ДП "Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України", м. Київ, Україна

Резюме. Мета. Проаналізувати і узагальнити сучасні уявлення про біологічну роль в організмі ядерного гормонального рецептора-активатора проліферації пероксисом гама (PPARγ), який є транскрипційним фактором, що моделює експресію цільових генів, які регулюють різні ланки адипогенеза, термогенеза, енергетичного гомеостазу, що забезпечують баланс глюкози і чутливість клітин до інсуліну, секрецію адіпокінів, протизапальні та протівофіброзні ефекти.
Матеріали і методи. Аналітичний огляд наукових публікацій виконаний з використанням реферативної бази даних наукових бібліотек і текстової бази даних методичних і біологічних публікацій PubMed.
Результати. Встановлено біологічну і фізіологічну роль PPARγ в організмі. Виявлено його важливу роль у підтримці енергетичного гомеостазу, в гормональній секреції жирової тканини, відзначено антипроліферативні, антиоксидантні і антифіброзні ефекти при його активації. Відзначено, що поліморфізм PPARγ або його дисфункція за впливу пестицидів й інших ксенобіотиків сприяє формуванню метаболічного синдрому, цукрового діабету 2 типу, гепатостеатозу, ожиріння, запалення, фіброзу і прогресування канцерогенезу.
Ключові слова: ядерний рецептор активації пероксисом гама (PPARγ), ліганди, енергетичний гомеостаз, гепатостеатоз, цукровий діабет 2-го типу, ожиріння, фіброз.

Семейство ядерных рецепторов (ЯР)-активаторов пролиферации пероксисом (PPARs) относится к транскрипционным факторам экспрессии генов, вовлеченных в метаболизм жирных кислот, адипогенез и чувствительность к инсулину, регулирующих энергетический гомеостаз у человека и животных. Оно представлено тремя подтипами — PPARα (NR₁C₁), PPARβ, синоним — дельта (NR₁C₂) и PPARγ (Nr₁C₃). Эти ЯР экспрессируются почти во всех клетках организма, но различаются преимущественным тканевым распространением, функциями и специфичностью лигандов (эндогенных или экзогенных соединений, связывающихся с ЯР и активирующих их). Около 20 лет назад был обнаружен PPARα у грызунов, активирующий пролиферацию пероксисом — субклеточных органелл при воздействии ряда промышленных соединений, в связи с этим свое несколько архаичное название получили все три подтипа PPAR, хотя у человека они практически не вызывают пролиферации пероксисом [1, 2].

В данной статье мы остановились на обобщении данных о структуре и функциональных особенностях PPARγ, так как описание биологической роли PPARα и PPARβ/δ представлено нами в предыдущих номерах данного журнала («Сучасні проблеми токсикології» 2016, № 2 и № 3).

Трехмерная структура всех трех подтипов PPARs состоит из лигандсвязывающего домена (LBD) в С-конце и ДНК-связывающего домена (ДВД) в Nконце. После взаимодействия с агонистами (лигандами) PPARs транслоцируются в ядро и гетеродимеризуются с другим рецептором — ядерным рецептором ретиноевой кислоты (RXR). Функция PPARs модифицируется рядом ко-активаторов и ко-репрессоров, присутствие которых может либо стимулировать, либо ингибировать рецепторную функцию соответственно. После связывания с лигандом комплекс PPARs — RXR освобождается от ко-репрессора и связывается с ко-активаторами, что способствует экспрессии генов в промоторной зоне ДНК (PPREs).

Три изоформы PPARs отличаются друг от друга по распределению в тканях, по специфичности лигандов и физиологической роли в организме, участвуют в липидном гомеостазе и регуляции уровня глюкозы (энергетическом гомеостазе). Так, PPARα экспрессируется на высоком уровне в метаболически активных тканях, таких как печень, сердце, скелетных мышцах, слизистой кишечника и бурой жировой ткани. Этот рецептор участвует в метаболизме жирных кислот, его активация снижает уровни липидов, а угнетение сопровождается развитием ожирения [1, 4, 5].

PPARβ/δ представлен повсеместно практически во всех тканях. Тем не менее особенно широко он экспрессирован в печени, кишечнике, брюшной жировой ткани, скелетных мышцах, где участвует в метаболизме липидов. Этот рецептор активно участвует в β-окислении жирных кислот, в основном в скелетных мышцах и миокарде, а также регулирует уровень холестерина и глюкозы в крови [1, 4, 6].

В свою очередь, PPARγ преимущественно экспрессируется в белой и бурой жировой ткани, в меньшей степени в кишечнике, печени, почках, репродуктивной и иммунной системе (костном мозге, лимфоцитах, моноцитах и макрофагах) и в небольшом количестве — в мышцах и нервных клетках [1, 2, 3, 4].

Эндогенные и экзогенные лиганды PPARγ. В качестве эндогенных лигандов PPARγ представлен широкий спектр моно- и полиненасыщенных жирных кислот. Лигандами с умеренной аффинностью к PPARγ выступают метаболиты арахидоновой, линолевой и линоленовой кислот. Эссенциальные эйкозаноиды, такие как 8-(8)-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (8-НЕТЕ), 15-деокси-Д12 и 14-простагладин J₂(15-d-PGJ₂) идентифицируются как эндогенные лиганды PPARγ. Интересно отметить, что 5-гидрокситриптамин (5НТ), известный также как серотонин, является агонистом с высоким сродством для PPARγ, однако физиологическое значение этого факта еще не изучено [8]. К природным лигандам PPARγ относят пищевые жиры и масла, а также изофлавоны, флавоноиды, в том числе гесперидин, кверцетин и др. [11, 12]. Следует отметить, что натуральные жиры, масла, изофлавоны и флавоноиды являются парциальными активаторами PPARγ, тогда как такие синтетические препараты, как тиазолидиндионы, являются полными агонистами данного рецептора и применяются в качестве антидиабетических средств [8, 11, 12].

Тиазолидиндионы, снижающие резистентность к инсулину у больных сахарным диабетом 2 типа, появились в конце 1990 г. Первый препарат этой группы — троглитазон появился в 1997 г., но из-за своей гепатоксичности был снят с рынка в 2000 г. Было показано, что троглитазон, активируя PPARγ, повышает чувствительность клеток к инсулину, уменьшает толерантность к глюкозе, ингибирует прогрессирование ранних атеросклеротических поражений [75]. Другие препараты этой группы — розиглитазон и пиоглитазон ограниченно используются в клинической практике как антидиабетические средства до сих пор, хотя их применение сопровождается рядом побочных эффектов: увеличением риска инфаркта миокарда, сердечной и печеночной недостаточности. По сравнению с розиглитазоном, пиоглитазон оказывает нормализирующее действие на профиль липидов, что снижает риск развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечной недостаточности. Однако, его клиническое применение также ограничено из-за развития ряда побочных эффектов, в том числе прироста массы тела с развитием ожирения, задержки жидкости в организме и риска развития рака мочевого пузыря [75]. Несмотря на это современные антидиабетические средства — активаторы PPARγ остаются «золотым стандартом» среди средств для лечения диабета 2 типа и ожирения. Некоторые нестероидные противовоспалительные средства, такие как индометацин, фенопрофен и ибупрофен, также могут активировать PPARγ, но их сродство слабее.

Избыточная экспрессия PPARγ в нежировых клетках достаточна, чтобы побудить их преобразование в адипоциты. Кроме того, повышенный уровень циркулирующих жирных кислот в организме повышает активность PPARγ, что приводит к увеличению массы жировой ткани и развитию ожирения. В тоже время жировая PPARγ активация повышает чувствительность тканей к инсулину и до определенной поры предотвращает развитие сахарного диабета. Как эндогенные, так и экзогенные агонисты PPARγ не только обеспечивают регуляцию липидного и углеводного обмена, но и обладают потенциалом для уменьшения выраженности воспаления, влияют на баланс и функцию иммунных клеток, подавляют окислительный стресс, улучшают функцию эндотелия, участвуют в функционировании репродуктивной системы в клеточных и молекулярных механизмах предотвращения нейродегенеративных процессов, фиброза и формирования рака [75, 76].

PPARγ в адипогенезе, аккумуляции и метаболизме липидов. В организме человека PPARγ является главным регулятором дифференциации адипоцитов, играет важную роль в хранении, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы, а также модулирует метаболизм и воспаление в иммунных клетках и пролиферацию клеток иммунного контроля [1–5]. PPARγ играет центральную роль в регуляции экспрессии нескольких сотен генов, обеспечивающих системный контроль адипогенеза: дифференциацию адипоцитов, синтез адипоцитокинов (гормонов, секретируемых жировой тканью), образование и транспорт липопротеинов, кетогенез, гомеостаз глюкозы, метаболизм ряда жирных кислот, хранение жира в организме. В адипоцитах PPARγ экспрессируется почти в 200 раз больше, чем в других клетках. Для процесса дифференцировки адипоцитов из преадипоцитов PPARγ активирует почти все необходимые гены. Это, прежде всего, гены, регулирующие синтез белка АР2, необходимого для переноса свободных жирных кислот (FFAs); белок перилипин1 (PLIN1), покрывающий поверхность зрелых липидных капель в адипоцитах; разобщающий белок1 (ИСР1) — основной фактор, обуславливающий дифференциацию адипоцитов бурой жировой ткани (ВАТ), участвующих в адаптивном термогенезе. Этот белок действует также в качестве разобщителя митохондриального окислительного фосфорилирования, его синтез и активность повышается при воздействии ряда экотоксикантов, в частности пестицидов. PPARγ регулирует также экспрессию генов, обеспечивающих синтез гормонов — адипоцитокинов, в частности адипонектина (ADPN) [1–4]. Кроме того, в липогенезе PPARγ регулирует экспрессию генов, обеспечивающих синтез ацетил-СоА-карбоксилазы1 (АСС1) и ацетил-СоА-карбоксилазы-α (ACACα) — ферментов, ограничивающих скорость синтеза жирных кислот. PPARγ регулирует также фактор ELOVL4, обеспечивающий синтез очень длинноцепочных насыщенных жирных кислот и синтез длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот, которые являются уникальными для сетчатки глаза, спермы и мозга [3, 4]. PPARγ обеспечивает также экспрессию генов, контролирующих синтез малеинового фермента 1 (МЕ1), с помощью которого ацетил-КоА транспортируется из митохондрий как цитрат, преобразует цитозольный малат в пируват, а также регулирует синтез ферментов стеарил-КоА-десатуразы-1 и дельта-9-десатуразы, участвующих в метаболизме жирных кислот [2, 3, 4, 18].

