ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м. Київ, Україна

Резюме. Вступ. У попередніх наших дослідженнях були виявлені високі концентрації марганцю і нікелю в сироватці крові у жінок з полікістозом яєчників (ПКЯ).

Мета. Мета цього дослідження — вивчення стану гіпофізарно-гонадної системи у жінок з полікістозом яєчників в умовах підвищеного рівня експонування марганцем і нікелем.
Матеріали і методи. Дослідження проводились у двох групах жінок. Першу групу — контрольну становили здорові жінки репродуктивного віку. Друга група — жінки з ПКЯ. З дослідження були виключені жінки з патологією щитовидної залози, цукровим діабетом, пролактиномами та іншими ендокринними захворюваннями.
У сироватці крові методом ІФА в ранню фолікулярну фазу визначали лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), естрадіол. Всі дослідження виконувались зі згоди пацієнта з дотриманням етичних норм.
Статистична обробка проводилась з визначенням середньоарифметичних показників, медіан. Оцінка достовірності отриманих результатів здійснювалась за допомогою показників: критерію Шапіро-Уілка, F-критерія Фішера, U-критерію Манна-Уітні.
Результати. Дослідження показали, що у жінок з ПКЯ спостерігається підвищення показників ЛГ (р=0,0073). Показники ФСГ та естрадіолу статистично не відрізняються від контрольної групи. Лише в 23,33 % випадках співвідношення ЛГ/ФСГ перевищувало 2:1. У жінок з ПКЯ зафіксовано великий діапазон відхилення показників ЛГ, ФСГ, естрадіолу від значень медіани. Такі зміни можуть бути ознакою дисфункції системи гіпофіз-гонади. Обговорюються можливі механізми негативних ефектів марганцю та нікелю на систему гіпофіз-гонади.
Висновок. Одержані результати свідчать про порушення функції системи гіпофіз-гонади в умовах підвищеного рівня експонування марганцем та нікелем. У жінок з ПКЯ спостерігаються ознаки дисфункції секреції гонадотропінів та естрадіолу. Використання показника ЛГ/ФСГ для діагностики ПКЯ є недоцільним.
Ключові слова: гіпофіз, яєчники, гормони, полікістоз яєчників, марганець, нікель.

Функція яєчників контролюється гіпоталамо-гіпофізарною системою за допомогою зворотного зв’язку. У нормі пульсативна секреція гонадотропін-релізинг гормону (ГН-РГ) забезпечує ритмічну секрецію лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікуло-стимулюючого гормону (ФСГ). Саме під їхнім впливом відбувається зростання та дозрівання фолікулів, овуляція та функціонування жовтого тіла. Зміна частоти секреції ГН-РГ впливає не тільки на кількість ЛГ та ФСГ, а й на співвідношення цих гормонів.

При полікістозі яєчників (ПКЯ) спостерігається гіперсекреція ГН-РГ та збільшення частоти імпульсної секреції ГН-РГ. Такі зміни супроводжуються підвищенням секреції ЛГ, порушенням співвідношення ЛГ/ФСГ. Щоправда, останнім часом переглядається ставлення до використання співвідношення ЛГ/ФСГ як діагностичного критерію ПКЯ. У жінок з ПКЯ має місце порушення функції яєчників. У нормі ЛГ стимулює секрецію естрогенів у фолікулах розміром 9–10 мм. При ПКЯ під впливом ЛГ секреція естрогенів починається раніше, ще в антральних фолікулах розміром до 4 мм. А при розмірах фолікулів 6–8 мм показники естрадіолу наближаються до передовуляторних значень. Такі зміни пригнічують секрецію ФСГ і зупиняють подальший розвиток фолікулів. Але показники естрадіолу при ПКЯ практично не змінюються або мають невеликі відхилення [1].

Серед факторів, які можуть порушувати секрецію гонадотропінів, називають стрес, який викликає активізацію гіпоталамо-гіпофізарної системи і змінює секрецію ГН-РГ. Подібні ефекти можуть спричиняти екзогенні ендокринні дизраптори. Крім порушення функції гіпоталамо-гіпофізарної системи, ендокринні дизраптори порушують фолікулогенез та стероїдогенез в яєчниках.

