ДУ «Український НДІ промислової медицини», м. Кривий Ріг, Україна

РЕЗЮМЕ. Мета. На підставі аналізу та узагальнення літературних даних і власних досліджень з токсикологічної характеристики пластифікатору диізодецилфталату проведено обґрунтування його орієнтовно безпечного рівня впливу у повітрі робочої зони.

Матеріали і методи. Регламентацію диізодецилфталату у повітрі робочої зони проведено на підставі аналітичного огляду наукових публікацій, використано реферативну базу даних наукових бібліотек і текстову базу даних публікацій PubMed та власні результати досліджень з вивчення токсичних властивостей диізодецилфталату та його гомологів за різних шляхів надходження до організму піддослідних тварин в умовах гострого, підгострого, субхронічного, хронічного експериментів, канцерогенної та мутагенної активності, дії на репродуктивну функцію та ембріогенез, а також вивчення його токсико-динаміки і токсикокінетики. Одержані експериментальні дані підтверджені епідеміологічними дослідженнями. Результати. У роботі надано обґрунтування ОБРВ диізодецилфталату у повітрі робочої зони.

Висновки. Для попередження можливого негативного впливу на організм працюючих ОБРВ диізодецилфталату у повітрі робочої зони становить 1,0 мг/м³, агрегатний стан — пари+аерозоль, з позначкою + (Наказ МОЗ України від 13.10.2017 № 1257, зареєстр. в Мін’юсті України 07.11.2017за № 1353/21221).

Ключові слова: ОБРВ, робоча зона, пластифікатор, диізодецилфталат, фталати, токсичність, репродуктивна токсичність, мутагенна, канцерогенна дії.

Вступ. Диізодецилфталат (DIDP) використовується в якості первинного пластифікатору полівінілхлоридних і епоксидних смол у виробництві полівінілхлоридних пластифікатів, плівкових і листових матеріалів, штучних шкір, резино-технічних виробів. DIDP є основним замінником діоктилфталату, його переваги: стабільність, здатність надавати готовим виробам зносостійкість та високу електроізолюючу якість, а також стабільність за високих температур, що актуально для виробництва кабельного пластикату.

Матеріали та методи дослідження. Регламентацію DIDP у повітрі робочої зони проведено на підставі аналізу даних літератури з вивчення токсичних властивостей речовини та її гомологів за різних шляхів надходження до організму піддослідних тварин в умовах гострого, підгострого, субхронічного, хронічного експериментів, канцерогенної та мутагенної активності, дії на репродуктивну функцію та ембріогенез; а також вивчення його токсикодинаміки і токсикокінетики. Подразнююча дія DIDP на шкіру та слизові оболонки в експерименті вивчалася відповідно до методичних вказівок [1] з дотриманням міжнародних правил і норм біоетики [2].

Згідно з МУ № 4000-85 [3] обґрунтування ОБРВ DIDP у повітрі робочої зони проводили за допомогою інтерполяцій та екстраполяцій у рядах сполук, близьких за хімічною структурою, фізичними і хімічними властивостям та характером біологічної дії. Визначення агрегатного стану DIDP у повітрі робочої зони проводили відповідно до рекомендацій [4]. Одержані експериментальні дані підтверджені епідеміологічними дослідженнями.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед ефірів о-фталевої кислоти найближчими нормованими гомологами DIDP у повітрі робочої зони є: ди-(2-етил-гексил)-фталат (DEHP), динонілфталат (DnNP), дидодецилфталат (DDP), які використовуються в якості пластифікаторів у виробництві полівінілхлоридів для забезпечення їхньої пружності, гнучкості, прозорості, міцності та довговічності. ГДК у повітрі робочої зони для них визначені: DEHP — 1 мг/м³ (п+а), ІІ клас небезпеки; DnNP — 1 мг/м³ (п+а), ІІ клас небезпеки; DDP — 1 мг/м³ (п+а), ІІІ клас небезпеки згідно з ГОСТ 12.1.005-88.