PPARγ обеспечивает гомеостаз глюкозы в организме, регулируя экспрессию генов, контролирующих синтез каталитической глюкозо-6-фосфазы (G6PC), цитозольной глицерин-3-фосфат дегидрогеназы-1 (GPD1), глюкокиназы (GCK), фосфо-эноилпируват карбоксилазы (PEPCK), пируватдегидрогеназы-киназы-4 (ПДК4) и других ферментов, участвующих в углеводном обмене [1, 2, 3, 15]. PPARγ также активирует экспрессию генов, усиливающих синтез ряда транспортеров глюкозы: GLUT4 и C-CBL — ассоциированного белка CAP (рис. 1).

Рис. 1. Регуляторная роль PPARγ в дифференциации адипоцитов, аккумуляции и метаболизме липидов, антидиабетических и противовоспалительных эффектах [96].

Кроме того, PPARγ регулирует ряд механизмов, обеспечивающих нормальную секрецию инсулина и чувствительность тканей к нему, преимущественно за счет контролируемого данным рецептором синтеза жировой тканью ряда гормонов.

Ген PPARγ имеет отдельные промоторные области и 7 экзонов. Это приводит к синтезу 7 подтипов мРНК: PPARγ1, PPARγ2, PPARγ3, PPARγ4, PARγ5, PPAR-6 и PPAR-7. Белки, полученные из PPARγ1 и PPARγ3, м-РНК идентичны, в то время как PPARγ2 содержит дополнительную NH2 — терминальную область, состоящую из 30 аминокислот. Все изоформы PPARγ играют важную роль в дифференциации адипоцитов и отличаются тканевой распространенностью. Так, PPARγ1 характеризуется широким характером экспрессии в белой и бурой жировой ткани, сердечной мышце, толстом кишечнике, гемопоэтических клетках и в меньшей степени — печени, почках, мышцах. PPARγ2 экспрессируется исключительно в жировой ткани и является более сильным активатором транскрипции [4, 7, 9]. Обе формы PPARγ имеют важное значение для дифференцировки адипоцитов, развития жировой ткани и обеспечения контроля за чувствительностью клеток к инсулину и содержание глюкозы в организме [1, 2, 4, 7]. Тем не менее, PPARγ2 регулирует преимущественно формирование ожирения в ответ на повышенное потребление питательных веществ, а блокирование PPARγ2 у генетически тучных мышей более интенсивно снижает накопление жира в адипоцитах по сравнению с нормальными мышами [7, 24]. PPARγ 1 активирует преимущественно гены, регулирующие адипогенез и накопление белой жировой ткани, тогда как PPARγ2 обеспечивает преимущественно контроль за развитием бурой жировой ткани. PPARγ3 экспрессируется в белой и бурой жировой ткани, кишечнике и макрофагах. PPARγ4, 5, 6 и 7 экспрессируются преимущественно в макрофагах и жировой ткани, наряду с участием в метаболизме глюкозы и липидов принимают активное участие в аутофагии, воспалении и канцерогенезе.

В последние годы коричневые и бежевые адипоциты, сжигающие химическую энергию окисления липидов для производства тепла и обеспечения процесса термогенеза, привлекают большое внимание исследователей из-за их способности уменьшать выраженность метаболических нарушений, накопление жировой ткани и ожирения. Коричневые адипоциты развиваются в относительно однородных отложениях бурой жировой ткани (BAT), тогда как бежевые адипоциты возникают в белой жировой ткани (WAT) в ответ на различные стимулы, в первую очередь при воздействии холода и беттаадренергических сигналов. Коричневые и бежевые адипоциты упакованы в клетках с митохондриями, которые содержат разобщающий белок 1 (ИСР1), направляющий поток протонов через митохондриальную мембрану, что приводит к увеличению потребления кислорода и обеспечивает производство тепла для защиты от гипотермии. Мыши, генетически сконструированные с высоким уровнем коричневого и бежевого жира, хорошо противостоят увеличению веса при высококалорийной диете и имеют здоровый метаболический профиль [33, 34]. И наоборот, животные с пониженной функцией бурого жира более восприимчивы к ожирению. Поэтому поиск фармакологических антагонистов PPARγ, усиливающих дифференцировку коричневых и бежевых жировых клеток, обеспечивающих расход энергии для термогенеза, в настоящее время представляется особенно перспективным в борьбе с ожирением [9, 10, 34, 44]. PPARγ — не только основной ядерный рецептор, контролирующий адипогенез и хранение жира в адипоцитах, но и обеспечивающий контроль запуска набора новых преадипоцитов и дифференциацию их в зрелые адипоциты [17].

Физиологическая функция этого ядерного рецептора чрезвычайно важна для эмбрионального развития, а резкое уменьшение его деятельности или мутации приводят к липодистрофии и кахексии как у животных, так и у человека [13]. Описаны гетерозиготные мутации в генах PPARγ у пациентов с семейной парциальной дистрофией [14]. Выявлены и доминантные негативные мутации в PPARγ у лиц с резистентностью к инсулину, сахарным диабетом, гепатостеатозом, гипертензией и ожирением [15, 21, 22].

PPARγ и секреторная функция адипоцитов. Одна из основных функций PPARγ — регуляция экспрессии генов, контролирующих секрецию жировой тканью широкого спектра биологически активных веществ или гормонов, называемых адипокинами, которые активно участвуют в регуляции гомеостаза глюкозы и липидов, а также в снижении формирования воспаления и фиброза [45, 46, 47]. Количество и природа адипокина, секретируемого жировой тканью, зависит от лиганда, стимулирующего PPARγ, количества адипоцитов, содержащихся в жировой ткани и их размера [48, 49]. PPARγ — не только ключевой фактор, контролирующий адипогенез и массу жировой ткани, но также обеспечивающий регуляцию метаболических генов в этих тканях, преимущественно за счет активации синтеза адипокинов (рис. 2).

Рис. 2. Регуляторная роль PPARy секреторной функции адипоцитов, продуцирующих гормоны адипокины, контролирующие гомеостаз липидов и глюкозы, воспаление, фиброз и другие процессы [48].

Адипокины продуцируются при связи с эндогенными лигандами или экзогенными агонистами (различными натуральными продуктами животного или растительного происхождения, лекарственными средствами или ксенобиотиками, в том числе и пестицидами) [48, 49]. Активация PPARγ регулирует синтез адипокинов, что сопровождается повышением чувствительности к инсулину адипоцитов, миоцитов и гепатоцитов, стимуляцией адипогенеза, повышением потребления глюкозы и жирных кислот в этих и других тканях, угнетением гликолиза в печени и снижением уровня жирных кислот в крови [48, 49, 50].

Первый адипокин, обнаруженный в 1994 г. как гормон, секретируемый жировой тканью, был лептин. Лептин является адипокином, секретируемым исключительно зрелыми адипоцитами и его уровень в крови положительно коррелирует с объемом жировой массы тела [49]. Основные функции лептина — это ограничение нарастания объема жировой ткани за счет угнетения активности PPARγ и обеспечение гомеостаза глюкозы [48, 50]. Адипокин лептин играет центральную роль в гомеостазе глюкозы, контролируя ряд различных механизмов (рис. 2): 1) действует на симпатическую нервную систему, регулируя чувство насыщения при приеме пищи и снижая аппетит [50, 51, 52]; 2) ингибирует секрецию инсулина панкреатическими бетта-клетками [53, 54]; 3) снижает чувствительность рецепторов периферических клеток к инсулину, лимитируя потребление глюкозы и липидов [55, 56]; повышает синтез фактора некроза опухоли-α (TNF-α) для ограничения увеличения объема жировой ткани и торможения адипогенеза [57, 58], а также способствует формированию резистентности к инсулину. Считают, что TNF-α, гены которого контролирует PPARγ, является одним из ключевых регуляторов метаболизма.

Длительное употребление высококалорийной пищи сопровождается гиперактивацией PPARγ с компенсаторным увеличением синтеза лептина с развитием лептинорезистентности, что может сопровождаться развитием системной инсулинорезистентности, метаболического синдрома, диабета, жирового гепатоза и ожирения [58, 59].

Противоположную роль выполняет другой гормон, секретируемый жировой тканью, — адипонектин. В отличие от лептина он повышает чувствительность рецепторов тканей к инсулину посредством активации ряда протеинкиназ, формирует толерантность к глюкозе, ускоряет дифференцировку адипоцитов и окисление жирных кислот, снижает содержание липидов в мышцах и печени за счет активации АМФ — активируемых протеинкиназ [61, 62, 63]. Если лептин активирует синтез фактора некроза опухоли α (TNF-α), который способствует снижению секреции инсулина и чувствительности рецепторов клеток к нему, формируя резистентность к инсулину [59], то адипонектин, в свою очередь, резко угнетает синтез данного цитокина, чем способствует повышению секреции инсулина, снижению инсулинорезистентности и предупреждает развитие ожирения (рис. 3). Угнетение синтеза адипонектина при воздействии ряда ксенобиотиков, в том числе и пестицидов, повышает риск развития инсулинорезистентного диабета, стеатогепатоза и ожирения [48, 59, 61]. Адипонектин не только способствует развитию толерантности к глюкозе, но и стимулирует ее утилизацию, активируя протеинкиназы [60]. Противовес лептина и адипонектина в организме человека изучен недостаточно, отмечены некоторые противоречивые факты: с одной стороны лептин угнетает аппетит, с другой — при развившейся липтинорезистентности способствует ожирению, однако основные их функции с адипонектином противоположны. Если лептин снижает толерантность к глюкозе, стимулирует ее синтез, то адипонектин контролирует ее уровни в крови, повышает чувствительность рецепторов клеток к инсулину [62, 63], (рис. 2). При повышении уровня глюкозы в крови PPARγ активирует синтез адипонектина, который ингибирует экспрессию микро-РНК (m-RNA), кодирующих печеночные глюкозо-6-фосфатазу (G-6-Pase) и PEPC, участвующие в синтезе глюкозы, и тем самым тормозит ее продукцию [62]. Кроме того, адипонектин стимулирует экспрессию транспортеров глюкозы, что повышает ее утилизацию, а также тормозит синтез гликогена в мышцах [48, 62].

Рис. 3. Основные механизмы формирования ожирения при метаболическом синдроме, вызванном дисфункцией PPARγ [84].

В последние годы обнаружен новый, секретируемый адипоцитами висцерального жира, скелетных мышц и макрофагами гормон — резистин, который аналогично с лептином связывают с формированием инсулинорезистентного диабета и ожирения [48, 64, 65, 66]. Он также снижает чувствительность клеток к инсулину, угнетает адипогенез, усиливает аккумуляцию липидов в тканянх и его повышенный синтез связывают с развитием инсулинорезистентности, метаболического синдрома и стеатогепатоза [65, 66], (рис. 2).

