За последнее десятилетие все шире входит в клиническую практику метод, который в литературе получил название "Искусственная печень" или "PROMETEUS-технология", "MARS-технология", или "Альбуминовый гемодиализ" [4, 1].

Этот вид экстракорпоральной технологии был разработан врачами в университете г. Росток (Германия) в качестве поддерживающей и в какой-то мере заместительной терапии при печеночной недостаточности, вызванной острым или хроническим заболеванием печени [3, 5, 7-9].

Основным принципом этого вида лечения является частичное замещение определенной детоксикационной функции печени — удаление как водорастворимых, так и связываемых белком токсинов, которые накапливаются в кровяном русле при печеночной недостаточности, что, по мнению авторов, должно обеспечить лучшие условия для восстановления функций гепатоцитов и снижение токсичности плазмы крови.

Эффективность данной терапии зависит от показаний, обусловленных ее применением, в соответствии с которыми этот метод может быть использован в роли длительной многоступенчатой подготовки пациента к пересадке печени, для поддержания (частичного замещения) утраченных или функционально несостоятельных детоксикационных функций печени, а также для ускорения элиминации из кровяного русла токсических веществ с молекулярной массой более 5000 Дт* (*Дт — Дальтон атомная единица массы (а.е.м.) А.е.м. выражается через массу нуклида углерода 12С и равна 1/12 массы этого нуклида )или с размером части более 10 нм [2, 6].

Несмотря на опубликованную информацию об эффективности применения PROMETEUS-технологии в лечении, в первую очередь печеночной недостаточности, мы не обнаружили информации о ее использовании при острых таллиевых интоксикациях для ускорения процесса элиминации этого яда из организма.

Известно, что молекулярная масса таллия составляет 204.38 Дт. Распределение таллия в организме составляет 10 л/кг массы пациента, с депонированием его в жировой, костной, нервной ткани, в паренхиматозных органах. Основными путями элиминации таллия из организма являются по значимости в порядке убывания слюна, система мочевыделения, гепато-интестинальный путь с интестино-гепатической рециркуляцией яда.

Таким образом, с учетом селективных свойств PROMETEUS-технологии, а также изложенной выше информации о параметрах токсикокинетики яда, мы предположили, что использование альбуминового диализа у ребенка с острым отравлением таллием должно привести к ускорению процесса элиминации яда из организма и достижению гепатопротекторного эффекта у пострадавшего.

Цель работы. Изучить селективные детоксикационные свойства PROMETEUS-технологии (FPSA) в комплексной терапии острого отравления таллием.

Задачи исследования
1. Исследовать концентрацию таллия в сыворотке крови в процессе проведения процедуры на входе из различных массообменников, представленных в экстракорпоральном контуре PROMETEUS-технологии — альбуминовый, ионообменная смола, угольный сорбент, High-Flux диализатор.
2. Изучить селективные детоксикационные свойства массообменников в экстракорпоральном контуре PROMETEUS-технологии по отношению к таллию при проведении процедуры FPSA.
3. На основании полученных результатов сделать вывод о детоксикационных свойствах различных массообменников и PROMETEUS-технологии в целом в лечении таллиевой интоксикации. Материалы и методы исследования. В Украинском центре детской токсикологии, интенсивной и эфферентной терапии НДСБ "Охматдет" на лечении находился ребенок А…, возраст 14 лет, у которого был установлен диагноз острого отравления таллием тяжелой степени.

В процессе лечения была использована продленная вено-венозная PROMETEUS-технологии (FPSA8 час). FPSA проводили непрерывно, 2-мя циклами (продолжительностью по 8 часов каждый). В течение 72 часов после каждого цикла FPSA проводили иные экстракорпоральные технологии лечения.

С помощью метода масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (Varian 820 MS, Австралия) исследовали концентрацию таллия в сыворотке крови на входе и на выходе из каждого массообменника (рис. 1). Исследования осуществлялись до-, через 1 и 4 часа после начала процедуры.

Рис. 1. Схема PROMETEUS-технологии.

Для сбора и последующей обработки результатов исследований была построена база данных в формате Microsoft Excel 2007. Для статистической обработки базы данных было использовано программное обеспечение Statistica for Windows 6.0 (Statsoft Inc., США).