Структурні формули та фізико-хімічні властивості фталатів представлені у табл. 1 та 2. За зовнішнім виглядом DIDP та його нормовані гомологи — це в'язкі маслянисті рідини зі слабким запахом; колір від безбарвного до жовто-коричневого. У гомологічному ряду ефірів о-фталевої кислоти зі збільшенням молекулярної маси підвищується температура кипіння; щільність коливається в межах 0,95-0,98 г/см³ (20 °С). DIDP та його нормовані гомологи практично не розчиняються у воді. Зі збільшенням молекулярної маси фталатів збільшується коефіцієнт розподілу в системі н-октанол / вода.

 

Таблиця 1

Структурні формули ефірів ортофталевої кислоти

 

Таблиця 2

Порівняльна характеристика фізико-хімічних властивостей ефірів фталевої кислоти

 

Токсична дія фталатів на живий організм обумовлена кількістю карбонових атомів у алкільній групі, в залежності від цього фталати поділяють на низькомолекулярні (вміст карбону < 6 атомів) та висо-комолекулярні фталати, у яких кількість атомів карбону перевищує 6. Серед нормованих гомологів DIDP до першої групи входить DEHP, до другої — DIDP, DnNP і DDP. Біологічна активність фталатів також знаходиться в прямій залежності від їхньої розчинності у воді та в протилежній — від молекулярної маси.

Токсикологічна характеристика DIDP представлена у [5]. За результатами численних досліджень встановлено, що DIDP чинить місцеву подразнюючу дію на шкіру кролів на рівні 1-2 балів за різної експозиції; реакція зворотна з ефектом лущення шкіри [6]. При нанесенні на шкіру кролів інших фталатів подразнююча дія відсутня або слабо виражена [7, 8].

Після внесення фталатів у кон’юнкти-вальний мішок ока кролів виявлена гіперемія слизових оболонок: для DIDP на рівні 2 балів [6], для DEHP — 1-2 балів; реакція зникала протягом 48-72 год [7]. При потраплянні інших фталатів на слизові оболонки очей не виявлено виражених ознак пошкодження [8].

Гостра токсичність вказаних фталатів вивчена на різних видах тварин за різних шляхів надходження (табл. 3). За оцінками експертів, фталати характеризуються низькою токсичністю за перорального введення; найбільша токсичність встановлена для DnNP: LD₅₀ для щурів — 18000 мг/кг. Для інших фталатів LD₅₀ на щурах становить: DIDP — 64000 мг/кг, DDP > 50000 мг/кг, DEHP > 20000 мг/кг [8—10]. Клінічні прояви інтоксикації у щурів за гострої дії DEHP — зниження рухової активності, загибелі тварин не спостерігалося. Також не виявлено загибель щурів у дозах DIDP до 29100 мг/кг; у тварин мало місце зниження маси тіла та діарея. Видова чутливість щодо мишей та щурів невиражена (коефіцієнт видової чутливості < 3) [8].

У зв’язку з високою температурою кипіння фталатів і низькою летючістю виникають труднощі створення умов для визначення LC₅₀. За інгаляційної дії DEHP у концентрації 10,62 мг/л (технічно найвища доза утворення аерозолів) протягом 4 год загибель тварин не встановлена [7]. Для щурів за інгаляційної дії DIDP протягом 4 год LC₅₀ перевищує 12,54 мг/л. У тварин, які інгаляційно піддавалися дії DEHP та DP, виявлено однотипну картину інтоксикації: зниження показників маси тіла, які протягом 14 днів зрівнялися з контрольними значеннями; при гістологічному дослідженні виявлено осередки запалення в легенях, коефіцієнти маси легень практично не відрізнялися від контрольних значень [6].

 

Таблиця 3

Параметри токсичності фталатів в умовах гострої дії

 

У гострих та повторних дослідах виявлено здатність фталатів проникати через шкірні покрови. Навіть за високих доз (3000-10000 мг/кг) фталати не викликали загибелі піддослідних тварин, але спостерігалися зміни найбільш чутливих показників стану нервової системи. При однократному нанесенні DIDP у дозі 3160 мг/кг протягом 24 год на шкіру кролів спостерігалася помірна шкірно-резорбтивна дія, яка проявлялася анорексією та помірною депресією в усіх тварин. Після припинення дії речовини стан тварин нормалізувався, розтин не показав значних патологічних змін шкіри кролів [9, 11]. Нанесення на шкіру щурів DnNP у концентрації 5 мл/кг протягом 7 днів призвело до пригнічення тварин, що вказує на нейротоксичну дію речовини [8].