Кроме того, установлено, что PPARγ контролирует синтез в жировой ткани таких адипокинов, как васпин и инсулиноподобные гормоны — висфатин и апелин, которые также как и адипонектин повышают секрецию инсулина и чувствительность клеток к инсулину, снижают прогрессирование инсулинорезистентного диабета и ожирения [67, 68, 69].

Таким образом, гормоны жировой ткани под контролем PPARγ играют ключевую роль в метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы, но оказывают при этом разнонаправленное действие. Если адипонектин, висфатин, васпин и апелин под контролем PPARγ повышают чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, активируют адипогенез и липогенез, то лептин и резистин снижают секрецию инсулина и чувствительность клеток к нему, угнетают адипогенез и липогенез. Кроме того, лептин вызывает чувство насыщения — снижает аппетит. Адипонектин в большинстве своих функций действует однонаправленно с гормонами группы висфатина, но если адипонектин снижает пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток (SMC) и гипертрофию миокарда, то висфатин, васпин, апелин, а также лептин и резистин активируют пролиферацию и миграцию SMC и способствуют развитию пролиферативных процессов, фиброза и гипертрофии миокарда. Взаимодействие гормонов жировой ткани в энергетическом гомеостазе и развитии метаболических нарушений требует дальнейшего изучения.

Адипонектин и гормоны группы висфатина обеспечивают контроль метаболического гомеостаза и вызывают угнетение диабетогенных факторов. Угнетение синтеза данных адипокинов под влиянием экзогенных факторов, в том числе пестицидов, способствует формированию стеатогепатоза, инсулинорезистентного синдрома, метаболического синдрома и ожирения.

PPARy и метаболический синдром. Доказано, что метаболический синдром является следствием не только высококалорийной диеты и гиподинамии, но и врожденной или приобретенной дисфункции PPARγ, а также доминантных негативных мутаций в данном рецепторе [16, 24]. Метаболический синдром является в настоящее время одной из основных эпидемий в мире, которые ассоциируются с ожирением, резистентностью к инсулину, диабетом 2 типа и сердечно-сосудистой патологией, являющийся основной причиной инвалидизациии и смертности. В настоящее время метаболический синдром определяется у четверти мирового взрослого населения [15, 18, 21, 22, 25]. Его распространенность далее растет среди взрослых и детей, в основном из-за образа жизни, характеризующегося высокой калорийностью питания в сочетании с низкой физической активностью [18, 19]. Длительное употребление высококалорийной пищи с избыточным количеством жиров сопровождается перманентной дисфункцией PPARα, PPARβ и PPARγ, вследствие чего развивается нарушение процессов окисления жирных кислот и аккумуляция липидов в жировых клетках печени, мышцах и других органах. Более интенсивно эти процессы происходят у лиц с мутациями генов PPARγ, а также его ко-репрессоров, и особенно, ко-активаторов или RXR [35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]. Кроме того, интенсификация этих процессов может быть при активации функции PPARγ при воздействии различных ксенобиотиков, в том числе пестицидов [20, 21, 22, 25, 39, 41].

Метаболический синдром представляет собой клинический синдромокомплекс, обусловленный дисбалансом энергетического гомеостаза, связанный с нарушением хранения и использования энергии. Его характеризуют абдоминальное ожирение, гипертония, дислипидемия с повышением в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности со снижением содержания липопротеинов высокой плотности, а также резистентность к инсулину с повышением глюкозы в крови натощак с формированием протромботических и провоспалительных состояний [27, 28, 34, 39]. Лица с метаболическим синдромом имеют высокий риск развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой патологии [29, 30, 31, 32, 40, 41, 42, 43]. Недавно доказано, что метаболический синдром, связанный с дисфункцией PPARs и ожирением, вызывает вялотекущее воспаление в различных тканях и повышенную восприимчивость к другим патологическим процессам, таким как гепатостеатоз, нарушения сна, желчнокаменная болезнь, синдром поликистозных яичников, вторичное бесплодие, астма и некоторые виды рака [21, 23, 28, 31, 40, 41, 42, 43].

PPARα широко представлен в печени и тесно связан с транскрипцией генов, связанных с окислением жирных кислот. Активация PPARα приводит к потере массы тела и уменьшению выраженности стеатогепатоза и метаболического синдрома, тогда как снижение его функции приводит к стеатогепатозу и ожирению. В отличие от него PPARγ у здоровых лиц выражен в печени достаточно низко (9–12 % от экспрессии в жировой ткани). В тоже время у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени отмечается аномально высокая экспрессия PPARγ в печени. Увеличение экспрессии PPARγ является признаком стеатоза печени и ряд авторов приписывают ему причинную роль в развитии стеатогепатоза с помощью активации механизмов, включающих липогенные гены и гены адипогенеза [81, 82]. У PPARγ нулевых мышей полностью отсутствует жировая ткань, что свидетельствует о его ключевой роли в дифференцировке адипоцитов, липогенезе и аккумуляции липидов в жировой ткани. Увеличение экспрессии PPARγ в печени при метаболическом синдроме и стеатогепатозе происходит одновременно со снижением активности PPARα. Высококалорийная диета способствует активации синтеза и окисления жирных кислот, что сопровождается генерацией свободных радикалов, формированием окислительного стресса в эндоплазматическом ретикулуме гепато-цитов с уменьшением антиоксидантного потенциала: истощением глютатиона (GSH) и угнетением активности супер-оксиддисмутазы (СОД) со снижением системной антиоксидантной способности плазмы. Одновременно формируется инсулинорезистентность и гипоадипонектинемия — угнетение синтеза адипонектина, который в норме снижает жировую аккумуляцию и повышает чувствительность тканей к инсулину, а также повышение секреции лептина [81–85]. Активация PPARγ с одновременным нарушением регуляции PPARα сопровождается высокой экспрессией липогенного SREBP-1c фактора (стеролрегуляторного элемента, образующего протеин-1с) с истощением предшественников α-линолевой кислоты — длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (LCPUFA n-3) и с накоплением в гепатоцитах триацилглицеринов и F₂ — изопростанов, что способствует формированию стеатогепатоза и ожирения [83–85] (рис. 3).

Выявлена роль полиморфизма генов PPARγ в развитии метаболического синдрома, стеатогепатоза и ожирения. Доминирующие отрицательные мутации в PPARγ являются причиной моногенных заболеваний, характеризующихся выраженной резистентностью к инсулину, развитием диабета 2 типа, метаболического синдрома, стеатогепатоза, ожирения и артериальной гипертензии. Вариант полиморфизма PPARγ-Pгo12Аlа неизменно ассоциируется с развитием метаболического синдрома, с резистентностью к инсулину и ожирением. Кроме того, пациенты, несущие аллель 12Ala имели более высокий риск развития тяжелого стеатогепатоза и фиброза печени. Полиморфизм Pro12Ala связан с высоким уровнем ТГ в сыворотке крови, щелочной фосфатазы и избыточным весом, тогда как полиморфизм С161Т — с увеличением триглециридов и общего холестерина [84, 85].

Таким образом, семейство PPARs, особенно угнетение функции PPARα и β и активация PPARγ, играют ключевую роль в формировании стеатогепатоза, метаболического синдрома и ожирения, особенно при воздействии ксенобиотиков-обесогенов. В связи с этим в последние годы это семейство ядерных рецепторов привлекает большое внимание в качестве терапевтической мишени для лечения метаболического синдрома, стеатогепатоза, неалкогольной жировой болезни печени и ожирения [84, 85]. Учитывая, что активация PPARα способствует усилению митохондриального бетта-окисления жирных кислот и снижению аккумуляции жиров, предприняты успешные попытки применения агонистов PPARα (фенофибратов, телмисартана, рыбьего и тюленьего жира и т.д.) для лечения метаболического синдрома, стеатогепатоза и ожирения как в эксперименте, так и в клинике [85, 86, 87]. Агонисты PPARβ — безафибраты, GW 501516 также ингибируют развитие жировой болезни печени в эксперименте, но пока не предложен эффективный агонист PPARβ для лечения стеатогепатоза у человека [85]. В последние годы появились сообщения об успешном применении в эксперименте ингибиторов PPARγ, вызывающих угнетение адипогенеза и аккумуляции жиров (рапамицина и тимкодара) [88].

PPARγ и нарушения функции сердечнососудистой системы. PPARγ экспрессируется во всех клетках сердечно-сосудистой системы (ССС): в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках, моноцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках [48, 71]. У мышей с заблокированными PPARγ отмечается развитие гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности [71]. Кардиопротективный эффект PPARγ заключается в формировании толерантности кардиомиоцитов к глюкозе за счет активации синтеза адипонектина и гормонов группы висфатина, в обеспечении энергетического гомеостаза и контроля над окислением жирных кислот, а также в снижении чувствительности к свободным радикалам, которые избыточно образуются при диабете и ожирении [48, 71, 72]. Из-за его важной роли в метаболизме PPARγ рассматривается как потенциальный медиатор при сосудистой патологии [73]. PPARγ и контролируемые им адипокины ингибируют воспалительный процесс в коронарных сосудах и сердечной мышце, оптимизируют эндотелиальную функцию [48, 74, 75]. Этот рецептор и адипокины не только ингибируют транскрипционную активность многих провоспалительных факторов (TNF-α, NF-kB, провоспалительных цитокинов и др.), но и уменьшают индукцию молекул, формирующих системную гипертензию [76]. Так, адипонектин и пелин снижают секрецию провоспалительных цитокинов, повышают чувствительность клеток к инсулину и оптимизируют энергетический гомеостаз. В свою очередь, активация секреции лептина под влиянием эндогенных и экзогенных агонистов сопровождается гиперреактивностью симпатической нервной системы, формированием диабетической кардиомиопатии с гипертрофией левого желудочка, с последующим кардиофиброзом с диастолической и систолической дисфункцией [48, 70-75, 84] (рис. 4).

Рис. 4. Роль дисфункции PPARγ в формировании диабетической кардиомиопатии, обусловленной нарушением гомеостаза липидов и глюкозы [48].

Таким образом, учитывая кардиопротекторные эффекты PPARγ, он должен стать активной мишенью для терапевтических средств, используемых при лечении сердечно-сосудистой патологии.

PPARγ и его роль в формировании и прогрессировании фиброза. Фиброз является важной особенностью многих хронических заболеваний. Его развитие способствует снижению функции различных органов. Так, большинство заболеваний сердца (ИБС, инфаркт, миокардит, артериальная гипертензия, бактериальный эндокардит и др.) сопровождаются развитием очагового или диффузного кардиофиброза, который приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Гепатостеатоз, цирроз печени, хронический гепатит вследствие развития гепатофиброза сопровождаются снижением детоксикационной и синтетической функции печени. Исходом большинства заболеваний легких является очаговый или диффузный пневмосклероз с развитием дыхательной недостаточности. При системной склеродермии отмечается прогрессирующий фиброз, влияющий на состояние и функцию ряда органов (кожи, почек, печени, легких и др.). Многие заболевания печени, почек, кожи, мозга, эндокринной и репродуктивной системы также сопровождаются развитием склеротических процессов со снижением функции. Несмотря на широкое распространение фиброза и его важную роль в снижении функций различных органов и систем, молекулярные и регуляторные механизмы его формирования изучены недостаточно. В связи с этим, к сожалению, до настоящего времени нет эффективных терапевтических средств, способных остановить или замедлить прогрессирование фиброза, так как недостаточно изучены механизмы его формирования и прогрессирования.