Нашими дослідженнями було показано, що у жінок з ПКЯ спостерігаються завищені показники марганцю та нікелю в сироватці крові [2].

ВООЗ віднесла марганець до ендокринних дизрапторів [3]. Нікель є відомим металоестрогеном, здатним порушувати функцію гіпофізу та яєчників [4].

Таким чином, у нас є підстави припускати, що марганець і нікель можуть бути причетними до виникнення ПКЯ. В попередніх дослідженнях ми з’ясували, що підвищений рівень експонування марганцем та нікелем супроводжується ознаками гормонального стресу [5]. Отже, у цьому дослідженні ми розглядаємо можливі патогенетичні наслідки підвищеного рівня експонування марганцем і нікелем на функцію системи гіпофіз-гонади у жінок з ПКЯ.

Метою цього дослідження було вивчення стану гіпофізарно-гонадної системи у жінок з полікістозом яєчників в умовах підвищеного рівня експонування марганцем і нікелем.

Матеріал і методи дослідження. Для проведення дослідження було виділено 2 групи жінок. Перша група — жінки з ПКЯ. До дослідження не були виключені пацієнтки, у яких діагностовано хворобу Кушинга, патологію щитовидної залози, пролактиному Другу групу — контрольну — становили здорові жінки репродуктивного віку. В ранню фолікулярну фазу проводили дослідження гормонів у сироватці крові з використанням ІФА методик: ЛГ, ФСГ, естрадіол. У певних випадках було не доцільним або неможливим визначення всіх згаданих вище гормонів. З цієї причини кількість спостережень по певних гормонах може відрізнятись. Всі дослідження виконувались зі згоди пацієнток із дотриманням етичних норм.

Статистична обробка проводилась з використанням програмного забезпечення «Statistical. Перевірку нормальності розподілу здійснювали за допомогою критерію Шапіро-Уілка та Колмогорова-Смірнова. Однорідність дисперсії перевіряли за допомогою F-критерія Фішера. Оцінка достовірності результатів здійснювалась за допомогою U-критерію Манна-Уітні.

Результати та їх обговорення. За даними Роттердамського консенсусу, майже 95 % осіб з ПКЯ мають підвищене співвідношення ЛГ/ФСГ. Вже тривалий час обговорюється питання діагностичного значення цього показника для постановки діагнозу ПКЯ. Але на останньому Європейському товаристві ендокринологів йшлося про недоцільність використання співвідношення ЛГ/ФСГ для діагностики ПКЯ.

Проведені нами дослідження показали, що у жінок з ПКЯ спостерігається збільшення показників ЛГ порівняно з контролем. Показники ФСГ в обох групах жінок відрізнялись не суттєво (див. таблицю).

Таблиця. Показники ЛГ, ФСГ та естрадіолу в групі контролю та при полікістозі яєчників

Незважаючи на високі показники ЛГ, у жінок з ПКЯ співвідношення ЛГ/ФСГ у більшості випадків не перевищувало 1:2. Лише в 7 випадках (23,33 %) цей показник був вищим. Отже, наші результати підтверджують думку про недоцільність використання співвідношення ЛГ/ФСГ для діагностики ПКЯ.

Ми звернули увагу на те, що у жінок з ПКЯ, на відміну від контролю, мав місце великий діапазон відхилення показників ЛГ та ФСГ від значень медіани (див рис. 1 і 2). На нашу думку, такі зміни можуть бути проявом дисфункції гіпоталамо-гіпофізарної системи у жінок з ПКЯ.

Рис. 1. Показники ЛГ у контрольній групі (1) та при полікістозі яєчників (2)

Рис. 2. Показники ФСГ у контрольній групі (1) та при полікістозі яєчників (2)

Наявні літературні данні свідчать про те, що експонування марганцем і нікелем можуть викликати порушення гонадотропної функції гіпофіза. Так, в експерименті було показано, що марганець викликає збільшення рівня гонадотропінів та естрадіолу [6]. Експонування нікелем також збільшує секрецію гонадотропінів, але зменшує показники естрадіолу [4]. Ці ефекти є дозозалежними. За низьких доз експонування відбувається збільшення секреції ЛГ, за більш високих доз підвищення ЛГ не спостерігається. Ефекти марганцю на гіпофіз опосередковуються через гіпоталамус, а не гіпофіз. Марганець акумулюється в преоптичній ділянці та медіо-базальному гіпоталамусі. Показано, що при цьому відбувається блокада рецепторів ГН-РГ у гіпоталамусі та збільшення секреції ГН-РГ [7].