Для DEHP I_cum розрахований на рівні 2,3-2,7; відсутня суттєва різниця у прояві кумулятивного ефекту залежно від початкової дрібності введення (1/5 LD₅₀, 1/10 LD₅₀, 1/20 LD₅₀), що вказує на його високу небезпечність хронічної дії. Величини I_cum DnNP та DDP (відповідно 10,0 та > 12) свідчать про їхню невисоку кумулятивну здатність [8].

За результатами гострої дії фталатів виявлено найбільшу чутливість нервової системи. Поріг однократної дії Limac за зміною показників нервової системи (СПП та поведінкові реакції) становить для DEHP — 105 мг/м³, DDP — 94 мг/м³, DnNP — 72 мг/м³. За розрахунковим методом Lim_ch для DEHP визначений на рівні 10.0 мг/м³, DDP — 9,0 мг/м³, DnNP — 8.0 мг/м³ [8].

За результатами тесту Магнусона і Клігмана та тесту Buehler на морських свинках не виявлено ознак сенсибілізацій-ної дії DEHP та DIDP. У модифікованому тесті Buehler виявлено позитивну реакцію на DIDP, що експерти пов’язують із впливом домішок, оскільки склад композиції DIDP не був повністю визначений. Патч-тестові дослідження, проведені на волонтерах, не виявили позитивних реакцій, а також у літературних джерелах не описуються випадки сенсибілізуючої дії DIDP у працюючих (встановлений тільки один випадок дерматиту) тому сенсибілізуюча дія DIDP є малоймовірною [6, 7].

За інгаляційного шляху надходження DEHP до організму щурів протягом 4 тижнів не виявлений негативний вплив на гонади та фертильність самців, NOAEL становить 1000 мг/м³ [7]. За інгаляційної дії DIDP у концентрації 505±7 мг/м³ (6 год на добу, 5 разів на тиждень) протягом 2 тижнів не помічено зовнішніх ознак інтоксикації. Патогістологічні зміни виявлено в легенях: спостерігалось збільшення ширини альвеолярної септи, запальні процеси в інтерстиціальній тканині [6].

Дослідження субхронічної токсичності DEHP при пероральному надходженні з кормом проведені на щурах, мишах, кролях, кішках, мавпах, DIDP собаках. В умовах субхронічної дії DIDP властива гепатотоксична дія. Найбільш чутливим видом лабораторних тварин виявилися собаки: NOAEL при пероральному надходженні протягом 13 тижнів — 15 мг/кг. Для щурів при згодовуванні DIDP протягом 90 днів величини NOAEL встановлені на рівні 60 мг/кг (самки), 200 мг/кг (самці); лімітуючий показник — збільшення абсолютної маси печінки (табл. 4). Патологічні зміни в сім’яниках, яєчниках, печінці та нирках не виявлені [6, 11].

При згодовуванні щурам DEHP протягом 13 тижнів у самців спостерігався дозозалежний гонадотоксичний ефект: за концентрації 37,6 мг/кг мала місце вакуолізація клітин Сертолі (7/9), що є ранньою морфологічною ознакою ураження яєчка, за концентрації 375,2 мг/кг — зниження абсолютної та відносної маси тестикул, збільшення частоти вакуолізації клітин Сертолі (9/10), порушення сперматогенезу. За показником вакуолізації клітин Сертолі значення NOAEL виявлене на рівні 3,7 мг/кг [7].

 

Таблиця 4

Значення NOAEL фталатів в умовах субхронічної та хронічної дії [1-18]

 

Дія DEHP за хронічного впливу вивчалась на щурах, мишах, морських свинках, собаках. За результатами дворічних досліджень встановлено, що DEHP чинить нефротоксичну дію, вираженість симптомів дозозалежне: від збільшення абсолютної та відносної маси нирок, мінералізації ниркового сосочка до розвитку та прогресування нефропатії при найвищій дозі 789 мг/кг для самців та 938,5 мг/кг для самок. NOAEL становить для самців 29 мг/кг, для самок — 36 мг/кг (збільшення абсолютної та відносної маси нирок) [7].