В последние годы установлено, что PPARγ играет важную антифиброзную роль не только в формировании фиброза, но и в торможении его прогрессирования в самых различных органах [82–84, 89].Выявлено, что в органах с развивающимся фиброзом PPARγ представлен на низком уровне и поэтому пока неясно — является ли фиброз причиной снижения его экспрессии и активности в данном органе или врожденная или приобретенная гипофункция PPARγ и его сигнальных путей способствовала формированию и прогрессированию фиброза, в том числе, например, келоидных рубцов при ожоговой болезни. В основе формирования фиброза лежит избыточное отложение коллагена и других компонентов во внеклеточном матриксе (ЕСМ) при несоответствующей восстановительной функции соединительной ткани, что сопровождается ремоделированием матрикса, фиброгенезом и нарушением тканевого гомеостаза [82–84]. Основными эффекторными клетками в развитии фиброза являются сверхактивированные фибробласты в ответ на сверхэкспрессию трансформирующего фактора роста TGF-β с участием киназ [82, 83]. В ответ на экспрессию TGF-β в фибробластах отмечается синтез высоких уровней мышечного актина α (α-SMA), способствующего трансформации клеток-предшественников в миофибробласты, характеризующиеся усиленным синтезом белков внеклеточного матрикса, устойчивых к апоптозу [106]. Этот процесс дифференцировки в фибробласты называется эпителиально-мезенхимальный переход, ключевым регулятором которого считается TGF-β [82-84]. TGF-β в кооперации с рядом цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8 и IL-13), факторов роста соединительной ткани (CTG) и тромбоцитарным фактором роста (PDGF) формируют фиброз, вследствие чего являются новаторской мишенью антифиброзной терапии. PPARγ ингибирует TGF-β-обусловленный путь формирования фиброза, а снижение функции PPARγ способствует формированию фиброза в коже, легких, печени, сердце, почках, поджелудочной железе и др. органах [82–84, 89]. Ряд эндогенных факторов, цитокинов и лигандов угнетают функцию PPARγ и способствуют прогрессированию фиброза: TGF-β, CTG, PDGF, Wnt, лептин, N-кадгерин, фибронектин, лизофосфорная кислота (LPA), а также свободные радикалы и гипоксия [82–84]. В свою очередь адипонектин, регулируемый PPARγ, тормозит фиброгенез.

Особый интерес у исследователей вызывает изучение механизмов формирования кардиофиброза, приводящего к развитию хронической сердечной недостаточности и инвалидизации. Кардиофиброз характеризуется аномальным накоплением экстрацеллюлярного матрикса в интерстиции миокарда (ЕСМ). ЕСМ состоит из коллагенов, эластичных волокон, глюкозамино-гликана и гликопротеинов — продуктов фибробластов [76]. В физиологических условиях ЕСМ необходим для поддержания нормальной структуры и функции сердца. Формирование и деградация его находятся в динамическом равновесии. При патологических состояниях из-за угнетения функции PPARγ, чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS), угнетения синтеза металлопротеиназ, чрезмерной секреции некоторых регуляторных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста бетта (TGF-betta), провоспалительные цитокины: FNOα, IL-6, IL-1, IL-15 и др, а также повышенной секреции таких гормонов, секретируемых жировой тканью, как лептин, резистин и гормонов группы висфатина, динамическое равновесие нарушается, происходит уплотнение ЕСМ и в конечном итоге формируется кардиальный фиброз [76]. Этот патологический процесс является началом ремоделирования сердца и непосредственно приводит к нарушению функции сердца, аритмии или сердечной недостаточности. Повышенная секреция провоспалительных цитокинов, лептина, резистина и гормонов группы висфатина активируют тканевой ингибитор металлопротеназы-1 (TIMP-1), повышенную экспрессию металлопротеиназ, нуклеарного фактора (NF-kB), активацию в промоторной зоне ДНК элементов ответа пролифератора пероксисом (PPRE), регулирующих повышенную экспрессию генов, активирующих синтез коллагена, провоспалительных и прооксидантных факторов, формирующих в ЕСМ воспаление, окислительный стресс, что сопровождается нарушением эндотелиальной функции, формированием кардиальной гипертрофии и кардиального фиброза [76, 77, 78, 80, 83].

Агонисты PPARγ ингибируют эффект ядерного фактора — NF-kB, PPRE, экспрессию генов, активирующих синтез провоспалительных и прооксидантных факторов, ингибируют синтез фибронектина, экспрессию коллагена I типа, повышают апоптоз фибробластов, секрецию адипонектина в адипоцитах, что способствует снижению пролиферации и миграции фибробластов, гладкомышечных клеток, препятствуют развитию кардиальной гипертрофии, а также прогрессированию фиброза [76–80] (рис. 5).

Выявлена большая превентивная роль гистондеацетилазы (HDAC) в снижении миокардиальной функции и кардиального ремоделирования, активность которой повышается агонистами PPARγ [78, 80]. Активация PPARγ предотвращает или замедляет формирование кардиального фиброза, регулируя обмен веществ, уменьшая выраженность метаболических нарушений [77], синтез провоспалительных цитокинов и прооксидантных факторов, поддерживая баланс иммунных клеток, ингибируя окислительный стресс и улучшая функцию эндотелия [75–79], в связи с чем PPARγ является перспективной мишенью для лечения заболеваний сердечнососудистой системы [79]. При этом PPARγ 1–7 имеют различные биологические функции в разных типах клеток и играют важную роль в предупреждении заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе гипертонии, атеросклероза, диабетической кардиомиопатии, ангиогенезе, клапанной кальцификации, аневризме аорты, ИБС и кардифиброза [76–80]. Применение агонистов PPARγ — антидиабетических средств (розиглитазона) в сочетании с лозартаном, телмисартаном или кальцийблокатором фелодипином уменьшает выраженность кардиального фиброза вследствие снижения отложения коллагенов І–ІІІ типов путем ингибирования TGF-betta и других провоспалительных и прооксидантных факторов [76, 83]. Этому способствуют и некоторые натуральные продукты — агонисты PPARγ [75].

Изучены некоторые молекулы и лекарственные средства, обладающие антифиброзным потенциалом: адипонектин, E-кадгерин, эплереноны, статины, некоторые ингибиторы ангиотензина II (ирбесартан, телмисартан и др.), особенно в сочетании с агонистами PPARγ — тиазолидиндионами. На рис. 6 представлена регулирующая роль лигандов-агонистов PPARγ, повышающих его экспрессию и снижающих развитие фиброза в различных тканях. Несомненно, изучение механизмов формирования фиброза в различных органах и разработка эффективных и безопасных агонистов PPARγ для его лечения должна быть продолжена.

Рис. 6. Влияние различных молекул на снижение и повышение экспрессии PPARy [95].

Таким образом, активация PPARγ, его полиморфизм или приобретенные мутации рецептора и его сигнальных путей под влиянием пестицидов или других ксенобиотиков сопровождаются активацией адипогенеза с образованием новых адипоцитов, преимущественно белого жира, активацией липогенных факторов (SREBP-1c и др.) и синтеза жирных кислот и триглицеридов с их аккумуляцией в печени с развитием инсулинорезистентности. Эти процессы сопровождаются окислительновосстановительным дисбалансом, формированием окислительного стресса, митохондриальной дисфункцией, активацией провоспалительных генов и синтеза провоспалительных факторов (NF-kB, AP-1, TNF-β и др.), хемокинов, цитокинов и гипоадипонектемией, что способствует формированию стеатогепатоза и его прогрессированию с переходом в неалкогольную болезнь печени (стеатогепатит). Развитию и прогрессированию стеатогепатоза способствует снижение функции PPARα и PPARβ с последующим снижением окисления жирных кислот, с окислением длинноцепочных полиненасыщенных жирных кислот ( n-3 LCPNFA), преобладанием процессов синтеза жирных кислот над их окислением. Эти процессы сопровождаются формированием метаболического синдрома, стеатогепатоза, сахарного диабета 2-го типа и ожирения, прогрессированием хронических воспалительных процессов в различных органах с переходом в фиброз. В последние годы предприняты успешные попытки лечения стеато-гепатоза и ожирения с применением активаторов PPARα и PPARβ [85, 86, 87] и ингибиторов PPARγ — рапамицина и тимкодара [88]. Схема потенциального эффекта применения активаторов PPARα и PPARβ и ингибиторов PPARγ представлена на рис. 7. Применение агонистов PPARα и PPARβ, а также антагонистов PPARγ является наиболее перспективным при лечении стеато-гепатоза, метаболического синдрома и ожирения. Использование PPARγ, а также PPARα и β в качестве мишени для лечения метаболических нарушений, стеатогепатоза, ожирения и фиброза представляется наиболее перспективным.

Рис. 7. Потенциальный эффект лекарственных средств — активаторов PPARα и PPARβ и ингибиторов PPARγ при лечении неалкогольной жировой болезни печени[85].

Литература

1. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha,-beta, and-gamma in the adult rat / O. Braissant, F. Foufelle, C. Scotto [et al.] // Endocrinology. —1996. —V. 137. —№. 1. —P. 354–366.

2. Tontonoz P. Fat and beyond: the diverse biology of PPARγ / P. Tontonoz, B.M. Spiegelman // Annu. Rev. Biochem. —2008. —V. 77. —P. 289–312.

3. Savage D.B. PPAR gamma as a metabolic regulator: insights from genomics and pharmacology / D.B. Savage // Expert reviews in molecular medicine. —2005. —V. 7. —№. 01. —P. 1–16.

4. Grygiel-Gorniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications — a review / B. Grygiel-Gуrniak // Nutrition journal. —2014. —V. 13. —№. 1. —P. 17–20.

5. Семейство ядерных рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): биологическая роль в метаболической адаптации. Часть 1. PPARα в энергетическом гомеостазе и метаболизме при воздействии пестицидов и других эндо- и ксенобиотиков / Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепешкин [и др.] // Сучасні проблеми токсикології. —2016. —№ 2(74). —С. 11–22.

