А.М. Антоненко1, кандидат мед. наук, М.М. Коршун, доктор мед. наук, професор, Д.С. Мілохов2, кандидат хім. наук
1Національний медичний університет імені O.O. Богомольця, Інститут гігієни та екології;
2Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, Україна
РЕЗЮМЕ. Кожна із основних розповсюджених хвороб рослин здатна знищити 15–30% врожаю, а при епіфітотіях ці цифри значно зростають. Одними з перспективних класів фунгіцидів для боротьби зі збудниками таких хвороб е інгібітори сущинатдегідрогенази, Механізм їхньої дії на збудників хвороб рослин пов'язаний з порушенням тканинного дихання, а на організм людини — з індукцією процесів метаболізму в печінці, зміною рівня тиреоїдних гормонів та зобогенним ефектом. Метою нашої роботи було експертно-аналітичне дослідження механізмів дії фунгіцидів інгібіторів сущинатдегідрогенази задля попередження гострих, хронічних отруєнь та віддалених наслідків впливу. В роботі використано методи емпіричного та теоретичного дослідження наукової інформації, а саме аналізу, синтезу, індукції, дедукції та систематизації.
Наведені в статті аргументи дозволяють зробити висновок, що люди (в порівнянні зі щурами) набагато менш чутливі до речовин, які знижують рівень тироксину та призводять до підвищення концентрації тиреотротого гормону. Отже, і ризик виникнення новоутворень, індукованій підвищенням рівня останнього, набагато нижчий.
Ключові слова: фунгіцид, сукцинатдегідрогеназа, цитохром P450, органи-мішені, печінка, щитоподібна залоза.
Актуальність. Значення боротьби із хворобами зернових культур зростає з інтенсифікацією землеробства. Вирощування на великих площах значної біомаси спричиняє появу інтенсивних спалахів захворювань рослин. Кожна із основних розповсюджених хвороб здатна знищити 15–30% врожаю, а при епіфітотіях ці цифри значно зростають. Якщо врахувати можливість одночасного ураження рослини кількома хворобами, то втрати можуть бути дуже значними [1, 2].
Хвороби впливають на схожість насіння. Токсини грибів можуть викликати отруєння людей і тварин. У разі виявлення деяких хвороб зерно не приймають на зберігання. Тому фунгіцидні обробки цe запорука якісного високого врожаю [1]. Але за рахунок постійної мінливості та формування резистентності фітопатогена фунгіцидні препарати поступово втрачають свою ефективність, тому їхній асортимент повинен неухильно оновлюватись [3].
Одним з перспективних класів фунгіцидів, який постійно розширюється, є інгібітори сукцинатдегідрогенази (СДГ). Механізм їхньої дії на збудників хвороб рослин пов’язаний з порушенням тканинного дихання [4], а на організм людини — з індукцією процесів метаболізму в печінці, зміною рівня тиреоіщних гормонів та зобогенним ефектом [5, 6].
Актуальність нашого дослідження підтверджує спільна доповідь ВООЗ та ООН 19 лютого 2013 року в Женеві, присвячена аналізу результатів вивчення негативного впливу на здоров’я людей так званих ендокринних дизрапторів [7]. Саме тому в попередній статті [8] ми розглянули особливості механізму дії на організм людини іншого класу пестицидів, що також змінюють рівень тирео'ідних гормонів, а саме гербіцидів інгібіторів 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази (4-ГФПД), та довели низький ризик реалізації цих ефектів в організмі людини.
Метою нашої роботи було експертно-аналітичне дослідження механізмів дії нового класу фунгіцидів інгібіторів сукцинатдегідрогенази (СДГ) для попередження гострих, хронічних отруєнь та віддалених наслідків впливу, що є обов’язковою передумовою впровадження в сільськогосподарську практику препаратів на їх основі.
Матеріали та методи. До фунгіцидів інгібіторів СДГ (iСДГ) належать 18 сполук, 8 з яких — з відносно молодого класу піразолкарбоксамідів. Більшість представників цього хімічного класу є речовинами другого покоління. До піразолкарбоксамідних iСДГ відносяться: флуксапіроксад, пентіопірад, ізопіразам, седаксан, пенфлуфен, фураметпір, біксафен, бензовіндифлупір [9]. Перші три речовини зареєстровані та широко використовуються в Україні для захисту посівів зернових [10]; седаксан проходить передреєстраційні державні випробування, Інформацію про досліджувані речовини наведено в табл. 1.