За результатами численних досліджень різної тривалості встановлено, що фтала-ти, зокрема DEHP, DnNP та DIDP індукують проліферацію пероксисом у печінці піддослідних тварин. Автори вказують на більшу гепатотоксичність фталатів для щурів та мишей у порівнянні з іншими піддослідними тваринами через особливості їхнього метаболізму. Серед фталатів найбільший гепатотоксичний ефект на організм гризунів встановлений для DEHP, ефект є дозозалежним і проявляється гепатомегалією, викликаною проліферацією гепатоцитів, збільшенням кількості пероксисом, розвитком гепатоцелюлярних пухлин [6, 7, 12].

Найбільш виражена репродуктивна токсичність серед вказаних фталатів притаманна DEHP. У тесті двох поколінь виявлений дозозалежний гонадотоксичний ефект: DEHP у дозі 14 мг/кг призводить до атрофії тестикул у щурів, 359 мг/кг — до їхньої повної атрофії та аспермії. Доведено, що DEHP викликає антиандрогенні, антиестрогенні ефекти, порушення статевої диференціації, формування репродуктивних аномалій, прискорює терміни настання статевої зрілості у самок. [7, 1314]. Щури, які не досягли статевої зрілості, є більш чутливими до дії DEHP, ніж дорослі тварини. Для характеристики ризиків DEHP NOAEL визначений на рівні 4,8 мг/кг (за показниками гонадотоксичності) [7].

За результатами тесту двох поколінь встановлений негативний вплив DIDP на індекси виживаності в обох поколіннях щурів, для оцінки ризиків NOAEL встановлений на рівні 33 мг/кг [6].

Встановлено, що DIDP властива ембріотоксична дія. Надходження DIDP вагітним щурам з 6 по 15 день гестації індукує розвиток скелетних аномалій у плодів (поява шийних і поперекових зародкових ребер), NOAEL = 500 мг/кг [6].

За тестом двох поколінь встановлено, що DIDP негативно впливає на кількість нормальних сперматозоїдів щурів, виражену у процентному відношенні, що в цілому не впливає на фертильність тварин. Гістологічні дослідження не виявили патологічних змін у репродуктивних органах статевозрілих щурів обох статей (2-річні дослідження) [15]. Порівняльна оцінка репродуктивної токсичності DEHP і DIDP показала, що на рівні однієї дози та за однакових умов досліджень DEHP викликає атрофію тестикул у 2,5% випадка, тоді як за дії DIDP не спостерігали жодних гістологічних змін у гонадах. За показником зниження маси тіла у двох поколіннях NOAEL становить 253 мг / кг [6].

На відміну від DIDP, DEHP на рівні низьких доз виявляє тератогенну дію. Згодовування мишам DEHP (дози 0, 44, 91, 191, 293 мг/кг) протягом 0—17 днів гестації призводить до появи скелетних, вісцеральних, зовнішніх вад розвитку, зниження маси плода, збільшення пренатальної смертності. NOAEL для материнського організму та плода — 44 мг/кг [7, 16].

Естрогенна активність DIDP не була доведена у дослідженнях in vitro та in vivo, вивчення антиандрогенної активності DIDP продовжуються in vitro [6, 9].

DIDP у достатньому наборі тестів in vitro (тест Еймса з метаболічною активацією та без неї; тест на мутації в клітинах лімфоми миші L5178Y та клітинах лінії Balb/c-3T3 з метаболічною активацією та без неї) та in vivo (мікронуклеарний тест на кістковому мозку мишей) не виявив мутагенної активності [6, 9].

У літературних джерелах не надаються відомості щодо канцерогенних властивостей DIDP в умовах хронічної дії. За результатами дворічних досліджень доведено, що DEHP є гепатоканцерогеном для мишей та щурів обох статей, викликає лейкемію (MCL) у щурів-самців, для самців-щурів NOAEL для індукції пухлини печінки і MCL були встановлені на рівні 29 мг/кг. Вчені пов’язують гепатокарценогенність DEHP для щурів та мишей з активацією проліферації пероксисом (активація PPARa), існують докази, що люди менш чутливі до гепатотоксичного впливу, викликаного проліферацією пероксисом [7]. Міжнародною агенцією з дослідження раку (IARC) задекларовано, що DEHP відноситься до групи В2 — ймовірний канцероген для людини [17]. DIDP та інші висо-комолекулярні фталати за IARC не класифікуються.

