологічних товариств та наукових установ зарубіжних країн — Болгарії, Македонії, Польщі, Данії, Росії, Білорусі, Литви. Інтерес до наукових токсикологічних форумів України весь час зростає. На сьогодні вже пройшло три з'їзди токсикологів України і близько 50 науково-практичних конференцій за участю міжнародних спеціалістів США, Німеччини, Франції, Італії, Греції, Туреччини, Польщі, Угорщини, Болгарії, Румунії, Македонії, Латвії, Китаю, Білорусі, Молдови, Росії та ін. Доповіді відображали основні проблеми сучасної токсикології та основних її напрямків: промислового, сільськогосподарського, військового, ветеринарного, екологічного, фармакологічного, харчового, клінічного.

Підсумки наукових токсикологічних форумів свідчать, що за останні п’ять десятиріч токсикологія як наука пройшла в Україні значний шлях. Відбулося її становлення, утвердження як самостійної біологічної і медичної дисципліни. Нині вона здобула світове визнання як унікальна токсикологічна школа. Видатними токсикологами України остаточно були сформульовані завдання та методи токсикології, узагальнено напрацьований досвід щодо кількісних критеріїв і оцінки небезпеки хімічних речовин, їх потрапляння, розподілу, метаболізму й виведення з організму, уявлення про біохімічні механізми їх дії, кумуляцію, комбіновану дію та віддалені наслідки впливу на здоров'я населення, розроблені питання терапії отруєнь основними групами ксенобіотиків та попередження їх шкідливого впливу на організм людини.

Фото 3. На знімку (зліва направо) П.Г. Жмінько, Н.В. Кокшарева, В.В. Малигін, Ю.С. Каган, Г.А. Махаєва біля стендової доповіді на конгресі з ТОКСИКОЛОГІЇ (Іспанія, Аліканте, 1994 рік).

Сьогодні в Україні токсикологія пестицидів має вагомі фундаментальні розробки, які постійно втілюються в практику. Саме в Україні вперше в світі завдяки зусиллям видатних діячів науки академіка Л.І. Медведя, професора Ю.С. Кагана та їх учнів разом з колегами інших наукових установ, серед яких провідні українські вчені академіки Ю.І. Кундієв та Є.Г. Гончарук, вдалося вперше в світі здійснити ряд науково-практичних заходів, що визначають вітчизняні пріоритети в науковому напрямку гігієни і токсикології пестицидів і агрохімікатів: наукове обгрунтування заборони застосування в сільському господарстві ДЦТ, алдрину, дельдрину, ГХЦГ та інших стійких пестицидів, наукове обгрунтування концепції допустимої добової дози (ДДД), наукове обгрунтування визначальної ролі грунту у гігієнічній регламентації пестицидів, створення першої токсиколого-гігієнічної класифікації пестицидів.

Внесок токсикології у розвиток охорони здоров'я, значною мірою завдячуючи Ю.С. Кагану та його послідовникам, характеризується основними рівнями впровадження наукових розробок, зокрема за напрямком “Гігієна і токсикологія агрохімікатів”:
— прийняттям Закону України “Про пестициди і агрохімікати” (2 березня 1995 р.) в одній з перших серед країн СНД, як найвищий рівень впровадження розробок з проблеми “Гігієна і токсикологія агрохімікатів”. Закон наголошує на тому, що одним з головних принципів державної політики в даній царині є пріоритетність збереження здоров’я людини і охорони навколишнього середовища по відношенню до економічного ефекту;
— офіційним затвердженням “Гігієнічної класифікації пестицидів за ступенем небезпечності” (ДСанПін 8.8.1.002-98, постанова №2 від 28.08.1998 p.);
— офіційним затвердженням ДСанПіНу 8.8.1.2.3.4.-000-2001 “Допустимі дози, концентрації, кількості та рівні вмісту пестицидів у сільськогосподарській сировині, харчових продуктах, повітрі робочої зони, атмосферному повітрі, воді водоймищ, грунті”;
— розробкою проекту Закону України “Про захист рослин”.

Фото 4. Ю.С. Каган проводить дослідження стану серцево-судинної системи за впливу хлорорганічних пестицидів на моделі експериментального атеросклерозу.