Таблиця 1. Загальна інформація про діючі речовини та їх основні гоксикомєтричні параметри [11–18]
У роботі використано методи емпіричного та теоретичного дослідження наукової інформації, а саме аналізу, синтезу, індукції, дедукції та систематизації. Джерелами інформації були дані Агенції з охорони навколишнього середовища США (ЕРА US), Європейської агенції з безпеки продуктів харчування (EFSA), Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), Міжнародного союзу теоретичної та прикладної хімії (IUPAC), інтернет-сайти, наукові статті за темою роботи.
Результати та обговорення. На підставі аналізу даних, що наведені в інформаційних джерелах [11–18] та представлені у табл. 1, встановлено, що згідно з «Гігієнічною класифікацією пестицидів» [19] 7 з 8 досліджуваних речовин за параметрами гострої пероральної токсичності відносяться до 4 класу (мало небезпечні), бензовіндифлупір — до 3 класу (помірно небезпечний); за перкутанното токсичністю усі 8 речовин належать до 4 класу (мало небезпечні); за гострою інгаляційною токсичністю пенфлуфен та бензовіндифлупір — до 2 класу (небезпечні), решта — до 3 класу. За подразнюючою дією на шкіру флуксапіроксад та бензовіндифлупір належать до 3 класу (слабкі подразники), решта речовин — до 4 класу (не подразнюють); бензовіндифлупір помірно подразнює слизові оболонки (2 клас), біксафен не подразнює (4 клас), решта речовин володіють слабкою подразнюючою дією на слизові оболонки (3 клас); 6 з 8 речовин не алергени (4 клас), ізопіразам проявляє алергенні властивості в тесті локального лімфатичного вузла на мишах, фураметпір — слабкий алерген.
Усі досліджувані речовини є інгібіторами сукцинатдегідрогенази (СДГ, комплекс 11) — ферменту, який каталізує окиснення сукцинату до фумарату в поєднанні з відновленням убіхінону до убіхінолу. СДГ складається із 4 окремих субодиниць: 2 гідрофільних протеїни (СДГІ та СДГ2), які розташовані в мітохондріальній матриці, та 2 більш гідрофобних інтегральні мембранні протеїни (СДГЗ та СДГ4), що прикріплюють комплекс до мембрани. Субодиниця СДГ1 є фловопротеїном, який ковалентно зв’язаний з флавінаденіндинуклеотидом (ФАД) та містить активний центр зв’язування сукцинату. Субодиниця СДГ2 сформована трьома Fe–S-вмісними протеїнами, які з’єднують СДГ1 з субодиницями СДГЗ та СДГ4, в яких розташований активний центр зв’язування убіхінону. Під час окиснення сукцинату до фумарату в активному центрі СДГ1 відбувається передача електронів через ФАД та СДГ2 до активного центру в СДГЗ та СДГ4, в якому відновлюється убіхінон до убіхінолу. Власне блокування зазначених вище активних центрів пов’язане з активністю двох типів IСДГ. Піразолкарбоксаміди належать до класу фунгіцидів, що інгібують СДГ шляхом блокування активного центру зв’язування убіхінону [4, 20–22].
Спільною структурною ознакою для iСДГ класу піразолкарбоксамідів є фрагмент 1-метил-1Н-піразол-4-карбоксаміду, що містить в третьому положенні піразольного гетероциклу одну з ізостерних груп: метил, дифторметил або трифторметил (табл. 2). Активність піразолкарбоксамідних iСДГ зумовлена наявністю у структурі молекули саме цього фрагмента, який може бути акцептором водневих зв’язків амінокислотних залишків в активному центрі. Також гідрофобні замісники піразолкарбоксамідів є додатковим фактором зв’язування за їхньої взаємодії з гідрофобними протеїнами СДГ.
Структурна відмінність iСДГ класу піразолкарбоксамідів полягає у варіації N-(гет)арильного замісника (-NH–R3) карбоксамідного фрагмента. Суттєвої модифікації зазнають гідрофобні замісники аліфатичної або ароматичної природи в другому та третьому положеннях N-арильного циклу (табл. 2). Водночас зазначені структурні варіації є прикладом біоізостерних замін, які дозволяють модифікувати фізико-хімічні параметри інгібітору СДГ, не змінюючи його загальний профіль біологічної дії [23].
