Шафран Л.М.
Украинский научно-исследовательский институт медицины транспорта, Одесса, Украина

Актуальность темы. Реализация потенциальной химической опасности любым веществом, будь то ксенобиотик, нутриент, лекарственный препарат либо эндогенный продукт, осуществляется при его взаимодействии со специфическим, как правило, клеточным, рецептором. При этом подразумевается, что имеется необходимое и достаточное количество действующего вещества, а время его контакта с рецептором. Лежащие в основе такого взаимодействия закономерности изучаются токсикокинетикой (хемобиокинетикой), которая прослеживает процессы поступления, распределения, метаболизма и выведения ксенобиотика, устанавливает качественные и количественные взаимосвязи между ними. При этом центральным, системообразующим и интегративным, звеном токсикокинетики является транспорт химических веществ в биосистемах, а в качестве его ключевого элемента выступает транспорт ксенобиотиков в клетки и ее компартменты. И хотя эти процессы изучаются на протяжении десятилетий, многие принципиальные позиции в этой сложной проблеме остаются разработанными недостаточно. Поэтому целью проводимых в течение ряда лет сотрудниками нашей лаборатории комплексных исследований является изучение процессов клеточного транспорта ксенобиотиков, лежащих в их основе биохимических механизмов, для разработки на этой основе новых способов диагностики, лечения и профилактики токсикопатий.

Материалы и методы. В качестве тест-объектов использовали наиболее типичные компоненты полимерных материалов, мигрирующие в штатных и аварийных условиях в контактирующие среды (эфиры фталевой кислоты, полиарилены, броморганические соединения, ПАВ, а также широкий спектр тяжелых металлов (Ca, Cd, Cu, Hg, Mn, Pb, Pt, Sb, Se, St). Опыты проведены in vivo на безпородних белых мышах, крысах, кроликах, а также in vitro на сегментах тонкой кишки крысы, суспензиях эритроцитов, лейкоцитов, эндотелиоцитов крови, кишечных и почечных эпителиоцитов. Методами атомной абсорбции, ИСП, ГЖХ, хромато-масс-спектрометрии, спектрофлуориметрии, спектрофотометрии, электрофореза в полиакриламидном геле, иммуноферментного анализа, световой, электронной, фазовоконтрастной и конфокальной микроскопии определяли содержание токсикантов в биосистемах, транспортных и сопряжено реагирующих белков, активность ферментов, морфологические изменения клеток, включая ранние стадии апоптоза, аутофагоцитоза и некроза.

Результаты. Показано наличие множественных путей, этапности, комплекса участников и каскадного принципа реагирования механизмов клеточного транспорта ксенобиотиков на токсические воздействия. Они прослежены на примере металлотионеинов, трансферрина, церулоплазмина, белка р53, кишечных и клеточных протеаз, транспортеров органических анионов и катионов, работы аквапоринов и ионных каналов. Выводы. 1. Первичной защитной функцией биосистем при действии ксенобиотиков является их связывание с белками, гепато-ориентированный транспорт и первичное межорганное распределение. 2. Клеточный транспорт эссенциальных и токсичных металлов обеспечивается специализированными транспортерами, поддерживающими гомеостаз первых в физиологических условиях. 3. В зависимости от вида, интенсивности и времени экспозиции индукция синтеза транспортных белков осуществляется путем экспрессии генов, мРНК и на посттранскрипционном уровне. 4. Они выполняют при этом также роль сигнализаторов к запуску (избирательно) апоптоза либо некроза клеток.