У різних галузях токсикології поступово відбувається інтеграція зі світовою наукою як в плані методології токсикологічних досліджень, оцінки небезпечності токсичних факторів (на рівні науково-дослідних установ), так і законодавчих актів (на рівні держави). Токсикологи інституту плідно співпрацюють з різних проблем токсикології з провідними токсикологічними центрами Німеччини, СІЛА, Франції, Болгарії, Італії, Нідерландів, Туреччини, Росії, є активними учасниками міжнародних конгресів з токсикології, активно працюють над впровадженням та дотриманням Лондонських керівних принципів обміну інформацією про хімічні речовини в міжнародній торгівлі та пов’язаних з ними документами, основних програмних напрямків, сформульованих Всесвітнім форумом з хімічної безпеки (Стокгольм, 1994).

Міжнародне співробітництво відбувається:
— за процедурою РІС “Попереднього повідомлення про потенційно небезпечні речовини”, в тому числі пестициди;
— за міжнародною Конвенцією щодо заборони стійких органічних забруднювачів;
— по проблемі гігієни і токсикології пестицидів у продуктах харчування інститут активно співпрацює в Програмі ЄС “Безпечні харчові продукти та харчування”.

В останні роки провідними вченими інституту сформульовані основні перспективні напрямки наукових досліджень у галузі сучасної токсикології хімічних речовин, зокрема вирішення як фундаментальних, так і прикладних проблем сьогодення. Так, впровадження в сільськогосподарську практику препаратів нового покоління, біологічна активність яких проявляється під час застосування наднизьких норм витрат (на рівні грамів на гектар), потребує нових підходів. Оцінка потенційної небезпеки таких препаратів ускладнюється тим, що потрібно враховувати не тільки дію самого пестициду, а й дію зміненого ним навколишнього середовища. Пестициди нової генерації найнебезпечніше можуть впливати саме на популяційному рівні.

Проведення досліджень з метою встановлення популяційних і біосферних критеріїв шкідливої дії є одним з головних напрямків розвитку сучасної токсикології. Ряд нових критеріїв щодо системи гігієнічного регламентування вже визначено. Серед них — оцінка небезпеки пестицидів за впливом на найчутливіші особини популяції. Насамперед йдеться про дітей, оскільки дитячий організм більш вразливий до токсичної дії через анатомофізіологічні особливості, а саме: нестабільність процесу обміну речовин, незрілість ферментних систем, підвищену проникливість біологічних бар'єрів тощо.

Крім того, допустима добова доза (ДДД) — найважливіший показник, який інтегрально відображає небезпеку пестицидів, не враховує очевидного сьогодні факту: реакція організму на дію хімічних речовин має вікові особливості. Тобто ДДД, яка є базовою величиною для розробки допустимих нормативів вмісту пестицидів у харчових продуктах і об'єктах довкілля, для обгрунтування гігієнічних регламентів, оцінки ризику тощо, не передбачає оцінки ризику щодо дітей, особливо ранніх вікових груп.

Упродовж останніх років виник закономірний інтерес до ендокринної системи як мішені впливу хімічних забруднювачів довкілля. Широке розповсюдження сполук, здатних чинити гормоноподібну дію на рівні наднизьких доз, призвело до таких феноменів, як “гіперестрогенізація” та “фемінізація” навколишнього середовища.

Саме з гормоноподібною дією хімічних речовин пов'язують той факт, що за останні 50 років у промислово розвинутих регіонах має місце погіршення кількісних і якісних показників сперми людини, зростання кількості злоякісних пухлин статевих органів у чоловіків, пухлин молочних залоз як у жінок, так і у чоловіків, раку ендометрію у жінок, факти порушень статевого розвитку у рептилій і птахів, фемінізація поведінки риб-самців тощо. Основними типами пошкоджуючої дії на ендокринну систему таких сполук є імітація ефекту ендогенних гормонів, порушення синтезу і метаболізму гормонів та рецепторних механізмів. Для вирішення цієї проблеми на підставі міжурядової угоди та декларації про захист здоров’я дітей була створена міжнародна програма досліджень. Координація цих досліджень здійснюється OECD у Європі та EDRI у США і Канаді. Але ще недостатньо визначена методологія оцінки небезпечності хімічних речовин, в тому числі пестицидів і агрохімікатів, за критерієм ендокринних порушень, і це потребує подальших досліджень. Проблема ендокринопатій гостро стоїть і в Україні. Її вирішення є одним із пріоритетних завдань профілактичної токсикології.