6. Семейство ядерных рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): биологическая роль в метаболической адаптации при действии эндо- и ксенобиотиков. Часть 2. PPAR бетта/дельта в энергетическом гомеостазе, метаболической адаптации и канцерогенезе при воздействии ксенобиотиков / Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепешкин [ и др.] // Сучасні проблеми токсикології. —2016. —№ 3(75). —С. 10–24.

7. Differential regulation of peroxisome proliferator activated receptor gamma1 (PPARgamma1) and PPARgamma2 messenger RNA expression in the early stages of adipogenesis / R. Saladin, L. Fajas, S. Dana [et al.] // Cell growth & differentiation: the molecular biology journal of the American Association for Cancer Research. —1999. —V. 10. —№. 1. —P. 43–48.

8. The nuclear receptor PPARγ individually responds to serotonin and fatty acid metabolites / T. Waku, T. Shiraki, T. Oyama [et al.] // The EMBO journal. —2010. —V. 29. —№. 19. —P. 3395–3407.

9. PPARγ knockdown by engineered transcription factors: exogenous PPARγ2 but not PPARγ1 reactivates adipogenesis / D. Ren, T.N. Collingwood, E.J. Rebar [et al.] // Genes & development. —2002. —V. 16. —№. 1. —P. 27–32.

10. Ligand-independent activation domain in the N terminus of peroxisome proliferator-activated receptor y (PPARγ) Differential activity of PPARγ1 and-2 isoforms and influence of insulin / A. Werman, A. Hollenberg, G. Solanes [et al.] // Journal of Biological Chemistry. —1997. —V. 272. —№. 32. —P. 20230–20235.

11. Differential effects of isoflavones, from Astragalus mem-branaceus and Pueraria thomsonii, on the activation of PPARα, PPARγ and adipocyte differentiation in vitro / P. Shen, M.H. Liu, T.Y. Ng [et al.] // The Journal of nutrition. —2006. —V. 136. —№. 4. —P. 899–905.

12. Novel PPAR gamma agonists identified from a natural product library: A virtual screening, induced fit docking and biological assay study / N.K. Salam, T.H. Huang, B.P. Kota [et al.] // Chemical biology & drug design. —2008. —V. 71. —№. 1. —P. 57–70.

13. Agarwal A.K. A novel heterozygous mutation in peroxisome proliferator-activated receptor-y gene in a patient with familial partial lipodystrophy/ A.K. Agarwal, A. Garg // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —2002. —V. 87. —№. 1. —P. 408.

14. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ C190S mutation causes partial lipodystrophy / A. Ledtke, J. Buettner, W. Wu [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2007. — V. 92. — №. 6. — P. 2248–2255.

15. Dominant negative mutations in human PPARγ associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension / I. Barroso, M. Gurnell, V.E. Crowley [et al.] // Nature. —1999. —V. 402. —№. 6764. —P. 880–883.

16. Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-γ / D.B. Savage, G.D. Tan, C.L. Acerini [et al.] // Diabetes. —2003. —V. 52. —№. 4. —P. 910–917.

17. PPARγ is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro / E.D. Rosen, P. Sarraf, A.E. Troy [et al.] // Molecular cell. —1999. —V. 4. —№. 4. —P. 611–617.

18. PPAR gamma 2 prevents lipotoxicity by controlling adipose tissue expandability and peripheral lipid metabolism / G. Medina-Gomez, S.L. Gray, L. Yetukuri [et al.] // PLoS Genet. —2007. —V. 3. —№. 4. —P. 64–68.

19. Cho N. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists as insulin sensitizers: from the discovery to recent progress / N. Cho, Y. Momose // Curr Top Med Chem. —2008. —V. 8. —№. 17. —P. 1483–1507.

20. In vivo gene transfer of PPARγ is insufficient to induce adipogenesis in skeletal muscle / B.A.N. Ayako, K. Yamanouchi, T. Matsuwaki [et al.] // Journal of Veterinary Medical Science. —2008. —V. 70. —№. 8. —P. 761–767.

21. Apostoli A.J. PPAR medicines and human disease: the ABCs of it all / A.J. Apostoli, C.J.B. Nicol // PPAR research. —2012. —V. 2012. —P. 504918. http://dx.doi.org/10.1155/2012/504918

22. Menendez-Gutierrez M. Biology and therapeutic applications of peroxisome proliferator-activated receptors / M. Menendez-Gutierrez, T. Roszer, M. Ricote // Current topics in medicinal chemistry. —2012. —V. 12. —№. 6. —P. 548–584.

23. Adipose-specific peroxisome proliferator-activated receptor g knockout causes insulin resistance in fat and liver but not in muscle / W. He, Y. Barak, A. Hevener [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. —2003. —V. 100. —№. 26. —P. 15712–15717.

24. Compensation by the muscle limits the metabolic consequences of lipodystrophy in PPARγ hypomorphic mice / H. Koutnikova, T.A. Cock, M. Watanabe [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. —2003. —V. 100. —№. 24. —P. 14457–14462.

25. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena, B.F. Voight, V. Lyssenko [et al.] // Science. —2007. —V. 316. —№. 5829. —P. 1331–1336.

26. Association of the PPAR-γ gene with altered glucose levels and psychosis profile in schizophrenia patients exposed to antipsychotics / Y.R. Liu, T.M. Hu, T.H. Lan [et al.] // Psychiatry investigation. —2014. —V. 11. —№. 2. —P. 179–185.

27. Wakil S.J. Fatty acid metabolism: target for metabolic syndrome / S.J. Wakil, L.A. Abu-Elheiga // Journal of lipid research. —2009. —V. 50. —№. Supplement. —P. S138–S143.

28. Evans R.M. PPARs and the complex journey to obesity / R.M. Evans, G.D. Barish, Y.X. Wang // Nature medicine. —2004. —V. 10. —№. 4. —P. 355–361.

29. Ford E.S. Prevalence and correlates of metabolic syndrome based on a harmonious definition among adults in the US / E.S. Ford, C. Li, G. Zhao. // Journal of diabetes. —2010. —V. 2. —№. 3. —P. 180–193.

30. Friend A. The prevalence of metabolic syndrome in children: a systematic review of the literature / A. Friend, L. Craig, S. Turner. // Metabolic syndrome and related disorders. —2013. —V. 11. —№. 2. —P. 71–80.

31. Definition of metabolic syndrome / S.M. Grundy, H.B. Brewer, J.I. Cleeman [et al.] // Circulation. —2004. —V. 109. —№. 3. —P. 433–438.

32. Cao Y. Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases / Y. Cao // Nature reviews Drug discovery. —2010. —V. 9. —№. 2. —P. 107–115.

33. Berger J.P. PPARs: therapeutic targets for metabolic disease / J.P. Berger, E.T. Akiyama, P. TMeinke. // Trends in pharmacological sciences. —2005. —V. 26. —№. 5. —P. 244–251.

34. Peroxisome proliferator-activated receptor targets for the treatment of metabolic diseases / F.A. Monsalve, R.D. Pyarasani, F. Delgado-Lopez [et al.] // Mediators of inflammation. —2013. —V. 2013. —P. 6517313. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6517313

35. Interaction of the peroxisome-proliferator-activated receptor and retinoid X receptor / K.L. Gearing, M. Gottlicher, M. Teboul [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. —1993. —V. 90. —№. 4. —P. 1440–1444.

36. Lemberger T. Peroxisome proliferator-activated receptors: a nuclear receptor signaling pathway in lipid physiology / T. Lemberger, B. Desvergne, W. Wahli // Annual review of cell and developmental biology —1996. —V. 12. —№. 1. —P. 335–363.

37. Yu S. Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors / S. Yu, J.K. Reddy // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. —2007. —V. 1771. —№. 8. —P. 936–951.

38. Feige J.N. Transcriptional coregulators in the control of energy homeostasis / J.N. Feige, J. Auwerx // Trends in cell biology. —2007. —V. 17. —№. 6. —P. 292–301.

39. Tissue distribution and quantification of the expression of mRNAs of peroxisome proliferator-activated receptors and liver X receptor-α in humans: no alteration in adipose tissue of obese and NIDDM patients / D. Auboeuf, J. Rieusset, L. Fajas [et al.] // Diabetes. —1997. —V. 46. —№. 8. —P. 1319–1327.

40. Desvergne B. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism / B. Desvergne, W. Wahli // Endocrine reviews. —1999. —V. 20. —№. 5. —P. 649–688.

41. Fruchart J.C. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα): at the crossroads of obesity, diabetes and cardiovascular disease / J.C. Fruchart // Atherosclerosis. —2009. —V. 205. —№. 1. —P. 1–8.

42. Barish G.D. PPARδ: a dagger in the heart of the metabolic syndrome / G.D. Barish, V.A. Narkar, R.M. Evans // The Journal of clinical investigation. —2006. —V. 116. —№. 3. —P. 590–597.

43. Seedorf U. Emerging roles of PPARδ in metabolism / U. Seedorf, J. Aberle. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. —2007. —V. 1771. —№. 9. —P. 1125–1131.

44. Seale P. Transcriptional regulatory circuits controlling brown fat development and activation / P. Seale // Diabetes. —2015. —V. 64. —№. 7. —P. 2369–2375.

45. Siiteri P.K. Adipose tissue as a source of hormones / P.K. Siiteri // The American journal of clinical nutrition. — 1987. —V. 45. —№. 1. —P. 277–282.

46. Trayhurn P. Adipose tissue and adipokines-energy regulation from the human perspective / P. Trayhurn, C.Bing, I.S. Wood // The Journal of nutrition. —2006. —V. 136. —№. 7. —P. 1935–1939.

47. Adipokines and insulin resistance / K. Rabe, M. Lehrke, K.G. Parhofer [et al.] // Mol Med. —2008. —V. 14. —№. 11–12. —P. 741–51.

48. El Akoum S. PPAR gamma at the crossroads of health and disease: a masterchef in metabolic homeostasis / S. El Akoum // Endocrinol Metab Synd. —2014. —V. 3. —№. 126. —P. 2117–2160. doi: 10.4172/2161–1017.1000126

49. Leptin accelerates the onset of puberty in normal female mice / R.S. Ahima, J. Dushay, S.N. Flier [et al.] // Journal of Clinical Investigation. —1997. —V. 99. —№. 3. —P. 391–394.

50. Functional antagonism between CCAAT/enhancer binding protein-α and peroxisome proliferator-activated receptor-γ on the leptin promoter / A.N. Hollenberg, V.S. Susulic, J.P. Madura [et al.] // Journal of Biological Chemistry. —1997. —V. 272. —№. 8. —P. 5283–5290.

51. Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure / M.L.G. Correia, D.A. Morgan, W. Sivitz [et al.] // Hypertension. —2001. —V. 37. —№. 3. —P. 936–942.

