Кудря М.Я., Палагина И.А., Устенко Н.В., Козарь В.В.
Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, Харьков

В оценке токсического потенциала лекарственных средств особое внимание уделяется нарушениям прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза, системы иммунной защиты и процессов микросомального окисления, которые рассматриваются как ключевые и наиболее опасные звенья токсикогенеза и которые могут отражать уровень адаптивных возможностей организма. В данной работе изучено влияние оригинального антидиабетического средства Фенсукцинала (α-фенилэтиламид 2-оксисукцинаниловой кислоты) на состояние монооксигеназной системы (МОГС), оксидативный и иммунный статус крыс линии Wistar при субхроническом пероральном введении в дозах 50 мг/кг (терапевтическая), 100 мг/кг (1/100 DL₅₀) и 500 мг/кг (1/20 DL₅₀). В качестве биосубстратов использовали микросомальную фракцию и гомогенат печени, сыворотку и цельную кровь. Определяли содержание цитохромов В5 и Р450, хемилюминесцентные параметры свободнорадикального окисления, уровень диеновых конъюгатов, ТБК-активных соединений, восстановленного глутатиона, активность каталазы и супероксиддисмутазы. Состояние иммунной резистентности оценивали по показателям фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов, активности натуральных киллерных клеток (НКК), содержанию цитокинов — фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) и интерлейкина-4 (ИЛ-4). Установлено, что Фенсукцинал при введении в дозе 50 мг/кг проявляет антиоксидантную активность, снижая интенсивность реакций пероксидного окисления липидов (ПОЛ) на фоне усиления антиоксидантной защиты; стимулирует фагоцитарное звено иммунитета (повышение фагоцитарного индекса и показателя спонтанного НСТ-теста), снижает активность НКК и уровень ФНО-α и ИЛ-4, проявляя тем самым антицитотоксическую, прoтивовоспалительную и десенсибилизирующую активность. Применение Фенсукцинала в дозах 100 и 500 мг/кг приводит к дозозависимой активации процессов свободнорадикального окисления с увеличением содержания в ткани печени и сыворотке крови токсичных метаболитов ПОЛ, что связано с изменениями в электронтранспортном звене МОГС (сдвиги уровня цитохрома Р450 в микросомальной фракции печени). В иммунной системе Фенсукцинал при экспозиционных дозах 100 мг/кг и 500 мг/кг стимулируют фагоцитарную и метаболическую активность нейтрофилов, снижает активность НКК и уровень ФНО-α, но в отличие от терапевтической дозы вызывает увеличение уровня ИЛ-4, принимающего участие в регуляции специфических иммунных реакций. Направленность изменений последнего показателя может свидетельствовать о возможности усиления процессов сенсибилизации, а, соответственно, и риска развития аллергических реакций. В реализацию специфического действия и токсического потенциала Фенсукцинала определенный вклад могут вносить его активные метаболиты первой фазы биотрансформации, образующиеся в последовательных реакциях гидролиза/гидроксилирования. В числе потенциально активных метаболитов Фенсукцинала следует отметить 2-аминофенол, β-фенилэтилсукцинамид, янтарную кислоту и β-фенилэтиламин, изучение которых в настоящее время продолжается на предмет их биологической активности и безопасности. Таким образом, Фесукцинал в терапевтической дозе обладает антиоксидантным, антицитотоксическим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектом, однако его применение в дозах, которые в 2 и 10 раз превышают терапевтическую, может приводить к активации МОГС, реакций ПОЛ и стимуляции процессов сенсибилизации, что в определенной степени определяется образованием активных метаболитов данного ксенобиотика.