Ендокринопатії, викликані хімічним фактором, нерідко супроводжуються порушенням функції імунної системи або розвиваються на фоні імунодефіциту. Це обумовлено як функціональними взаємозв'язками цих життєво-важливих систем, так і попереднім впливом на них радіонуклідів, які поширені в деяких регіонах України внаслідок аварії на ЧАЕС. Сьогодні імунологічні критерії шкідливої дії пестицидів є недостатньо розробленими і в гігієнічному регламентуванні майже не використовуються. Разом з тим, в експериментах на тваринах встановлено, що багато речовин, незалежно від їх хімічної будови, спроможні пригнічувати неспецифічну реактивність організму, викликати імунодефіцит переважно Т-системи імунітету, знижувати антитілогенез і порушувати формування специфічного імунітету, підвищувати чутливість організму до збудників інфекційних хвороб. Така ж закономірність існує і для людей, які зайняті на виробництві та застосуванні цих речовин у народному господарстві. Тому одним із актуальних напрямків токсикології є дослідження імунотоксичної дії ксенобіотиків, яке включає:
— вивчення імунотоксичної дії хімічних речовин та оцінку небезпеки виникнення імунної патології в умовах реально діючих доз і концентрацій;
— вивчення механізмів імунотоксичної дії ксенобіотиків;
— обгрунтування критеріїв шкідливої дії для гігієнічного регламентування і впровадження в практику безпечного асортименту ксенобіотиків (за впливом на імунну систему).

Експериментальні роботи, що з'явилися впродовж останніх років, свідчать про загострення проблеми поєднаного впливу на здоров'я населення комплексу агрохімікатів та іонізуючої радіації. Однак на значній частині території України, що зазнала забруднення радіоактивними опадами, триває широке застосування хімічних засобів захисту рослин. Разом з тим, серед пестицидів є низка препаратів, механізм біологічної дії яких дозволяє припустити потенціювання їх мутагенних, канцерогенних, тератогенних, ембріо- та гонадотоксичних властивостей. Проте системних досліджень, які б спростували або підтвердили такі припущення, ще недостатньо.

Крім того, багаторічне застосування в усіх сферах господарської діяльності хімічних речовин, які мають мутагенні властивості, призвело до формування, по суті, нового фактору добору антропогенного походження. Подальше його ігнорування може призвести до негативних і навіть непередбачуваних наслідків. На сьогодні єдиним реальним підходом до зменшення мутагенного пресингу від внесення в довкілля генетично-активних речовин є їхнє регіональне регламентування з урахуванням сумарного мутагенного фону та даних щодо рівня онкологічних і спадкових захворювань у регіонах застосування.

Широке практичне застосування регуляторів росту рослин (РРР) з метою стимуляції фізіологічних процесів у рослинах свідчить про багатогранність біохімічних механізмів їхньої дії, але основа їх високої біологічної активності остаточно не з'ясована. Вимоги особливих підходів до їх токсикологічної оцінки пояснюються тим, що регулятори росту рослин мають свою, притаманну лише їм специфіку, яка обумовлює поведінку в навколишньому середовищі та характер взаємодії з живими організмами.

Аналіз хімічної будови РРР показує їхню структурну подібність із сполуками, які є в організмі тварин. Це може призвести до порушень нормальних метаболічних процесів, коли речовина, що вводиться, буде відігравати роль антиметаболіту (наприклад, амінокислоти та їх похідні) чи чинити вибірковий вплив на окремі ланки обміну (наприклад, на білковий чи вуглеводний обмін). Крім того, для РРР характерним є відсутність залежності “доза-ефект”, зміна направленості ефектів, поява повторної токсичної дії на рівні низьких і наднизьких доз, а в деяких випадках — відсутність селективної дії. У зв'язку з цим вивчення механізмів “парадоксальних ефектів” повинно бути одним із пріоритетних досліджень сучасної сільськогосподарської токсикології, а для обгрунтування ДДЦ і гігієнічних регламентів таких речовин необхідно розробити відповідні методичні підходи, які б враховували вказані особливості їхньої біологічної дії.

Вплив факторів малої інтенсивності, коли на тлі видимого благополуччя нерідко можна виявити приховані зміни — функціональні, метаболічні, гематологічні, імунологічні, ендокринні, зниження опору організму супутнім екзогенним та ендогенним впливам, порушує фундаментальну проблему токсикології — дифініцію норми. Досвід токсикологічних досліджень вказує, що надійність обгрунтування гігієнічних нормативів значно залежить від характеру та чутливості вибраних показників. Які спостереження взяті за основу — дані виражених порушень чи пристосувально-компенсаторні зрушення — обумовлює факт відмінності нормативних величин. Саме межа можливого напруження захисної функції повинна стати основним критерієм у гігієнічному нормуванні пестицидів. Слід пам'ятати, що не кожна зміна реакції на вплив екзогенних хімічних речовин є шкідливою для організму. Має значення лише та межа реагування, яку можна розглядати як ознаку несприятливого ефекту.