52. McGarry J.D. Appetite Control: Does leptin lighten the problem of obesity? / J.D. McGarry // Current Biology. —1995. —V. 5. —№. 12. —P. 1342–1344.

53. Seufert J. Leptin effects on pancreatic β-cell gene expression and function / J. Seufert // Diabetes. —2004. —V. 53. —№. suppl 1. —P. 152–158.

54. Leptin Suppression of Insulin Secretion and Gene Expression in Human Pancreatic Islets: Implications for the Development of Adipogenic Diabetes Mellitus 1 / J. Seufert, T.J. Kieffer, C.A. Leech [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —1999. —V. 84. —№. 2. —P. 670–676.

55. In vivo leptin infusion impairs insulin and leptin signalling in liver and hypothalamus / Y. Benomar, S. Wetzler, C. Larue-Achagiotis [et al.] // Molecular and cellular endocrinology. —2005. —V. 242. —№. 1. —P. 59–66.

56. Unger R.H. Hyperleptinemia / R.H. Unger // Hypertension. —2005. —V. 45. —№. 6. —P. 1031–1034.

57. Leptin enhances TNF-α production via p38 and JNK MAPK in LPS-stimulated Kupffer cells / J. Shen, I. Sakaida, K. Uchida [et al.] // Life sciences. —2005. —V. 77. —№. 13. —P. 1502–1515.

58. Qi C. Tumor Necrosis Factor α-Induced Insulin Resistance in Adipocytes / C. Qi, P.H. Pekala // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. —2000. —V. 223. —№. 2. —P. 128–135.

59. Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha / I. Nieto-Vazquez, S. Fernandez-Veledo, D.K. Kramer [et al.] // Archives of physiology and biochemistry. —2008. —V. 114. —№. 3. —P. 183–194.

60. Astapova O. Adiponectin and PPAR: cooperative and interdependent actions of two key regulators of metabolism / O. Astapova, T. Leff // Vitamins and hormones. —2012. —V. 90. —P 143–162.

61. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. —1999. —V. 257. —№. 1. —P. 79–83.

62. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi [et al.] // Nature medicine. —2002. —V. 8. —№. 11. —P. 1288–1295.

63. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation / Y. Fu, N. Luo, R.L. Klein [et al.] // Journal of lipid research. —2005. —V. 46. —№. 7. —P. 1369–1379.

64. The hormone resistin links obesity to diabetes / C.M. Steppan, S.T. Bailey, S. Bhat [et al.] // Nature. —2001. —V. 409. —№. 6818. —P. 307–312.

65. Resistin reduces mitochondria and induces hepatic steatosis in mice by the protein kinase C/protein kinase G/p65/PPAR gamma coactivator 1 alpha pathway / L. Zhou, X. Yu, Q. Meng [et al.] // Hepatology. —2013. —V. 57. —№. 4. —P. 1384–1393.

66. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPARγ activators / L. Patel, A.C. Buckels, I.J. Kinghorn [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. —2003. —V. 300. —№. 2. —P. 472–476.

67. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin / A. Fukuhara, M. Matsuda, M. Nishizawa [et al.] // Science. —2005. —V. 307. —№. 5708. —P. 426–430.

68. A novel adipocytokine, visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor (vaspin), and obesity / Q. Li, R. Chen, J. Moriya [et al.] // Journal of International Medical Research. —2008. —V. 36. —№. 4. —P. 625–629.

69. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity / P. Yue, H. Jin, M. Aillaud [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. —2010. —V. 298. —№. 1. —P. 59–67.

70. Cardiomyocyte-Specific Knockout and Agonist of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Both Induce Cardiac Hypertrophy in Mice / S.Z. Duan, C.Y. Ivashchenko, M.W. Russell [et al.] // Circulation research. —2005. —V. 97. —№. 4. —P. 372–379.

71. Cardiomyocyte expression of PPARγ leads to cardiac dysfunction in mice / N.H. Son, T.S. Park, H. Yamashita [et al.] // The Journal of clinical investigation. —2007. —V. 117. —№. 10. —P. 2791–2801.

72. Inhibition of smooth muscle cell proliferation by adiponectin requires proteolytic conversion to its globular form / M. Fuerst, C.G. Taylor, B. Wright [et al.] // Journal of Endocrinology. —2012. —V. 215. —№. 1. —P. 107–117.

73. Dominant-negative loss of PPARγ function enhances smooth muscle cell proliferation, migration, and vascular remodeling / D. Meredith, M. Panchatcharam, S. Miriyala [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. —2009. —V. 29. —№. 4. —P. 465–471.

74. Crosstalk between circulating peroxisome proliferator-activated receptor gamma, adipokines and metabolic syndrome in obese subjects / K. Mirzaei, A. Hossein-Nezhad, S.A. Keshavarz [et al.] // Diabeto-logy & metabolic syndrome. —2013. —V. 5. —№. 1. —P. 79–82.

75. Natural product agonists of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ): a review / L. Wang, B. Waltenberger, E.M. Pferschy-Wenzig [et al.] // Biochemical pharmacology. —2014. —V. 92. —№. 1. —P. 73–89.

76. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ is critical to cardiac fibrosis / H.J. Liu, L. Hai-Han, Y. Zheng [et al.] / PPAR research. —2016. —V. 2016. —P. ID 2198645. http://dx.doi.org/10.1155/2016/2198645

77. PPARs and metabolic syndrome / L. Chen, Z. Jia, G. Yang // PPAR research. —2014. —V. 2014. —P. ID 832606. http://dx.doi.org/10.1155/2014/832606

78. Novel histone deacetylase inhibitor modulates cardiac peroxisome proliferator-activated receptors and inflammatory cytokines in heart failure / B. Lkhagva, Y.K. Lin, Y.H. Kao [et al.] // Pharmacology. —2015. —V. 96. —№. 3–4. —P. 184–191.

79. Brown J.D. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets / J.D. Brown, J. Plutzky // Circulation. —2007. —V. 115. —№. 4. —P. 518–533.

80. Histone deacetylase (HDAC) inhibition improves myocardial function and prevents cardiac remodeling in diabetic mice / Y. Chen, J. Du, Y.T. Zhao [et al.] // Cardiovascular diabetology. —2015. —V 14. —№. 1. —P. 99–103.

81. Tailleux A. Roles of PPARs in NAFLD: potential therapeutic targets / A. Tailleux, K. Wouters, B. Staels / Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. —2012. —V. 1821. —№. 5. —P. 809–818.

82. Wang Y.X. PPARs: diverse regulators in energy metabolism and metabolic diseases / Y.X. Wang // Cell research. —2010. —V. 20. —№. 2. —P. 124–137.

83. PPAR [gamma] signaling and metabolism: the good, the bad and the future / M. Ahmadian, J.M. Suh, N. Hah [et al.] // Nature medicine. —2013. —V. 99. —№. 5. —P. 557–566.

84. Videla L. A. Misregulation of PPAR functioning and its pathogenic consequences associated with nonalcoholic fatty liver disease in human obesity / L.A. Videla, P. Pettinelli // PPAR research. —2012. —V. 2012. —P. ID 107434. http://dx.doi.org/10.1155/2012/107434

85. Souza-Mello V. Peroxisome proliferator-activated receptors as targets to treat non-alcoholic fatty liver disease / V. Souza-Mello // World journal of hepatology. —2015. —V. 7. —№. 8. —P. 1012.

86. Kostapanos M.S. Current role of fenofibrate in the prevention and management of non-alcoholic fatty liver disease / M.S. Kostapanos, A. Kei, M.S. Elisaf // World J. Hepatol. —2013. —V. 5. —№. 9. —P. 470–478.

87. Enhanced pan peroxisome proliferator activated receptor gene and protein expression in adipose tissue of diet induced obese mice treated with telmisartan / A. Penna-de-Carvalho, F. Graus-Nunes, J. Rabelo-Andrade [et al.] // Experimental physiology. —2014. —V. 99. —№. 12. —P. 1663–1678.

88. Timcodar (VX-853) Is a Non-FKBP12 Binding Macrolide Derivative That Inhibits PPARγ and Suppresses Adipogenesis / T.D. Hinds, K. John, L. McBeth [et al.] // PPAR research. —2016. —V. 2016. —P. ID 6218637. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6218637

89. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist inhibits collagen synthesis in human keloid fibroblasts by suppression of early growth response-1 expression through upregulation of miR-543 expression / H.Y. Zhu, W.D. Bai, H.T. Wang [et al.] // American Journal of Cancer Research. —2016. —V. 6. —№. 6. —P. 1358–1364.

90. Serum adiponectin levels inversely correlate with the activity of progressive skin sclerosis in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis / Y. Masui, Y. Asano, S. Shibata [et al.] // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. —2012. —V. 26. —№. 3. —P. 354–360.

91. Serum adipokines levels in patients with systemic sclerosis: A meta-analysis / J.H. Zhao, H. Xiao, Y. Duan [et al.] // Modern rheumatology. —2017. —V. 27. —№. 2. —P. 298–305.

92. Kusminski C.M. The road from discovery to clinic: adiponectin as a biomarker of metabolic status / C.M. Kusminski, P.E. Scherer // Clinical Pharmacology & Therapeutics. —2009. —V. 86. —№. 6. —P. 592–595.

93. The adipokine adiponectin has potent anti-fibrotic effects mediated via adenosine monophosphate-activated protein kinase: novel target for fibrosis therapy / F. Fang, L. Liu, Y. Yang [et al.] //Arthritis research & therapy. —2012. —V. 14. —№. 5. —P. 229–232.

94. Peroxisome proliferator activated receptor y agonists reduce cell proliferation and viability and increase apoptosis in systemic sclerosis fibroblasts / A. Antonelli, C. Ferri, S.M. Ferrari [et al.] // British Journal of Dermatology. —2013. —V. 168. —№. 1. —P. 129–135.

95. T. The role of PPAR gamma in systemic sclerosis / A.T. Dantas, M.C. Pereira, M.J.B. Rego [et al.] // PPAR research. —2015. —P ID 124624. http://dx.doi.org/10.1155/2015/124624.

REFERENCES

1. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha,-beta, and-gamma in the adult rat / O. Braissant, F. Foufelle, C. Scotto [et al.] // Endocrinology. —1996. —V. 137. —№. 1. —P. 354–366.

2. Tontonoz P. Fat and beyond: the diverse biology of PPARγ / P. Tontonoz, B.M. Spiegelman // Annu. Rev. Biochem. —2008. —V. 77. —P. 289–312.

3. Savage D.B. PPAR gamma as a metabolic regulator: insights from genomics and pharmacology / D.B. Savage // Expert reviews in molecular medicine. —2005. —V. 7. —№. 01. —P. 1–16.

4. Grygiel-Gorniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications — a review/ B. Grygiel-Gyrniak // Nutrition journal. —2014. —V. 13. —№. 1. —P. 17–20.