Таблиця 2. Хімічна структура
Описаний механізм дії реалізується переважно в організмі збудників хвороб рослин і призводить до їхньої загибелі. В організмі людини він також реалізується [4], але більшою мірою при впливі іСДГ першого покоління, таких як карбоксин, які майже не застосовуються в сучасній сільськогосподарській практиці. За дії сучасних іСДГ зміни в дихальному ланцюгу незначні, добре компенсовані та клінічно не проявляються. На перше ж місце виходять прояви індукції процесів метаболізму в печінці, а саме підвищення активності ферментів першої (загальний цитохром Р450 та окремі його ізоферменти) та другої (глюкуронілтрансфераза) фаз метаболізму хімічних речовин (рис. 1).
Рис. 1. Механізм дії досліджуваних гіразолкарбоксамідних інгібіторів СДГ на органи-мішені (ЕРОД — етоксирезурфін О — деалкілаза; ПРОД — пентоксирезоруфін О — деалшаза; ГУТ — глюкуронілтрансфераза; Т4 — тироксин; ТТГ — тиреотропний гормон)
Основним органом-мішенню дії піразолкарбоксамідних іСДГ, зокрема флуксапіроксаду, пентіопіраду, ізопіразаму, седоксану, пенфлуфену, бензовіндифлупіру, на організм лабораторних тварин у короткострокових та хронічних експериментах була печінка, що підтверджувалось чисельними відхиленнями біохімічних параметрів крові (в першу чергу активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), гама-глутаматтрансферази (ГГТ), лужної фосфатази (ЛФ)), збільшенням абсолютної та відносної маси печінки, гепатоцелюлярною гіпертрофією [14–18].
Слід відзначити, що зміни рівня активності печінкових трансаміназ (AЛT, ACT, ГГТ) розглядають як непрямий показник індукції мікросомальних ферментів печінки. Одночасно отримано безпосередні докази індукції монооксигеназ за дії піразолкарбоксамідних іСДГ. Так, за даними [5, 6, 24] при вивченні в дослідах на щурах і мишах було виявлено достовірне підвищення загального цитохрому Р450 та активності його ізоферментів, а саме етоксирезоруфін О-деалкілази (ЕРОД), пентоксирезоруфин О-дсалкілази (ПРОД), CYP4A1, а також глюкуронілтрансферази (ГУТ) як при введенні фенобарбіталу, так і піразолкарбоксамідів.
Встановлено, що седаксан, цис- та транс-ізомери седаксану, а також їхня суміш у співвідношенні 1:1 підвищують ПРОД та меншою мірою ЕРОД, активність є потенційними індукторами CYP2B та CYP3A ізоформ цитохрому Р450 та слабкими індукторами CYP1A ізоформ, відповідальних за метаболізм ксенобіотиків та стероїдів, зокрема тестостерону [18].
Доведено, що пентіопірад поводиться як індуктор мікросомальних ферментів печінки фенобарбіталового типу; призводить до збільшення клітинної проліферації на ранніх етапах затруєння. Пентіопірад підвищує вміст ізоферментів цитохрому Р450, активність ПРОД та ЕРОД, CYP4A1, а також пероксидази та ГУТ, але його ефект м’якший, ніж власне фенобарбіталу [15]. Індукція мікросомальних ферментів під впливом ізопіразаму також відбувається за фенобарбіталовим типом [14]. Цю властивість досліджуваних речовин підтверджує також збільшення кількості випадків гіпертрофії гепатоцитів та розростання гладенького ендоплазматичного ретикулуму [24–28].
Крім непухлинних гістологічних змін у печінці при вивченні довготривалої дії флуксапіроксаду на мишах та щурах, ізопіразаму на щурах, пентіопіраду та седаксану на мишах, було виявлено збільшення кількості гепатоцелюлярних пухлин, переважно аденом, але і карцином у високих дозах (флуксапіроксад у щурів обох статей та мишей самців, пентіопірад та седаксан у мишей самців) [14, 15, 18]. Причиною цього, ймовірно, може бути негенотоксичний мітотичний гепатоканцерогенез по фенобарбіталовому типу [24, 25, 29].