Пріоритетною залишається проблема безпечності харчових продуктів. Основним критерієм тут було забруднення їжі залишками полютантів. Сьогодні з'явився новий аспект цієї проблеми, пов'язаний з появою генетично модифікованих об'єктів. Нині генетично модифіковані рослини мають тенденцію до розповсюдження. На світовому ринку і в Україні з'являються все нові і нові продукти харчування із модифікованих рослин. Тому з'ясування питань щодо біодоступності генетично модифікованих частин рослин, визначення небезпечності для людини виготовлених із них харчових продуктів має надзвичайно важливе значення.

Невирішеною залишаєтся проблема знешкодження та утилізації непридатних для використання та заборонених пестицидів, а також промислових відходів, кількість яких збільшується, що може призвести до надзвичайних ситуацій при відсутності системи швидкого реагування на хімічні катастрофи. Тому назріла необхідність створення при Міністерстві охорони здоров'я України медико-екологічного центру надзвичайних ситуацій хімічного походження.

Надзвичайно важливі такі проблеми токсикології (деякі з них вже знайшли часткове вирішення):
— вивчення механізмів комплексної та комбінованої дії пестицидів та їх метаболітів, поєднаної дії хімічного та радіаційного фактору, кумулятивних ефектів накопичення ксенобіотиків у біосфері;
— розробка методології інтегральної оцінки ризику для здоров'я людини, регіональних екосистем і біосфери в цілому, обгрунтування диференційованих регіональних регламентів застосування пестицидів і агрохімікатів;
— часово-просторова ідентифікація (моніторинг) та управління динамікою хімічного навантаження на довкілля і через нього на організм людини;
— розробка науково-методичних підходів до обгрунтування екологічно безпечного балансу застосування пестицидів і агрохімікатів за асортиментом та обсягами використання;
— наукове обгрунтування методології гігієнічного регламентування агрохімікатів у грунті (розвиток ідей вітчизняної школи гігієністів);
— вдосконалення методології оцінки канцерогенних та мутагенних ефектів хімічних речовин;
— оцінка індикаторної ролі метаболітів канцерогенів і мутагенів в біосередовшцах людини;
— вдосконалення нормативно-правової бази санітарного контролю за використанням пестицидів.

На сучасному етапі гострі отруєння не є винятком. Аналіз виникнення гострих отруєнь свідчить, що технологія виробництва і застосування хімічних речовин у народному господарстві, умови транспортування і безпечність їх зберігання ще далекі від ідеальних. Крім того, значно поширились порушення існуючих вимог до ввозу пестицидів у країну, інструкцій їхнього застосування та продажу населенню незареєстрованих препаратів, що є основною причиною випадків гострих отруєнь. Тому однією із актуальних проблем клінічної токсикології залишається діагностика гострих отруєнь, вивчення їх причин, дослідження патогенезу, розробка ефективних методів та схем лікування.

Інша, не менш важлива проблема, — дослідження патогенезу, вдосконалення діагностики та лікування професійних захворювань хімічної етіології, проведення комплексних досліджень на виробництві, розробка профілактичних заходів та способів корекції патології.

Також важливим напрямком клінічної токсикології має бути проведення моніторингу здоров'я населення, яке тривалий час може піддаватись впливу хімічних речовин, з'ясування патогенезу патології хімічної етіології, розробка профілактичних заходів і способів корекції патології та реабілітації. Цей напрямок є надзвичайно важливим, оскільки розробка нормативів не виключає негативного впливу на населення деяких промислових та сільськогосподарських шкідливих речовин, а принципи моніторингу та критерії оцінки їхньої дії на людину ще недостатньо розроблені.

Для вирішення поставлених завдань дуже важливо зберегти традиції та наукову спадщину, яку надбано вітчизняною профілактичною токсикологією.

У зв’язку з цим для забезпечення потреб токсикологічної науки кваліфікованими кадрами при ДП «Інститут екогіїієни і токсикології ім. JI.I. Медведя» у листопаді 2007 року було відкрито Спеціалізовану вчену раду Д26.630.01 за спеціальністю „токсикологія” (медичні та біологічні науки) з правом прийняття до розгляду та проведення захистів дисертацій на здобуття ступеня доктора (кандидата) наук. Голова Спеціалізованої вченої ради — доктор біол. наук П.Г. Жмінько. В 1998 р. засновано перший фаховий журнал — «Сучасні проблеми токсикології» (з 2014 року — «Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки») та в 2003 році відновлено видання журналу «Проблеми харчування», які визнані Вищою атестаційною комісією України.