5. Семейство ядерных рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): биологическая роль в метаболической адаптации. Часть 1. PPARα в энергетическом гомеостазе и метаболизме при воздействии пестицидов и других эндо- и ксенобиотиков / Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепешкин [и др.] // Сучасні проблеми токсикології. —2016. —№ 2(74). —С. 11–22.

6. Семейство ядерных рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (PPARs): биологическая роль в метаболической адаптации при действии эндо- и ксенобиотиков. Часть 2. PPAR бетта/дельта в энергетическом гомеостазе, метаболической адаптации и канцерогенезе при воздействии ксенобиотиков / Г.М. Балан, Н.Н. Бубало, И.В. Лепешкин [ и др.] // Сучасні проблеми токсикології. —2016. —№ 3(75). —С. 10–24.

7. Differential regulation of peroxisome proliferator activated receptor gamma1 (PPARgamma1) and PPARgamma2 messenger RNA expression in the early stages of adipogenesis / R. Saladin, L. Fajas, S. Dana [et al.] // Cell growth & differentiation: the molecular biology journal of the American Association for Cancer Research. —1999. —V. 10. —№. 1. —P. 43–48.

8. The nuclear receptor PPARγ individually responds to serotonin and fatty acid metabolites / T. Waku, T. Shiraki, T. Oyama [et al.] // The EMBO journal. —2010. —V. 29. —№. 19. —P. 3395–3407.

9. PPARγ knockdown by engineered transcription factors: exogenous PPARγ2 but not PPARγ1 reactivates adipogenesis / D. Ren, T.N. Collingwood, E.J. Rebar [et al.] // Genes & development. —2002. —V. 16. —№. 1. —P. 27–32.

10. Ligand-independent activation domain in the N terminus of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) Differential activity of PPARγ1 and-2 isoforms and influence of insulin / A. Werman, A. Hollenberg, G. Solanes [et al.] // Journal of Biological Chemistry. —1997. —V. 272. —№. 32. —P. 20230–20235.

11. Differential effects of isoflavones, from Astragalus membranaceus and Pueraria thomsonii, on the activation of PPARα, PPARγ and adipocyte differentiation in vitro / P. Shen, M.H. Liu, T.Y. Ng [et al.] // The Journal of nutrition. —2006. —V 136. —№. 4. —P. 899–905.

12. Novel PPAR gamma agonists identified from a natural product library: A virtual screening, induced fit docking and biological assay study / N.K. Salam, T.H. Huang, B.P. Kota [et al.] // Chemical biology & drug design. —2008. —V 71. —№. 1. —P. 57–70.

13. Agarwal A.K. A novel heterozygous mutation in peroxisome proliferator-activated receptor-γ gene in a patient with familial partial lipodystrophy / A.K. Agarwal, A. Garg // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —2002. —V 87. —№. 1. —P. 408.

14. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ C190S mutation causes partial lipodystrophy / A. Lbdtke, J. Buettner, W. Wu [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —2007. —V 92. —№. 6. —P. 2248–2255.

15. Dominant negative mutations in human PPARγ associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension / I. Barroso, M. Gurnell, V.E. Crowley [et al.] // Nature. —1999. —V. 402. —№. 6764. —P. 880–883.

16. Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-γ / D.B. Savage, G.D.Tan, C.L. Acerini [et al.] // Diabetes. —2003. —V. 52. —№. 4. —P. 910–917.

17. PPARγ is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro / E.D. Rosen, P. Sarraf, A.E. Troy [et al.] // Molecular cell. —1999. —V. 4. —№. 4. —P. 611–617.

18. PPAR gamma 2 prevents lipotoxicity by controlling adipose tissue expandability and peripheral lipid metabolism / G. Medina-Gomez, S.L. Gray, L. Yetukuri [et al.] // PLoS Genet. —2007. —V. 3. —№. 4. —P. 64–68.

19. Cho N. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists as insulin sensitizers: from the discovery to recent progress / N. Cho, Y. Momose // Curr Top Med Chem. —2008. —V. 8. —№. 17. —P. 1483–1507.

20. In vivo gene transfer of PPARγ is insufficient to induce adipogenesis in skeletal muscle / B.A.N. Ayako, K. Yamanouchi, T. Matsuwaki [et al.] // Journal of Veterinary Medical Science. —2008. —V. 70. —№. 8. —P. 761–767.

21. Apostoli A.J. PPAR medicines and human disease: the ABCs of it all / A.J. Apostoli, C.J.B. Nicol // PPAR research. —2012. —V. 2012. —P. 504918. http://dx.doi.org/10.1155/2012/504918

22. Menendez-Gutierrez M. Biology and therapeutic applications of peroxisome proliferator-activated receptors / M. Menendez-Gutierrez, T. Roszer, M. Ricote // Current topics in medicinal chemistry. —2012. —V. 12. —№. 6. —P. 548–584.

23. Adipose-specific peroxisome proliferator-activated receptor g knockout causes insulin resistance in fat and liver but not in muscle / W. He, Y. Barak, A. Hevener [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. —2003. —V. 100. —№. 26. —P. 15712–15717.

24. Compensation by the muscle limits the metabolic consequences of lipodystrophy in PPARγ hypomorphic mice / H. Koutnikova, T.A. Cock, M. Watanabe [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. —2003. —V. 100. —№. 24. —P. 14457–14462.

25. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena, B.F. Voight, V. Lyssenko [et al.] // Science. —2007. —V. 316. —№. 5829. —P. 1331–1336.

26. Association of the PPAR-γ gene with altered glucose levels and psychosis profile in schizophrenia patients exposed to antipsychotics / Y.R. Liu, T.M. Hu, T.H. Lan [et al.] // Psychiatry investigation. —2014. —V. 11. —№. 2. —P. 179–185.

27. Wakil S.J. Fatty acid metabolism: target for metabolic syndrome / S.J. Wakil, L.A. Abu-Elheiga // Journal of lipid research. —2009. —V. 50. —№. Supplement. —P. S138–S143.

28. Evans R.M. PPARs and the complex journey to obesity / R.M. Evans, G.D. Barish, Y.X. Wang // Nature medicine. —2004. —V. 10. —№. 4. —P. 355–361.

29. Ford E. S. Prevalence and correlates of metabolic syndrome based on a harmonious definition among adults in the US / E.S. Ford, C. Li, G. Zhao. // Journal of diabetes. —2010. —V. 2. —№. 3. —P. 180–193.

30. Friend A. The prevalence of metabolic syndrome in children: a systematic review of the literature / A. Friend, L. Craig, S. Turner. // Metabolic syndrome and related disorders. —2013. —V. 11. —№. 2. —P. 71–80.

31. Definition of metabolic syndrome / S.M. Grundy, H.B. Brewer, J.I. Cleeman [et al.] // Circulation. —2004. —V. 109. —№. 3. —P. 433–438.

32. Cao Y Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases / Y. Cao // Nature reviews Drug discovery. —2010. —V 9. —№. 2. —P. 107–115.

33. Berger J.P. PPARs: therapeutic targets for metabolic disease / J.P. Berger, E.T. Akyama, P.T. Meinke. // Trends in pharmacological sciences. —2005. —V. 26. —№. 5. —P. 244–251.

34. Peroxisome proliferator-activated receptor targets for the treatment of metabolic diseases / F.A. Monsalve, R.D. Pyarasani, F. Delgado-Lopez [et al] // Mediators of inflammation. —2013. —V. 2013. —P. 6517313. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6517313

35. Interaction of the peroxisome-proliferator-activated receptor and retinoid X receptor / K.L. Gearing, M. Gottlicher, M. Teboul [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. —1993. —V. 90. —№. 4. —P. 1440–1444.

36. Lemberger T. Peroxisome proliferator-activated receptors: a nuclear receptor signaling pathway in lipid physiology / T. Lemberger, B. Desvergne, W. Wahli // Annual review of cell and developmental biology. —1996. —V. 12. —№. 1. —P. 335–363.

37. Yu S. Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors / S. Yu, J.K. Reddy // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. —2007. —V. 1771. —№. 8. —P. 936–951.

38. Feige J.N. Transcriptional coregulators in the control of energy homeostasis / J.N. Feige, J. Auwerx // Trends in cell biology. —2007. —V. 17. —№. 6. —P. 292–301.

39. Tissue distribution and quantification of the expression of mRNAs of peroxisome proliferator-activated receptors and liver X receptor-α in humans: no alteration in adipose tissue of obese and NIDDM patients / D. Auboeuf, J. Rieusset, L. Fajas [et al.] // Diabetes. —1997. —V. 46. —№. 8. —P. 1319–1327.

40. Desvergne B. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism / B. Desvergne, W. Wahli // Endocrine reviews. —1999. —V. 20. —№. 5. —P. 649–688.

41. Fruchart J.C. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα): at the crossroads of obesity, diabetes and cardiovascular disease / J.C. Fruchart // Atherosclerosis. —2009. —V. 205. —№. 1. —P. 1–8.

42. Barish G.D. PPARγ: a dagger in the heart of the metabolic syndrome / G.D. Barish, V.A. Narkar, R.M. Evans // The Journal of clinical investigation. —2006. —V. 116. —№. 3. —P. 590–597.

43. Seedorf U. Emerging roles of PPARγ in metabolism / U. Seedorf, J. Aberle. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular and Cell Biology of Lipids. —2007. —V. 1771. —№. 9. —P. 1125–1131.

44. Seale P. Transcriptional regulatory circuits controlling brown fat development and activation / P. Seale // Diabetes. —2015. —V. 64. —№. 7. —P. 2369–2375.

45. Siiteri P.K. Adipose tissue as a source of hormones / P.K. Siiteri // The American journal of clinical nutrition. —1987. —V. 45. —№. 1. —P. 277–282.

46. Trayhurn P. Adipose tissue and adipokines-energy regulation from the human perspective / P. Trayhurn, C. Bing, I.S. Wood // The Journal of nutrition. —2006. —V. 136. —№. 7. —P. 1935–1939.

47. Adipokines and insulin resistance / K. Rabe, M. Lehrke, K.G. Parhofer [et al.] // Mol Med. —2008. —V. 14. —№. 11–12. —P. 741–51.

48. El Akoum S. PPAR gamma at the crossroads of health and disease: a masterchef in metabolic homeostasis / S.El Akoum // Endocrinol Metab Synd. —2014. —V. 3. —№. 126. —P. 2117–2160. doi: 10.4172/2161-1017.1000126

49. Leptin accelerates the onset of puberty in normal female mice / R.S. Ahima, J. Dushay S.N. Flier [et al.] // Journal of Clinical Investigation. —1997. —V. 99. —№. 3. —P. 391–394.