На підставі отриманих даних встановлено, що DIDP за параметрами гострої токсичності при потраплянні до організму перорально, через органи дихання, шкіру відноситься до малотоксичних речовин. Біологічна дія, виходячи з клінічних проявів інтоксикації, морфологічних змін внутрішніх органів і показників, вивчених у хронічних дослідженнях, аналогічна для всього гомологічного ряду фталатів.

Серед нормованих гомологів DIDP, близьких за хімічною структурою, фізичними і хімічними властивостям та характером біологічної дії в умовах субхронічного та хронічного впливу вираженими системними та репродуктивними токсичними властивостями на організм тварин володіє DEHP. Для DIDP, DnNP та DDP здебільшого не задекларовано канцерогенних, мутагенних властивостей і репродуктивної токсичності.

Виходячи з фізико-хімічних показників, токсичних властивостей DIDP та порівнюючи їх з токсичними параметрами нормованих фталатних гомологів за різних шляхів надходження до організму тварин в умовах гострого, підгострого, субхронічного та хронічного дослідів, при вивченні віддалених ефектів (мутагенних, канцерогенних, тератогенних, ембріотоксичних, вплив на репродуктивну функцію) рекомендована величина ОБРВ у повітрі робочої зони 1,0 мг/м^{1 2 3 4 5}, агрегатний стан — пари+аерозоль, з позначкою +.

Ця величина ОБРВ підтверджена результатами епідеміологічних досліджень по вивченню впливу пластифікатору на працівників різних професій в умовах полівінілхлоридної обробної промисловості. При клінічному обстеженні 54 працюючих (робочі концентрації DIDP у виробничих приміщеннях знаходились у межах 0,02-2 мг/м³) не виявлено ознак негативного впливу на дихальну та периферичну нервову системи, тільки незначну кількість метаболітів речовини було виявлено в сечі [18].

Висновки

1. DIDP та його гомологи за параметрами гострої токсичності відносяться до малотоксичних речовин; їм властива слабо виражена подразнююча дія на слизові оболонки та шкіру, помірна шкірно-резорбтивна дія. DEHP та DIDP, як і переважна кількість фталатів, не володіють сенсибілізуючими властивостями.

2. Серед гомологічного ряду фталатів в умовах субхронічної та хронічної дії вираженими токсичними властивостями за тривалої дії на організм тварин володіє DEHP. Біологічна дія фталатів, вивчена у ході хронічних дослідів, аналогічна для всього гомологічного ряду, речовинам властива гепатогенна та нефротоксична дія.

3. Мутагенна, канцерогенна, тератогенна, ембріотоксична активність та репродуктивна токсичність DIDP не є лімітуючими при оцінці його небезпеки. Основним у характері токсичної дії DIDP за тривалого надходження до організму є гепатотоксична дія.

4. На підставі інтерполяцій та екстраполяцій у ряду фталатів, близьких за хімічною структурою, фізичними і хімічними властивостям та характером біологічної дії, обґрунтована і затверджена величина ОБРВ у повітрі робочої зони — 1,0 мг/м³, агрегатний стан — пари+аерозоль, з позначкою + (Наказ МОЗ України від 13.10.2017 № 1257, зареєстр. в Мін’юсті України 07.11.2017 за № 1353/21221).

 

ЛІТЕРАТУРА

1. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. [утв. МЗ СССР от 11.08.1980, № 2196–80. – М., 1980. – 18 с.

2. Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes // Official Journal of the European Communities. EEC regulation.– L–358. – P. 1–28.

3. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны [утв. МЗ СССР от 15.09.85, № 4000-85]. – М., 1985. – 34 с.

4. Руководство по контролю вредных веществ в воздухе рабочей зоны: Справочное издание / С.И. Муравьева, М.И. Буковский, Е.К. Прохорова [и др.] – М.: Химия, 1991. – С. 9–15.

5. Харламова А.В. Токсикологічна характеристика пластифікатору диізодецилфталату/ А.В. Харламова, В.Ф. Богоявленська, О.Г. Бичова // Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки. – 2018. – № 1 (81). – С. 57 –62.