У 2011 році в ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка JI.І. Медведя Міністерства охорони здоров’я України» на базі відділу токсикології створено Центр превентивної і регуляторної токсикології (керівник центру — член-кореспондент, доктор мед. наук, проф. М.Г. Проданчук), до якого входять 2 відділи токсикології — відділ токсикології і медико-біологічних досліджень (завідувач відділу П.Г. Жмінько — доктор біол. наук, с.н.с., токсиколог), а також відділ експериментальної токсикології та віддалених наслідків дії (завідувачка відділом Н.М. Недопитанська — кандидат біол. наук, с.н.с., токсиколог).

Центр превентивної і регуляторної токсикології акредитований Міжнародним агентством на право доклінічних токсикологічних досліджень хімічних речовин у відповідності з Directive 2004/10/EC of the European Parliament and of the Council Of 11 February 2004 та згідно з принципами належної лабораторної практики GLP (Сертификат соответствия требованиям GLP "Statement of GLP compliance No. G-042" issued by SNAS 11.08.2011 г.) та Національним агентством з акредитації України на право токсикологічних та медико-біологічних досліджень хімічних і біологічних речовин різного призначення (Атестат про акредитацію № 2Н375 від 03 вересня 2014 року). Високий рівень наукової і експериментальної діяльності Центру превентивної та регуляторної токсикології забезпечується кваліфікованими науковими кадрами, новітнім лабораторним обладнанням, функціюванням SPF віварію.

Основними напрямками наукової діяльності Центру превентивної і регуляторної токсикології є дослідження механізмів токсичної і селективної дії пестицидів і регуляторів росту рослин, механізмів віддаленої нейротоксичної дії фосфорорганічних речовин, загальних механізмів регуляції хімічного гомеостазу, мембрано- та імунотоксичних ефектів ксенобіотиків, вивчення „парадоксальних” нелінійних ефектів хімічних речовин на рівні низьких і наднизьких доз, дослідження токсикодинаміки нових пестицидів та токсичних властивостей діючих речовин пестицидів-генериків на відповідність оригінальним молекулам, мутагенної, канцерогенної, тератогенної активності, ембріо- та репродуктивної токсичності хімічних речовин, з'ясування ролі ендокринних порушень у формуванні віддалених ефектів дії, оцінка потенційного ризику для людини та токсиколого-гігієнічна регламентація пестицидів в об’єктах навколишнього середовища, визначення вмісту генетично модифікованих організмів у продуктах харчування та оцінка їх безпечності для людини.

Висвітлені напрямки сучасної профілактичної токсикології ретельно розробляються, а здобутки науковців Наукового центру превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя Міністерства охорони здоров’я України, які, перш за все, базуються на підвалинах, закладених вченими-корифеями вітчизняної токсикології, повсякденно втілюються в життя. Слід зазначити, що ідеї, на які був багатий і щедрий Ю.С. Каган, ще довгі роки будуть невичерпним джерелом наукових звершень для його послідовників, а світла пам'ять про надзвичайно талановитого вченого назавжди залишиться у серці кожного, хто працював з ним і мав нагоду спілкуватись.

 

ЛІТЕРАТУРА

1. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов / Ю.С. Каган. — М.: Медицина, 1977. — 293 с.

2. Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов / Ю.С. Каган. — Киев: Здоров’я, 1981. —176 с.

3. Kagan Yii.S. Principles of pesticide toxicology. Centre of international projects. GKNT/Yu.S. Kagan. — Moskow. — 1985. — 176 p.

4. Каган Ю.С. Блокаторы холинэстеразы / Ю.С. Каган, Н.В. Кокшарева, П.Г. Жминъко // Общая токсикология / под ред. проф. Б.А. Курляндского, проф. В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. — С. 176–236.

5. Каган Ю.С. О ранних проявлениях и механизме нейротоксического действия фосфорорганических пестицидов / Ю.С. Каган, Н.В. Кокшарева, И.И. Ткаченко // Бюл. эксп. биол. и мед. — 1986. — № 9. — С. 310–312.

6. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов // Гигиена прим. пестицидов / Ю.С. Каган. Сб. учебно-метод. материалов под ред. Ю.И. Кундиева. — М.: Центр международных проектов Госкомприроды СССР. — 1991. — С. 153–167.