50. Functional antagonism between CCAAT/enhancer binding protein-α and peroxisome proliferator-activated receptor-γ on the leptin promoter / A.N. Hollenberg, V.S. Susulic, J.P. Madura [et al.] // Journal of Biological Chemistry. —1997. —V. 272. —№. 8. —P. 5283–5290.

51. Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure / M.L.G. Correia, D.A. Morgan, W. Sivitz [et al.] // Hypertension. —2001. —V. 37. —№. 3. —P. 936–942.

52. McGarry J.D. Appetite Control: Does leptin lighten the problem of obesity? / J.D. McGarry // Current Biology. —1995. —V. 5. —№. 12. —P. 1342–1344.

53. Seufert J. Leptin effects on pancreatic β-cell gene expression and function / J. Seufert // Diabetes. —2004. —V. 53. —№. suppl 1. —P. 152–158.

54. Leptin Suppression of Insulin Secretion and Gene Expression in Human Pancreatic Islets: Implications for the Development of Adipogenic Diabetes Mellitus 1 / J. Seufert, T.J. Kieffer, C.A. Leech [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —1999. —V. 84. —№. 2. —P. 670–676.

55. In vivo leptin infusion impairs insulin and leptin signalling in liver and hypothalamus / Y. Benomar, S. Wetzler, C. Larue-Achagiotis [et al.] // Molecular and cellular endocrinology. —2005. —V. 242. —№. 1. —P. 59–66.

56. Unger R.H. Hyperleptinemia / R.H. Unger // Hypertension. —2005. —V. 45. —№. 6. —P. 1031–1034.

57. Leptin enhances TNF-α production via p38 and JNK mApK in LPS-stimulated Kupffer cells / J. Shen, I. Sakaida, K. Uchida [et al.] // Life sciences. —2005. —V. 77. —№. 13. —P. 1502–1515.

58. Qi C. Tumor Necrosis Factor α-Induced Insulin Resistance in Adipocytes / C. Qi, P.H. Pekala // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. —2000. —V. 223. —№. 2. —P. 128–135.

59. Insulin resistance associated to obesity: the link TNF-alpha / I. Nieto-Vazquez, S. Fernandez-Veledo, D.K. Kramer [et al.] // Archives of physiology and biochemistry. —2008. —V. 114. —№. 3. —P. 183–194.

60. Astapova O. Adiponectin and PPAR: cooperative and interdependent actions of two key regulators of metabolism / O. Astapova, T. Leff // Vitamins and hormones. —2012. —V. 90. —P. 143–162.

61. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity / Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. —1999. —V. 257. —№. 1. —P. 79–83.

62. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi [et al.] // Nature medicine. —2002. —V. 8. —№. 11. —P. 1288–1295.

63. Adiponectin promotes adipocyte differentiation, insulin sensitivity, and lipid accumulation / Y. Fu, N. Luo, R.L. Klein [et al.] // Journal of lipid research. —2005. —V. 46. —№. 7. —P. 1369–1379.

64. The hormone resistin links obesity to diabetes / C.M. Steppan, S.T. Bailey, S. Bhat [et al.] // Nature. —2001. —V. 409. —№. 6818. —P. 307–312.

65. Resistin reduces mitochondria and induces hepatic steatosis in mice by the protein kinase C/protein kinase G/p65/PPAR gamma coactivator 1 alpha pathway / L. Zhou, X. Yu, Q. Meng [et al.] // Hepatology. —2013. —V. 57. —№. 4. —P. 1384–1393.

66. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPARγ activators / L. Patel, A.C. Buckels, I.J. Kinghorn [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. —2003. —V. 300. —№. 2. —P. 472–476.

67. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin / A. Fukuhara, M. Matsuda, M. Nishizawa [et al.] // Science. —2005. —V. 307. —№. 5708. —P. 426–430.

68. A novel adipocytokine, visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor (vaspin), and obesity / Q. Li, R. Chen, J. Moriya [et al.] // Journal of International Medical Research. —2008. —V. 36. —№. 4. —P. 625–629.

69. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity / P. Yue, H. Jin, M. Aillaud [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. —2010. —V. 298. —№. 1. —P. 59–67.

70. Cardiomyocyte-Specific Knockout and Agonist of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Both Induce Cardiac Hypertrophy in Mice / S.Z. Duan, C.Y. Ivashchenko, M.W. Russell [et al.] // Circulation research. —2005. —V. 97. —№. 4. —P. 372–379.

71. Cardiomyocyte expression of PPARγ leads to cardiac dysfunction in mice / N.H. Son, T.S. Park, H. Yamashita [et al.] // The Journal of clinical investigation. —2007. —V. 117. —№. 10. —P. 2791–2801.

72. Inhibition of smooth muscle cell proliferation by adiponectin requires proteolytic conversion to its globular form / M. Fuerst, C.G. Taylor, B. Wright [et al.] // Journal of Endocrinology. —2012. —V. 215. —№. 1. —P. 107–117.

73. Dominant-negative loss of PPARγ function enhances smooth muscle cell proliferation, migration, and vascular remodeling / D. Meredith, M. Panchatcharam, S. Miriyala [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. —2009. —V. 29. —№. 4. —P. 465–471.

74. Crosstalk between circulating peroxisome prolife-rator-activated receptor gamma, adipokines and metabolic syndrome in obese subjects / K. Mirzaei, A. Hossein-Nezhad, S.A. Keshavarz [et al.] // Diabetology & metabolic syndrome. —2013. —V. 5. —№. 1. —P. 79–82.

75. Natural product agonists of peroxisome prolife-rator-activated receptor gamma (PPARγ): a review / L. Wang, B. Waltenberger, E.M. Pferschy-Wenzig [et al.] // Biochemical pharmacology. —2014. —V. 92. —№. 1. —P. 73–89.

76. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ is critical to cardiac fibrosis / H.J. Liu, L. Hai-Han, Y. Zheng [et al.] / PPAR research. —2016. —V. 2016. —P. ID 2198645. http://dx.doi.org/10.1155/2016/2198645

77. PPARs and metabolic syndrome / L. Chen, Z. Jia, G. Yang // PPAR research. —2014. —V. 2014. —P. ID 832606. http://dx.doi.org/10.1155/2014/832606

78. Novel histone deacetylase inhibitor modulates cardiac peroxisome proliferator-activated receptors and inflammatory cytokines in heart failure / B. Lkhagva, Y.K. Lin, Y.H. Kao [et al.] // Pharmacology. —2015. —V. 96. —№. 3–4. —P. 184–191.

79. Brown J.D. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets / J.D. Brown, J. Plutzky // Circulation. —2007. —V. 115. —№. 4. —P. 518–533.

80. Histone deacetylase (HDAC) inhibition improves myocardial function and prevents cardiac remodeling in diabetic mice / Y. Chen, J. Du, Y.T. Zhao [et al.] // Cardiovascular diabetology. —2015. —V. 14. —№. 1. —P. 99–103.

81. Tailleux A. Roles of PPARs in NAFLD: potential therapeutic targets / A. Tailleux, K. Wouters, B. Staels / Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. —2012. —V. 1821. —№. 5. —P. 809–818.

82. Wang Y.X. PPARs: diverse regulators in energy metabolism and metabolic diseases / Y.X. Wang // Cell research. —2010. —V. 20. —№. 2. —P. 124–137.

83. PPAR [gamma] signaling and metabolism: the good, the bad and the future / M. Ahmadian, J.M. Suh, N. Hah [et al.] // Nature medicine. —2013. —V. 99. —№. 5. —P. 557–566.

84. Videla L. A. Misregulation of PPAR functioning and its pathogenic consequences associated with nonalcoholic fatty liver disease in human obesity / L.A. Videla, P.Pettinelli // PPAR research. —2012. —V. 2012. —P. ID 107434. http://dx.doi.org/10.1155/2012/107434

85. Souza-Mello V. Peroxisome proliferator-activated receptors as targets to treat non-alcoholic fatty liver disease / Y. Souza-Mello // World journal of hepatology. —2015. —V. 7. —№. 8. —P. 1012.

86. Kostapanos M.S. Current role of fenofibrate in the prevention and management of non-alcoholic fatty liver disease / M.S. Kostapanos, A. Kei, M.S. Elisaf // World J. Hepatol. —2013. —V. 5. —№. 9. —P. 470–478.

87. Enhanced pan peroxisome proliferator activated receptor gene and protein expression in adipose tissue of diet induced obese mice treated with telmisartan / A. Penna-de-Carvalho, F. Graus-Nunes, J. Rabelo-Andrade [et al.] // Experimental physiology. —2014. —V. 99. —№. 12. —P. 1663–1678.

88. Timcodar (VX-853) Is a Non-FKBP12 Binding Macrolide Derivative That Inhibits PPARg and Suppresses Adipogenesis / T.D. Hinds, K. John, L. McBeth [et al.] // PPAR research. —2016. —V 2016. —P. ID 6218637. http://dx.doi.org/10.1155/2016/6218637

89. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist inhibits collagen synthesis in human keloid fibroblasts by suppression of early growth response-1 expression through upregulation of miR-543 expression / H.Y. Zhu, W.D. Bai, H.T. Wang [et al.] // American Journal of Cancer Research. —2016. —V. 6. —№. 6. —P. 1358–1364.

90. Serum adiponectin levels inversely correlate with the activity of progressive skin sclerosis in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis / Y. Masui, Y. Asano, S. Shibata [et al.] // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. —2012. —V. 26. —№. 3. —P. 354–360.

91. Serum adipokines levels in patients with systemic sclerosis: A meta-analysis / J.H. Zhao, H. Xiao, Y. Duan [et al.] // Modern rheumatology. —2017. —V. 27. —№. 2. —P. 298–305.

92. Kusminski C.M. The road from discovery to clinic: adiponectin as a biomarker of metabolic status / C.M. Kusminski, P.E. Scherer // Clinical Pharmacology & Therapeutics. —2009. —V. 86. —№. 6. —P. 592–595.

93. The adipokine adiponectin has potent anti-fibrotic effects mediated via adenosine monophosphate-activated protein kinase: novel target for fibrosis therapy / F. Fang, L. Liu, Y. Yang [et al.] //Arthritis research & therapy. —2012. —V. 14. —№. 5. —P. 229–232.

94. Peroxisome proliferator activated receptor g agonists reduce cell proliferation and viability and increase apop-tosis in systemic sclerosis fibroblasts / A. Antonelli, C. Ferri, S.M. Ferrari [et al.] // British Journal of Dermatology. —2013. —V. 168. —№. 1. —P. 129–135.

95. T. The role of PPAR gamma in systemic sclerosis / A.T. Dantas, M.C. Pereira, M.J.B. Rego [et al.] // PPAR research. —2015. —P. ID 124624. http://dx.doi.org/10.1155/2015/124624.