Індукція монооксигеназних ферментів печінки, у свою чергу, призводить до посиленого розпаду тироксину, збільшення кількості тиреотропного гормону гіпофізу (ТТГ) за механізмом зворотного зв’язку, яке і призводить до гіпертрофії щитоподібної залози — вторинного органу-мішені дії піразолкарбоксамідних іСДГ [5, 6]. Так, встановлено, що у високих концентраціях пентіопірад спричиняє зниження кількості циркулюючого тироксину (Т4), збільшення синтезу ТТГ, підвищення кількості випадків фолікулярноклітинної проліферації та гіпертрофії щитоподібної залози [15]. Фолікулярноклітинну гіпертрофію щитоподібної залози спричинює флуксапіроксад, пенфлуфен, седаксан [14, 18]. Ізопіразам, флуксапіроксад, пентіопірад та бензовіндифлупір у високих дозах у щурів-самців підвищують частоту фолікулярноклітинних аденом щитоподібної залози [14–16]. Слід підкреслити, що зазначені ефекти мають поріг, нижче якого неоплазми щитоподібної залози не виникають.
Розглядаючи питання екстраполяції на організм людини даних, отриманих у дослідах на лабораторних тваринах, необхідно зазначити, що існують кількісні відмінності фундаментальних механізмів функціонування та регуляції гіпоталамус-гіпофіз-тиреоїдного ланцюга у щурів, які якісно ідентичні людським. У ніурів набагато менший резерв тиреоїдних гормонів, а період напівруйнування Т4 у людей набагато довший у зв’язку з його зв’язуванням із білками крові [15]. Так, рівень Т4 у щурів коливається в межах 32,8–80,2 нмоль/л [30], тоді яку людини — 77–142 нмоль/л. Характерні ж рівні ТТГ у щурів набагато вищі, ніж у людей [5, 15, 26—28].
Відомо, що деякі речовини, що порушують тиреоїдний гомеостаз шляхом прямої дії на щитоподібну залозу, призводять до розвитку гіпотиреоїдизму та підвищення рівня ТТГ, що циркулює у крові [15, 25–28]. Саме так діють тіонамідні антитиреоїдні препарати, зокрема тіамазол, які інгібують йодидпероксидазу, чим перешкоджають йодуванню тирозину та гальмують подальше утворення тироксину [31]. Однак, на відміну від щурів, у людей не було виявлено підвищення рівня ТТГ при застосуванні індукторів мікросомальних ферментів, що знижують рівень Т4 [6, 26–28].
Також у літературі відсутні докази того, що речовини, які призводять до зниження рівня тиреоїдних гормонів у людини, здатні підвищувати кількість новоутворень. Більш того, єдиним відомим доведеним тиреоїдним канцерогеном є радіація в мутагенних дозах [25–29].
Таким чином, наведені аргументи дозволяють зробити висновок, що люди кількісно менш чутливі, ніж щури, до речовин, які знижують рівень Т4 та призводять до підвищення ТТГ. Отже, і ризик виникнення новоутворень, індукованих підвищенням рівня ТТГ, у людей набагато нижчий.
Та незважаючи на дуже малу ймовірність виникнення у людей патологічних змін щитоподібної залози внаслідок індукції монооксигеназних ферментів та посилення метаболізму Т4 в печінці, представники фунгіцидів 2 покоління класу інгібіторів СДГ потребують детального вивчення, гігієнічного нормування та регламентації їхнього застосування в сільському господарстві України.
ЛІТЕРАТУРА
1. Зозуля О.Л. Про головні проблеми захисту зернових колосових культур в питаннях та відповідях (Практичні рекомендації) / О.Л.Зозуля, Т.О.Бойко, М.Г. Макаренко [Електронний ресурс]. — Електронні дані. — Режим доступу: hltp://agromage.com/slal_id.php?id=277. — Назва з екрану.
2. Сєргієнко В. Фунгіциди для захисту овочевих культур / В.Ссргієнко // Агрономія сьогодні. — http://www.agro-bi.isi-ness.com.ua/agronomiia-siogodiii/490-fiingitsydy-d1ia-zakhystu-ovochcvykh-kiilmr.html. — Назва з екрану.
3. Агроекологія: Навчальний, посібник / О.Ф. Смаглій, A.T. Кардашов, П.В. Литвак [та ін.]. — К.: Вища освіта, 2006. — 671 с.