7. Воздействие фосфорорганических соединений, обладающих отдаленной нейротоксичностью / Н.В. Кокшарева, И.И. Ткаченко, Ю.С. Каган // Гиг. и сан. — 1988. — № 10. — С. 83–84.

8. A study of the delayed neurotoxic effect of a new organophos phorous fungicide 0,0-diphenyl-l-acetoxy-2,2,2-trichlorethyl-phosphonate (aphos). Communication 1. Clinical manifestations and neurotoxic esterase inhibition/ I.I. Tkachenko, N.V. Kokshareva, Yu.S. Kagan [et al.] // Fresenius Env. Bui. — 1992. — N 1. — P. 571–576.

9. A study of the delayed neurotoxic effect of a new organophos phorous fungicide 0,0-diphenyl-l-acetoxy-2,2,2-trichlorethyl-phosphonate (aphos). Communication 2. Electrophysiological and morpholodical investigations / I.I. Tkachenko, N.V. Kokshareva, Yu.S. Kagan [et al.] // Fresenius Env. Bui. — 1993. — N 2. — P. 131–136.

10. Zhminko P.G. Delayed Neurotoxicity Induced by Organophosphates: Experimental Correction of Neuropathy / P.G. Zhminko, N.V. Kokshareva // Toxicological Problems. Edited by major-general prof. Stoian Tonev, prof. Kamen Kanev, prof. Christophor Dishovsky, assoc, prof. Eugenia Stankova, Sofia, Bulgaria, Publishing Hous Irita. — 2011. — P. 175–183.

11. Кокшарева Н.В. Структурно-функциональные изменения в центральной нервной системе при действии диоксикарба / Н.В. Кокшарева, Л.Н. Бадаева // Физиол. журнал. — 1988. — Т. 34, № 3. — С. 27–32.

12. Голиков С.Н. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества / С.Н. Голиков, В.И. Розенгард. — Л.: Медицина. — 1964. — С. 140.

13. Ковтун С.Д. Элекгрофизиологический анализ действия ряда антихолинэстеразных веществ на функцию периферического нерва и нервно-мышечную передачу теплокровных животных / С.Д. Ковтун, Н.В. Кокшарева // Физиол. журнал. — 1980. — Т. XXVI, № 4. — С. 541–545.

14. Роль монооксигеназной системы в метаболизме и механизме действия некоторых пестицидов / Ю.С. Каган, Е.А. Ершова, О.Б. Леоненко [та ін.]// Ж. Вестник АМН СССР, 1988. — №1. — С. 70–76.

15. Selective delayed neurotoxic effects of certain organophosphorous pesticides / Yu.S. Kagan, N.V. Kokshareva, I.I. Tkachenko [et al.] // The 6th Intern, congress of pesticides chemistry IUPAC, Aug., 1986. — Ottawa, Canada. — P. 34.

16. Ершова E.A. Влияние фосфорорганических пестицидов на содержание парамагнитных центров в ткани печени крыс / Е.А. Ершова, Л.М. Овсянникова // Сб. Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. — Вып.14 — Киев, 1984, — С. 36–38.

17. Патент на винахід № 38876 А. Україна, 7А61М1/38. Спосіб профілактики ускладнень віддалених нейропатій, викликаних нейропаралітичними фосфорорганічними речовинами / П.Г. Жмінько, В.М. Король, В.Г. Коляденко, М.Г. Проданчук.; заявник і патентовласник Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця; Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя. — № 2000116329; заявл.09.11.2000; опубл. 15.05.2001, Бюл. № 4.

18. Жмінько П.Г. Деякі гігієнічні задачі імунотоксикології / П.Г. Жмінько, Каган Ю.С. // Пріоритетні проблеми гігієнічної науки, медичної екології, санітарної практики та охорони здоров'я. — К. — 1995. — 4.1. — С. 91–92.

19. Каган Ю.С. Проблема изучения и оценки комбинированного действия ксенобиотиков / Ю.С. Каган, Б.М. Штабский // Токсикологический вестник. — 1996. — № 5. — С. 2–9.

20. Кокшарева Н.В. Действие нового реакгиватора холинэстеразы диэтиксима на центральную нервную систему/ Н.В. Кокшарева, С.Д. Ковтун, Ю.С. Каган // Бюлл. экспер. биол. и медицины. — Т. DOCXITI. — 1977. — №1. — С. 29–32.