Ми не знайшли робіт, присвячених вивченню ефектів марганцю та нікелю на гонадотропну функцію гіпофіза у жінок. Але дані щодо чоловіків засвідчили: експонування низькими дозами марганцю супроводжується підвищенням рівня ЛГ [8]. Збільшення показників ЛГ та ФСГ зафіксовані у гальванщиків, експонованих нікелем [9].

Цілком логічним було б припущення, що підвищення рівня гонадотропінів викликає підвищення секреції естрадіолу. Крім того, в експерименті було показано, що марганець збільшує показники естра-діолу [6]. Але як видно з таблиці, в наших дослідженнях показники естрадіолу практично не відрізнялись в обох групах жінок.

Ми звернули увагу на те, що крім підвищення рівня ЛГ у жінок з ПКЯ, показники естрадіолу та гонадотропінів мали великі відхилення від медіани (рис. 3). Такі відхилення підтверджують наше припущення щодо дисфункції системи гіпофіз-гонади у жінок в умовах підвищеного рівня експонування марганцем та нікелем. Як правило, дисфункція гіпофіза супроводжується порушеннями ритмічності секреції гонадотропінів. Саме ритмічність секреції гонадотропінів є необхідною умовою нормального фолікулогенезу і забезпечення організму потрібною кількістю естрадіолу.

Рис. 3. Показники естрадіолу у контрольній групі (1) та при полікістозі

Порушення фолікулогенезу у жінок з ПКЯ посилюється токсичними властивостями нікелю. Експериментально було показано, що нікель проявляє генотоксичні властивості в клітинах яєчників in vitro. Як наслідок, спостерігаються дегенеративні процеси гранульозних клітин, порушується стероїдогенез та процеси апоптозу [10]. Експонування наночастками нікелю викликає зменшення показників естрадіолу в експонованих щурів, причому ефект є дозозалежним. Гістологічно було показано, що експонування наночастками нікелю викликає порушення лімфо- та кровообігу в яєчниках, лейкоцитарну інфільтрацію, запалення. На думку авторів. такі зміни здатні порушувати продукцію естрогенів яєчниками [4].

Фактично стимулюючий ефект марганцю на секрецію естрадіолу нівелюється дегенеративними процесами в яєчниках, викликаних нікелем. Можна припустити, що в результаті конкурентних ефектів марганцю та нікелю на секрецію естрадіолу, ми не спостерігали відмінностей у показниках контрольної та дослідної групи.

Таким чином, проведені нами дослідження показали, що підвищений рівень експонування марганцем і нікелем може бути причиною дисфункції гіпофізарно-оваріальної системи. Порушення функції системи гіпоталамус-гіпофіз-гонади у жінок з ПКЯ можуть бути пов’язані з прямим токсичним впливом на структури гіпоталамуса і яєчників. Крім того, підсилювати процеси дисфункції можуть прояви гормонального стресу, викликаного підвищеним рівнем експонування марганцем і нікелем. Як нами було показано раніше, у жінок з ПКЯ спостерігаються ознаки гормонального стресу, що проявляється підвищенням рівня наднирникових андрогенів, кортизолу, а також гіперпролактинемією [5].

Наші дослідження довели, що у жінок з ПКЯ має місце підвищення показників ЛГ. Показники ФСГ та естрадіолу не відрізняються від контрольної групи. Але на відміну від контрольної групи, у жінок з ПКЯ має місце великий діапазон відхилення показників ЛГ, ФСГ, естрадіолу від значень медіани. Такі зміни можуть бути ознакою дисфункції системи гіпоталамус-гіпофіз-гонади. Згідно з нашими даними використання показника ЛГ/ФСГ для діагностики ПКЯ є недоцільним.

Література

1. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology / G. Conway, D. Dewailly, E. Diamanti-Kandarakis [et al.] // Eur. J. Endocrinol. —2014. —V.171, № 4. —P. 1–29.