6. European Commission EUR 20785EN European Union Risk Assessment Report 1,2-benzenedicarboxylic acid, di-C9-11-branched alkyl esters, C10-rich and di-“isodecyl” phthalate (DIDP) – Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities. – 2003. – V. 36. – 224 pp. [https://echa.europa.eu/documents/10162 /190cf4c4-b597-4534-9b71-f79fce55050b].

7. European Union Risk Assessment Report EUR 23384 EN bis(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) – Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities. –2008. – V. 80. – 575 pp. [https://echa.europa.eu/documents/10162/e614617d-58e7-42d9-b7fb-d7bab8f26feb].

8. Тимофиевская Л.А. Закономерности токсического действия и ускоренное нормирование в ряде эфиров о-фталевой кислоты / Л.А. Тимофиевская, С.Е. Балынина, и.и. иванова // гигиена труда и профессиональные заболевания. – 1988. – № 7. – С. 52–54.

9. NICNAS. Diisodecyl phthalate. Di–n–octyl phthalate. Priority Existing Chemical. Assessment Report 39. Sydney, NSW: National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme. – 2015. – 57 р.[https://www.nicnas.gov.au/data/assets/word_doc/0004/34843/PEC39-Diisodecyl-phthalate-and-Di-n-octyl-phthalate.docx].

10. NICNAS. Diethylhexyl phthalate Priority Existing Chemical. Assessment Report 32. Sydney, NSW: National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme. – 2008. – 1–78 p. [https://www.nicnas.gov.au/__data/assets/word_doc/0008/34847/PEC32-DEHP.docx].

11. Monograph on the Potential Human Reproductive and Developmental Effects of Diisodecyl phthalate (DIDP). Research Triangle Park, National Toxicology Program, US Department of Health and Human Services. CERHR. (Centre for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) (2003). NIH Publication No. 03-4485. –2003. [https://www.cpsc.gov/s3fs-public/nihDIDP042003.pdf].

12. Peroxisome induction studies on seven phthalate esters / E.D. Barber, M. Cifone [et al. ] // Rundell Toxicol Ind Health. – 1987. – №3(7). – P. 7–24.

13. Hannon PR. Daily exposure to Di(2-ethylhexyl) phthalate alters estrous cyclicity and accelerates primordial follicle recruitment potentially via dysregulation of the phos-phatidylinositol 3-kinase signaling pathway in adult mice. / P.R.Hannon, J.Peretz, J.A. Flaws // Biol. Reprod. – 2014. –№ 90(6). – P. 136.

14. Maternal exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate disrupts placental growth and development in pregnant mice // Zong T, Lai L, Hu J [et al.] // J Hazard Mater. – 2015. – № 297. –P. 25–33. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25935407].

15. Two-generation reproduction studies in rats fed diisodecyl phthalate / L.J. Hushka, S.J. Waterman, L.H. Kellerb [et al.] // Reproductive Toxicology. – 2001. – 15. – P. 153– 169.

16. NTP-CERHR Monograph on the Potential Human Reproductive and Developmental Effects of Di(2-Ethylhexyl) Phthalate (DEHP). Shelby MD.NTP CERHR MON. 2006 Nov;(18):v, NIH Publication № 06–4476. –308 p. [https://ntp.niehs.nih.gov /ntp/ohat/phthalates/dehp/ dehp-monograph.pdf].

17. Some Industrial Chemicals. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. – V. 77. – C. 1–529. [https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads /2018/06/mono101-006.pdf].

18. Nielsen J. Phthalate ester exposure – Air level and health of workers processing polyvinylchloride / J. Nielsen, B. Akesson, S. Skerfving // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. – 1985. –46. – P. 643–647.

 

REFERENCES

1. Methodology guidelines regarding formulation of studies on the irritant properties and the substantiation of the maximum permissible concentrations of selective irritating substances in the working zone air. [apd. Ministry of Health Protection of USSR No. 2196-80. – М., 1980. – 18 p. 

2. Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes // Official Journal of the European Communities. EEC regulation.– L–358. – P. 1-28.

3. Methodology guidelines regarding the establishment of tentative safe exposure level (TSEL) of hazardous substances in the working zone air [apd. Ministry of Health Protection of USSR No. 4000-85]. – М., 1985. – 34 p.