4. Inhibitors of mammalian succinate dehydrogenase by carboxins / P.C. Mowery, D.J. Steenkamp, B.A.C. Ackrell [et al] // Archives of Biochemistry and Biophysics. — V. 178. — Copyright Elseivier B.V., 2015. — P. 495–506.
5. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases / A.C. Bianco, D. Salvatorc, B. Gercbcn [el al.) // Endocrine Reviews. — 2002. — №23(1). — P. 38–89.
6. A framework for human relevance analysis of information on carcinogenic modes of action / M.E. Meek. J.R. Bucher, S.M. Cohen [et al.] // Crit. Rev. Toxicol. — 2003. — № 33(6). — R 591–654.
7. State of the Science of Endocrine Disrupting chemicals. -2013. — Електроннідані. — Режим доступу: http://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/. — Назва з екрану.
8. Антоненко A.M. особливості механізму дії гербіцидів класу інгібіторів 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази на організм теплокровних тварин та людини / А.М. Антоненко, М.М. Коршун, Д.С. Мілохов // Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки. — 2014. — № 3/4 (66/67). — С. 49–57.
9. Mode of action of fungicides [Електронний ресурсі: FRAC classification on mode of action 2014. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.frac.info. — Назва з екрану.
10. Перелік пестицидів і агрохімікатів, дозволених до використання в Україні. — Офіційне видання. — Київ: Юнівест Медіа, 2014. — 832 с.
11. IUPAC [Електронний ресурс]: Global availability of information on agrochemicals. — Електронні дані. — Режим доступу: http://sitem.herts.ac.uk/aeru/iupac/atoz.htm. — Назва з екрану.
12. Joint Meeting on Pesticide Specifications [Електронний ресурс]: FAO. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www.fao.org/agriculture/crops/core-themes/theme/pests/jmps/en/, — Назва з екрану.
13. Furametpyr // Handbook of Pesticide Toxicology; Two-Volume Set: Principles and Agents — Vol. 2 / Edited by Robert Krieger.— San Diego: Academic Press, 2001. — P. 1197–1198.
14. ЕРА: [Електронний ресурс]: Pesticide Fact Sheet. — Електронні дані. — Режим доступу: http://www3.epa.gov. — Назва з екрану.
15. Penthiopyrad [Електронний ресурс]: Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority 2012. — Електронні дані. — Режим доступу: http://archive.apvma.gov.au/registration/assessment/docs/prs penthiopyrad.pdf. — Назва з екрану.
16. BENZOVINDIFLUPYR // JMPR. — 2013. — Р. 3–38.
17. Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance bixafen // EFSA Journal. — 2012. — № 10(11 ):2917. — 87 p. — Режим доступу: http://www.efsa.europa.eu/sites/ default/files/scientific_output/ffles/main_documents/2917.pdf.
18. SEDAXANE // JMPR. — 2012. — P. 769–839.
19. Пестициди. Класифікація за ступенем небезпечності: ДСанПіН 8.8.1.002-98 — [Затв. 28.08.98] // 36. важливих офіційних матеріалів з санітарних і протиепідемічних питань. — Київ, 2000. — Т. 9. — Ч. 1. — С. 249–266.
20. Succinate Dehydrogenase: An Ideal Target for Fungicide Discovery. Li Xiong, Yan-Qing Shen, Li-Na Jiang [et al.]. In Discovery and Synthesis of Crop Protection Products: Maienfiseh, et al.; ACS Symposium Series; American Chemical Society: Washington, DC, 2015.
21. Виноградов А.Д. Биохимия /А.Д. Виноградов. — 1986. — Т. 51, в. 12. — С. 1944–1973.
22. Yuang S. Succinate dehydrogenase: the complex role of a simple enzyme / S. Huang, A.H. Millar // Curr Opin Plant Biol. — 2013. —№ 16(3). — P. 344–349.
23. The Use of Bioisosterism in Drug Design and Molecular Modification / Priyanka L. Gaikwad, Priyanka S. Gandhi [et al.] // Am. J. Pharm. Tech. Res. — 2012. — № 2(4). — P. 2–23.