21. Ершова Л.К. Реакция центральной нервной системы на диэтиксим и фенобарбитал после воздействия триортокрезилфосфата / Л.К. Ершова, Н.В. Кокшарева // Физиол. журнал. — 1985. — Т. 31. — № 4. — С. 439–444.

22. Кокшарева Н.В. Терапевтическая эффективность диэтиксима при отравлении карбаминовыми пестицидами антихолинэстеразного типа действия / Н.В. Кокшарева // Фармакол. и токсикол. — 1982. — № 4. — С. 81–85.

23. Кокшарева Н.В. Оценка терапевтического действия хлоргидрата S-диэтиламиноэтилового эфира У-бромбензтиогидроксимовой кислоты при отравлении фосфорорганическим инсектицидом ДДВФ / Н.В. Кокшарева // Фармакол. и токсикол., Киев: Здоров’я, 1975. — Вып. 10. — С. 129–131.

24. Использование индукции цитохрома Р-450 как один из новых принципов терапии отравлений фосфорорганическими инсектицидами / Ю.С. Каган, Н.В. Кокшарева, Л.М. Овсянникова [и др.]// Вестник АМН СССР. — 1980. — № 8. — С. 55–58.

 

REFERENCES

1. Kagan Yu.S. Toksikologiya fosfororganicheskikh pesticidov / Yu.S. Kagan. — M.: Medicina, 1977. — 293 s.

2. Kagan Yu.S. Obschaya toksikologiya pesticidov / Yu.S. Kagan. — Kiev: Zdorov’ya, 1981. —176 s.

3. Kagan Yu.S. Principles of pesticide toxicology. Centre of international projects. GKNT/Yu.S. Kagan. — Moskow. — 1985. — 176 p.

4. Kagan Yu.S. Blokatory kholinesterazy / Yu.S. Kagan, N.V. Kokshareva, P.G. Zhmin'ko // Obschaya toksikologiya / pod red. prof. B.A. Kurlyandskogo, prof. V.A. Filova. — M.: Medicina, 2002. — S. 176–236.

5. Kagan Yu.S. O rannikh proyavleniyakh i mekhanizme nejrotoksicheskogo dejstviya fosfororganicheskikh pesticidov / Yu.S. Kagan, N.V. Kokshareva, I.I. Tkachenko // Byul. eksp. biol. i med. — 1986. — № 9. — S. 310–312.

6. Kagan Yu.S. Toksikologiya fosfororganicheskikh pesticidov // Gigiena prim. pesticidov / Yu.S. Kagan. Sb. uchebno-metod. materialov pod red. Yu.I. Kundieva. — M.: Centr mezhdunarodnykh proektov Goskomprirody SSSR. — 1991. — S. 153–167.

7. Vozdejstvie fosfororganicheskikh soedinenij, obladayuschikh otdalennoj nejrotoksichnost'yu / N.V. Kokshareva, I.I. Tkachenko, Yu.S. Kagan // Gig. i san. — 1988. — № 10. — S. 83–84.

8. A study of the delayed neurotoxic effect of a new organophos phorous fungicide 0,0-diphenyl-l-acetoxy-2,2,2-trichlorethyl-phosphonate (aphos). Communication 1. Clinical manifestations and neurotoxic esterase inhibition/ I.I. Tkachenko, N.V. Kokshareva, Yu.S. Kagan [et al.] // Fresenius Env. Bui. — 1992. — N 1. — P. 571–576.

9. A study of the delayed neurotoxic effect of a new organophos phorous fungicide 0,0-diphenyl-l-acetoxy-2,2,2-trichlorethyl-phosphonate (aphos). Communication 2. Electrophysiological and morpholodical investigations / I.I. Tkachenko, N.V. Kokshareva, Yu.S. Kagan [et al.] // Fresenius Env. Bui. — 1993. — N 2. — P. 131–136.

10. Zhminko P.G. Delayed Neurotoxicity Induced by Organophosphates: Experimental Correction of Neuropathy / P.G. Zhminko, N.V. Kokshareva // Toxicological Problems. Edited by major-general prof. Stoian Tonev, prof. Kamen Kanev, prof. Christophor Dishovsky, assoc, prof. Eugenia Stankova, Sofia, Bulgaria, Publishing Hous Irita. — 2011. — P. 175–183.

11. Kokshareva N.V. Strukturno-funkcional'nye izmeneniya v central'noj nervnoj sisteme pri dejstvii dioksikarba / N.V. Kokshareva, L.N. Badaeva // Fiziol. zhurnal. — 1988. — T. 34, № 3. — S. 27–32.