4. Guideline on the control of hazardous substances in the working zone air: Reference book / S. I. Muravyova, M. I. Bukovskii, Ye. K. Prokhorova [et al.] – M.: Khimiia, 1991. – P. 9-15.

5. Kharlamova A. V. Toxicological characteristics of plasticizer diisodecyl phthalate/A. V. Kharlamova, V. F. Bohoiavlenska, O. H. Bychova // Current problems of toxicology, food and chemical safety. – 2018. – No. 1 (81). – P. 57 –62.

6. European Commission EUR 20785EN European Union Risk Assessment Report 1,2-benzenedicarboxylic acid, di-C9-11-branched alkyl esters, C10-rich and di-“isodecyl” phthalate (DIDP) - Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities. - 2003. – V.  36. - 224 pp. [https://echa.europa.eu/documents/10162 /190cf4c4-b597-4534-9b71-f79fce55050b].

7.  European Union Risk Assessment Report EUR 23384 EN bis(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) - Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities. – 2008. – V.  80. – 575 pp. [https://echa.europa.eu/documents/10162/e614617d-58e7-42d9-b7fb-d7bab8f26feb].

8. Timofiievskaia L. A. Principles of toxic action and accelerated rationing in the range of o-phthalic acid ethers / L. A. Timofiievskaia, S. Ye. Balynina, I. I. Ivanova // Occupational hygiene and occupational diseases – 1988. – No. 7. – P. 52-54.

9. NICNAS. Diisodecyl phthalate. Di-n-octyl phthalate. Priority Existing Chemical. Assessment Report 39. Sydney, NSW: National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme. – 2015. – 57 р. [https://www.nicnas.gov.au /data/assets/word_ doc /0004 /34843/PEC39-Diisodecyl-phthalate-and-Di-n-octyl-phthalate.docx].

10. NICNAS. Diethylhexyl phthalate Priority Existing Chemical. Assessment Report 32. Sydney, NSW: National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme. – 2008. – 1-78 р. [https://www.nicnas.gov.au/__data/assets/word_doc /0008/34847/ PEC32-DEHP.docx].

11. Monograph on the Potential Human Reproductive and Developmental Effects of Diisodecyl phthalate (DIDP). Research Triangle Park, National Toxicology Program, US Department of Health and Human Services. CERHR. (Centre for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) (2003). NIH Publication No. 03-4485. – 2003. [https://www.cpsc.gov/s3fs-public/nihDIDP042003.pdf].

12. Peroxisome induction studies on seven phthalate esters / E.D. Barber, М. Cifone [et al. ] // Rundell Toxicol Ind Health. – 1987. – No. 3 (7). – Р. 7-24.

13. Hannon P.R. Daily exposure to Di(2-ethylhexyl) phthalate alters estrous cyclicity and accelerates primordial follicle recruitment potentially via dysregulation of the phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathway in adult mice. /P.R.Hannon,  J.Peretz, J.A. Flaws // Biol. Reprod. – 2014. – No. 90 (6). – P. 136.

14. Maternal exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate disrupts placental growth and development in pregnant mice // Zong T, Lai L, Hu J [et al.] // J Hazard Mater. – 2015. - No. 297. – P. 25-33. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25935407].

15. Two-generation reproduction studies in rats fed diisodecyl phthalate / L.J. Hushka, S.J. Waterman, L.H. Kellerb [et al.] // Reproductive Toxicology. – 2001. – 15. – Р. 153–169.

16. NTP-CERHR Monograph on the Potential Human Reproductive and Developmental Effects of Di(2-Ethylhexyl) Phthalate (DEHP). Shelby MD.NTP CERHR MON. 2006 Nov;(18):v, NIH Publication № 06-4476. – 308 р. [https://ntp.niehs.nih.gov /ntp/ohat/phthalates/dehp/dehp-monograph.pdf].

17. Some Industrial Chemicals. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. – V. 77. – P. 1-529. [https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads /2018/06/mono101-006.pdf].

18. Nielsen J. Phthalate ester exposure – Air level and health of workers processing polyvinylchloride / J. Nielsen, B. Akesson, S. Skerfving // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. – 1985. – 46. – P.  643-647.

 

Надійшла до редакції 14.12.2018р.