24. IARC (2001): In: 1ARC monographs on the carcinogenic risk to hitmans. — Vol. 79, IARC Lyon. — P. 166–288.
25. Population based case-control study of thyroid cancer / E. Ron, R.A. Kleinerman, J.D. Boice [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. — 1997. — № 79. — P. 1–12.
26. Cancer incidence among patients using antiepileptic drugs: A long-term follow-up of 28,000 patients. / A. Lamminpaa, E. Pukkala, L. Teppo [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — № 58, — P. 137–141.
27. Mode of action in relevance of rodent liver tumors to human cancer risk / Holsapple M.P., Pitot H.C., Cohen S.H. [et al.] // Toxicological Sciences — 2006. — № 89 (1). — P. 51–56.
28. Knerr S. Carcinogenity of nondioxinlike compounds / S. Knerr. D. Schrenk // Crit. Rev. Toxicol. — 2006. — № 36. — P. 663–694.
29. Peroxisome proliferators do not increase DNA synthesis in purified rat hepatocytes / W. Parzefall, W. Berger, E. Kainzbauer [et al.] // Carcinogenesis — 2001. — 22. — P. 519–523.
30. Влияние лекарственных растений на уровень йодсодержащих гормонов щитовидной железы в крови у крыс / Кравченко В.Н. [и др.] // Биологический журнал Армении. — 2014. — № 4 (66). — С. 17–21.
31. Трошина Е.А. Принципы тиреостатической терапии болезни Грейвса (лекция) // CONSILIUM MEDICUM. — Т. 12, №12. — Режим доступу: http://medi.ru/doc/а794704.htm.
REFERENCES
1. Zozulya O.L. Pro holovni problemy zakhystu zernovykh kolosovykh kul'tur v pytannyakh ta vidpovidyakh (Praktychni rekomendacii) / O.L.Zozulya, T.O.Bojko, M.H. Makarenko [Elektronnyj resurs]. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: hltp://agromage.com/slal_id.php?id=277. — Nazva z ekranu.
2. Syerhiyenko V. Funhicydy dlya zakhystu ovochevykh kul'tur / V.Ssrhiyenko // Ahronomiya s'ohodni. — http://www.agro-bi.isi-ness.com.ua/agronomiia-siogodiii/490-fiingitsydy-d1ia-zakhystu-ovochcvykh-kiilmr.html. — Nazva z ekranu.
3. Ahroekolohiya: Navchal'nyj, posibnyk / O.F. Smahlij, A.T. Kardashov, P.V. Lytvak [ta in.]. — K.: Vyscha osvita, 2006. — 671 s.
4. Inhibitors of mammalian succinate dehydrogenase by carboxins / P.C. Mowery, D.J. Steenkamp, B.A.C. Ackrell [et al] // Archives of Biochemistry and Biophysics. — V. 178. — Copyright Elseivier B.V., 2015. — P. 495–506.
5. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases / A.C. Bianco, D. Salvatorc, B. Gercbcn [el al.) // Endocrine Reviews. — 2002. — №23(1). — P. 38–89.
6. A framework for human relevance analysis of information on carcinogenic modes of action / M.E. Meek. J.R. Bucher, S.M. Cohen [et al.] // Crit. Rev. Toxicol. — 2003. — № 33(6). — R 591–654.
7. State of the Science of Endocrine Disrupting chemicals. -2013. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/. — Nazva z ekranu.
8. Antonenko A.M. osoblyvosti mekhanizmu dii herbicydiv klasu inhibitoriv 4-hidroksyfenilpiruvatdioksyhenazy na orhanizm teplokrovnykh tvaryn ta lyudyny / A.M. Antonenko, M.M. Korshun, D.S. Milokhov // Suchasni problemy toksykolohii, kharchovoi ta khimichnoi bezpeky. — 2014. — № 3/4 (66/67). — S. 49–57.
9. Mode of action of fungicides [Elektronnyj resursi: FRAC classification on mode of action 2014. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.frac.info. — Nazva z ekranu.
10. Perelik pestycydiv i ahrokhimikativ, dozvolenykh do vykorystannya v Ukraini. — Oficijne vydannya. — Kyiv: Yunivest Media, 2014. — 832 s.
11. IUPAC [Elektronnyj resurs]: Global availability of information on agrochemicals. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://sitem.herts.ac.uk/aeru/iupac/atoz.htm. — Nazva z ekranu.