12. Golikov S.N. Kholinesterazy i antikholinesteraznye veschestva / S.N. Golikov, V.I. Rozengard. — L.: Medicina. — 1964. — S. 140.

13. Kovtun S.D. Elekgrofiziologicheskij analiz dejstviya ryada antikholinesteraznykh veschestv na funkciyu perifericheskogo nerva i nervno-myshechnuyu peredachu teplokrovnykh zhivotnykh / S.D. Kovtun, N.V. Kokshareva // Fiziol. zhurnal. — 1980. — T. XXVI, № 4. — S. 541–545.

14. Rol' monooksigenaznoj sistemy v metabolizme i mekhanizme dejstviya nekotorykh pesticidov / Yu.S. Kagan, E.A. Ershova, O.B. Leonenko [ta in.]// Zh. Vestnik AMN SSSR, 1988. — №1. — S. 70–76.

15. Selective delayed neurotoxic effects of certain organophosphorous pesticides / Yu.S. Kagan, N.V. Kokshareva, I.I. Tkachenko [et al.] // The 6th Intern, congress of pesticides chemistry IUPAC, Aug., 1986. — Ottawa, Canada. — P. 34.

16. Ershova E.A. Vliyanie fosfororganicheskikh pesticidov na soderzhanie paramagnitnykh centrov v tkani pecheni krys / E.A. Ershova, L.M. Ovsyannikova // Sb. Gigiena primeneniya, toksikologiya pesticidov i polimernykh materialov. — Vyp.14 — Kiev, 1984, — S. 36–38.

17. Patent na vynakhid № 38876 A. Ukraina, 7A61M1/38. Sposib profilaktyky uskladnen' viddalenykh nejropatij, vyklykanykh nejroparalitychnymy fosfororhanichnymy rechovynamy / P.H. Zhmin'ko, V.M. Korol', V.H. Kolyadenko, M.H. Prodanchuk.; zayavnyk i patentovlasnyk Nacional'nyj medychnyj universytet im. O.O. Bohomol'cya; Instytut ekohihiyeny i toksykolohii im. L.I. Medvedya. — № 2000116329; zayavl.09.11.2000; opubl. 15.05.2001, Byul. № 4.

18. Zhmin'ko P.H. Deyaki hihiyenichni zadachi imunotoksykolohii / P.H. Zhmin'ko, Kahan Yu.S. // Priorytetni problemy hihiyenichnoi nauky, medychnoi ekolohii, sanitarnoi praktyky ta okhorony zdorov'ya. — K. — 1995. — 4.1. — S. 91–92.

19. Kagan Yu.S. Problema izucheniya i ocenki kombinirovannogo dejstviya ksenobiotikov / Yu.S. Kagan, B.M. Shtabskij // Toksikologicheskij vestnik. — 1996. — № 5. — S. 2–9.

20. Kokshareva N.V. Dejstvie novogo reaktivatora kholinesterazy dietiksima na central'nuyu nervnuyu sistemu/ N.V. Kokshareva, S.D. Kovtun, Yu.S. Kagan // Byull. eksper. biol. i mediciny. — T. DOCXITI. — 1977. — №1. — S. 29–32.

21. Ershova L.K. Reakciya central'noj nervnoj sistemy na dietiksim i fenobarbital posle vozdejstviya triortokrezilfosfata / L.K. Ershova, N.V. Kokshareva // Fiziol. zhurnal. — 1985. — T. 31. — № 4. — S. 439–444.

22. Kokshareva N.V. Terapevticheskaya effektivnost' dietiksima pri otravlenii karbaminovymi pesticidami antikholinesteraznogo tipa dejstviya / N.V. Kokshareva // Farmakol. i toksikol. — 1982. — № 4. — S. 81–85.

23. Kokshareva N.V. Ocenka terapevticheskogo dejstviya khlorgidrata S-dietilaminoetilovogo efira U-brombenztiogidroksimovoj kisloty pri otravlenii fosfororganicheskim insekticidom DDVF / N.V. Kokshareva // Farmakol. i toksikol., Kiev: Zdorov’ya, 1975. — Vyp. 10. — S. 129–131.

24. Ispol'zovanie indukcii citokhroma R-450 kak odin iz novykh principov terapii otravlenij fosfororganicheskimi insekticidami / Yu.S. Kagan, N.V. Kokshareva, L.M. Ovsyannikova [i dr.]// Vestnik AMN SSSR. — 1980. — № 8. — S. 55–58.

Надійшла до редакції 1.12.2014 p.