2. Дослідження балансу ессенціальних макро- та мікроелементів у жінок з полікістозом яєчників / С.В. Гуньков, Т.Ф. Татарчук, В.О. Вихор [та ін.] // Сучасні проблеми токсикології харчової та хімічної безпеки. —2015. —Т. 72, № 4, —С. 51–53.

3. The State-of-the-Science of Endocrine Disrupting Chemicals — 2012. WHO (World Health Organization) / A. Bergman, J.J. Heindel, S. Jobling [et al.] // UNEP: Geneva: UNEP/WHO. —2013. —260 p.

4. Nickel nanoparticles exposure and reproductive toxicity in healthy adult rats / L. Kong, M. Tang, T Zhang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. —2014. —V. 15, № 11. —P. 21253–21269.

5. Гуньков С.В. Гіперандрогенія при полікістозі яєчників, що пов'язана зі стресом, викликаним експонуванням марганцем і нікелем / С.В. Гуньков // Запорожский медицинский журнал. —2017. —№ 4. —С. 462–466.

6. Possible developmental early effects of endocrine disrupters on child health. —World Health Organization: Geneva, Switzerland. —2012. —83 p.

7. Costa L.G. Manganese in Health and Disease / L.G. Costa, M. Aschner // Royal Society of Chemistry, 2015. —654 р.

8. Wang C. Effects of low level manganese exposure on the serum neuroendocrine hormones in the welders / C. Wang, J.P. Lu, Y.M. Jiang // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. —2011. —V. 29, № 2. —P. 94–97.

9. Beshir S. Hormonal Perturbations in Occupationally Exposed Nickel Workers / S. Beshir, K.S. Ibrahim, W. Shaheen, E.M. Shahy // Open Access Maced. J. Med. Sci. —2016. —V. 4, № 2. —P. 307–3011.

10. Nickel-induced structural and functional alterations in porcine granulosa cells in vitro / J. Kroсkovb, P. Massanyi, A.V. Sirotkin [et al.] // Biol. Trace Elem. Res. —2013. —V. 154, № 2. —P. 190–195.

REFERENCES

1. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology / G. Conway, D. Dewailly, E. Diamanti-Kandarakis [et al.]//Eur. J. Endocrinol. – 2014. –V.171, No. 4. – P.1–29.

2. Study of the balance of essential macro- and microelements in women with polycystic ovaries / S. V. Hunkov, T. F. Tatarchuk, V. O. Vykhor[et al.] // Suchasni problemy toksykolohii, kharchovoi ta khimichnoi bezpeky. – 2015. – V.72, No. 4, – P.51 – 53.

3. The State-of-the-Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012.WHO (World Health Organization) / A. Bergman, J.J. Heindel, S. Jobling [et al.] // UNEP: Geneva: UNEP/WHO. – 2013. – 260 p.

4. Nickel nanoparticles exposure and reproductive toxicity in healthy adult rats / L. Kong, M. Tang, T. Zhang [et al.] //Int. J. Mol. Sci. – 2014. – V.15, No. 11. – P. 21253-21269.

5. Hunkov S.V. Hyperandrogenism in polycystic ovaries associated with stress caused by exposure to manganese and nickel / S.V. Hunkov // Zaporozhskii mediztsinskii zhurnal. – 2017. – No. 4. – P.462–466.

6. Possible developmental early effects of endocrine disrupters on child health. –World Health Organization: Geneva, Switzerland. – 2012. – 83 p.

7. Costa L.G. Manganese in Health and Disease / L. G. Costa, M. Aschner// Royal Society of Chemistry, 2015 – 654 р.

8. Wang C. Effects of low level manganese exposure on the serum neuroendocrine hormones in the welders / C. Wang, J. P. Lu, Y. M. Jiang//Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. – 2011. – V.29, No. 2. – P.94 – 97.

9. Beshir S. Hormonal Perturbations in Occupationally Exposed Nickel Workers/ S. Beshir, K. S. Ibrahim, W. Shaheen, E. M. Shahy //Open Access Maced. J. Med. Sci. – 2016. – V.4, No. 2. – P.307-3011.

10. Nickel-induced structural and functional alterations in porcine granulosa cells in vitro / J. Kročková, P. Massányi, A. V. Sirotkin [et al.] //Biol. Trace Elem. Res. -2013. – V.154, No. 2. – P.190 – 195.

Надійшла до редакції 31.10.17