12. Joint Meeting on Pesticide Specifications [Elektronnyj resurs]: FAO. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www.fao.org/agriculture/crops/core-themes/theme/pests/jmps/en/, — Nazva z ekranu.
13. Furametpyr // Handbook of Pesticide Toxicology; Two-Volume Set: Principles and Agents — Vol. 2 / Edited by Robert Krieger.— San Diego: Academic Press, 2001. — P. 1197–1198.
14. ERA: [Elektronnyj resurs]: Pesticide Fact Sheet. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://www3.epa.gov. — Nazva z ekranu.
15. Penthiopyrad [Elektronnyj resurs]: Australian Pesticides and Veterinary Medicines Authority 2012. — Elektronni dani. — Rezhym dostupu: http://archive.apvma.gov.au/registration/assessment/docs/prs penthiopyrad.pdf. — Nazva z ekranu.
16. BENZOVINDIFLUPYR // JMPR. — 2013. — Р. 3–38.
17. Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance bixafen // EFSA Journal. — 2012. — № 10(11 ):2917. — 87 p. — Rezhym dostupu: http://www.efsa.europa.eu/sites/ default/files/scientific_output/ffles/main_documents/2917.pdf.
18. SEDAXANE // JMPR. — 2012. — P. 769–839.
19. Pestycydy. Klasyfikaciya za stupenem nebezpechnosti: DSanPiN 8.8.1.002-98 — [Zatv. 28.08.98] // 36. vazhlyvykh oficijnykh materialiv z sanitarnykh i protyepidemichnykh pytan'. — Kyiv, 2000. — T. 9. — Ch. 1. — S. 249–266.
20. Succinate Dehydrogenase: An Ideal Target for Fungicide Discovery. Li Xiong, Yan-Qing Shen, Li-Na Jiang [et al.]. In Discovery and Synthesis of Crop Protection Products: Maienfiseh, et al.; ACS Symposium Series; American Chemical Society: Washington, DC, 2015.
21. Vinogradov A.D. Biokhimiya /A.D. Vinogradov. — 1986. — T. 51, v. 12. — S. 1944–1973.
22. Yuang S. Succinate dehydrogenase: the complex role of a simple enzyme / S. Huang, A.H. Millar // Curr Opin Plant Biol. — 2013. —№ 16(3). — P. 344–349.
23. The Use of Bioisosterism in Drug Design and Molecular Modification / Priyanka L. Gaikwad, Priyanka S. Gandhi [et al.] // Am. J. Pharm. Tech. Res. — 2012. — № 2(4). — P. 2–23.
24. IARC (2001): In: 1ARC monographs on the carcinogenic risk to hitmans. — Vol. 79, IARC Lyon. — P. 166–288.
25. Population based case-control study of thyroid cancer / E. Ron, R.A. Kleinerman, J.D. Boice [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. — 1997. — № 79. — P. 1–12.
26. Cancer incidence among patients using antiepileptic drugs: A long-term follow-up of 28,000 patients. / A. Lamminpaa, E. Pukkala, L. Teppo [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — № 58, — P. 137–141.
27. Mode of action in relevance of rodent liver tumors to human cancer risk / Holsapple M.P., Pitot H.C., Cohen S.H. [et al.] // Toxicological Sciences — 2006. — № 89 (1). — P. 51–56.
28. Knerr S. Carcinogenity of nondioxinlike compounds / S. Knerr. D. Schrenk // Crit. Rev. Toxicol. — 2006. — № 36. — P. 663–694.
29. Peroxisome proliferators do not increase DNA synthesis in purified rat hepatocytes / W. Parzefall, W. Berger, E. Kainzbauer [et al.] // Carcinogenesis — 2001. — 22. — P. 519–523.
30. Vliyanie lekarstvennykh rastenij na uroven' jodsoderzhaschikh gormonov schitovidnoj zhelezy v krovi u krys / Kravchenko V.N. [i dr.] // Biologicheskij zhurnal Armenii. — 2014. — № 4 (66). — S. 17–21.
31. Troshina E.A. Principy tireostaticheskoj terapii bolezni Grejvsa (lekciya) // CONSILIUM MEDICUM. — T. 12, №12. — Rezhym dostupu: http://medi.ru/doc/a794704.htm.
Надійшла до редакції 17.12.2015 p.