BLOCKADE OF MITOCHONDRIAL OSCULA FORMATION DURING REPERFUSION OF ISOLATED HEART WITH CYCLOSPORIN A: POTENTIAL RISK

  • Authors: N.V. Dobrelya, L.V. Boytsova, I.V. Danova, E.V. Strelkov, I.L. Monchak, A.S. Khromov
Download attachments:

Добреля Н.В., Бойцова Л.В., Данова І.В., Стрєлков Є.В., Мончак І.Л., Хромов О.С.
ДУ "Інститут фармакології та токсикології АМН України", М.Київ, Україна

Встановлено, що відкриття мітохондріальної пори великої провідності (МП) є одним з чинників незворотних порушень роботи серця в умовах ішемії — реперфузії. Згідно з літературними даними, використання інгібіторів пори, зокрема циклоспорину А (ЦсА), попереджує утворення МП. Разом з тим відомо, що ЦсА спричиняє пригнічення активності міокарду. Метою роботи була оцінка ступеню захисної і пошкоджуючої дії ЦсА на серце при ішемії та реперфузії.

Дослідження проводились з використанням метода перфузії ізольованого серця з постійним протоком за Лангендорфом. Були використані серця 18 мурчаків обох статей з масою тіла (450±39) г. Субтотальна ішемія і реперфузія викликалась шляхом обмеження на 95 % об'ємної швидкості перфузії протягом 40 хвилин та наступного повного відновлення об'ємної швидкості до початкової величини. Дослідження впливу in vitro ЦсА на функціонування енергопродукуючого дихального ланцюжка були проведені на мітохондріях за стандартною методикою.

Ішемія призводила зниження скоротливої активності міокарду, про що свідчить зниження індексу скоротливості (ІС) з 59,3±1,9 с-1 до 19,4± 2,1с-1 (Р < 0,001), більш ніж на 80 % знижувався максимальний тиск у порожнині лівого шлуночку (ТЛШ; з 162,6±23,2 до 28,8±2,5 мм рт. ст.; Р < 0,001). Виникали одиночні шлуночкові екстрасистоли.

Відновлення перфузії в коронарних артеріях викликало підвищення насосної функції серця: ТЛШ збільшувався до 134,9±20,9 мм рт. ст. (Р < 0,01). В початковому періоді реперфузії спостерігалось збільшення, у порівнянні з вихідними величинами, тривалості інтервалу QTc: з 0,33±0,02 до 0,42±0,03 с (Р < 0,05), та реєструвалося збільшення частоти шлуночкових екстрасистол.

Поновлення перфузії ішемізованого міокарда розчином, що містив ЦсА (10-8–10-6 ммоль/л), значно зменшувало кількість шлуночкових екстрасистол. Реперфузія в присутності ЦсА не приводила до відновлення скорочувальної функції серця. ТЛШ був на 80 % меншим у порівнянні з його контрольними величинами (26,5±3,6 проти 134,9±20,9 мм рт. ст.; Р < 0,001). Значення індексу скоротливості практично не відрізнялось у порівнянні з періодом ішемії. Також необхідно відмітити скорочення на 45 % інтервалу QTc (0,23±0,03 проти 0,42±0,03 с, Р < 0,01), що могло свідчити про пригнічення проаритмічної готовності міокарду.

Оцінка процесів окислювального фосфорилювання на ізольованих мітохондріях показала, що ЦсА пригнічує синтез АТФ на тлі підвищеного споживання кисню на етапах V2 та V3.

Проведені нами дослідження виявили протиаритмічну активність Цса, але разом з тим показали наявність у Цса вираженої кардіодепресивної дії, яка проявляється у значному пригніченні скорочувальної функції серця, що, імовірно, є наслідком пригнічення енергопродукції мітохондріями.