Полученные результаты

1. Исследование концентрации таллия на входе и на выходе из различных массообменников PROMETEUS-технологии.

Полученные результаты представлены на рис. 2-6.

Как следует из представленных данных, при проведении 1 сеанса FPSA (18.05.2011 г.) через 60 мин. от начала процедуры уровень таллия на входе в альбуминовый массообменник составил 630 мкг/л и на выходе — 599 мкг/л (снижение на 4,9% по сравнению с исходными величинами; рис. 2).

Рис. 2. Концентрация таллия в растворе альбумина на входе и на выходе из альбуминового массообменника.

Через 240 мин. от начала процедуры происходило возрастание концентрации таллия на входе и на выходе из массообменника с 448 мкг/л до 523 мкг/л (повышение на 14,3% по сравнению с исходными величинами). Во время второго сеанса (23.05.2011 г.), через 60 мин. мы наблюдали снижение исходной концентрации таллия в сыворотке крови с 460 мкг/л на входе, и до 411 мкг/л на выходе крови из массообменника (снижение на 10,7% по сравнению с исходными величинами) и через 240 мин. — уменьшение концентрации яда с 432 мкг/л на входе, и до 414 мкг/л на выходе крови из массообменника (снижение на 4,2% по сравнению с исходными величинами).

Следует указать на то, что повышение концентрации таллия на выходе из массообменника, которое мы наблюдали через 240 мин. после начала 1-й процедуры, по-видимому, было связано с утратой альбумином токсин-связывающей способности, разрывом непрочных связей с носителем и вымыванием таллия из альбуминового массообменника.

Таким образом, за 1 сеанс уровень таллия на альбуминовом массообменнике снизился с 630 мкг/л до 523 мкг/л (в среднем, на 17,0 %). За время 2-го сеанса уровень таллия снизился с 460 мкг/л до 414 мкг/л (в среднем, на 9,6 %). А в целом за все время (16 часов) проведения 2-х процедур FPSA уровень таллия на альбуминовом массообменнике был снижен в среднем на 13,3% по сравнению с исходными (на входе в массообменник) величинами.

Аналогичную картину мы наблюдали при проведении 1 сеанса FPSA (18.05.2011 г.), через 60 и 240 мин. от начала процедуры: уровень таллия на входе в угольный массообменник составил 453 мкг/л и 448 мкг/л, соответственно; и на выходе — 471 мкг/л и 523 мкг/л, соответственно (повышение на 3,8% и 14,3%, соответственно, по сравнению с исходными величинами; рис. 3). При проведении 2 сеанса FPSA (23.05.2011 г. ) через 60 и 240 мин. от начала процедуры: уровень таллия на входе в угольный массообменник составил 460 мкг/л и 432 мкг/л, соответственно; и на выходе — 411 мкг/л и 414 мкг/л, соответственно (снижение на 6,1% и 4,2%, соответственно, по сравнению с исходными величинами).

Рис. 3. Концентрация таллия в растворе альбумина на входе и на выходе из угольного массообменника.

Следует указать на то, что повышение концентрации таллия на выходе из массообменника, которое мы наблюдали через 60 и 240 мин. после начала 1-й процедуры, по-видимому, было связано с отсутствием детоксикационных свойств у угольного массообменника по отношению к таллию и вымыванием последнего из массообменника. Детоксикационные эффекты, которые были зарегистрированы на угольном массообменнике при проведении 2-х сеансов процедуры, по своим проявлениям оказались крайне незначительными и не существенными. При проведении 1 сеанса FPSA (18.05.2011 г.) установлено, что через 60 мин. от начала процедуры уровень таллия на входе в массообменник с ионообменной смолой составил 471 мкг/л и на выходе — 452 мкг/л (снижение на 4,0%; рис. 4)); через 240 мин. — на входе 564 мкг/л, и на выходе 606 мкг/л (повышение на 6,9%). Во время проведения 2-й процедуры (23.05.2011 г.) мы также наблюдали разноплановую динамику концентрации таллия: через 60 мин. — на входе 388 мкг/л и на выходе — 432 мкг/л (повышение на 10,2%); через 240 мин., на входе — 455 мкг/л и на выходе — 444 мкг/л (снижение на 2,4%).

Рис. 4. Концентрация таллия в растворе альбумина на входе и на выходе из массообменника с ионообменной смолой.

Таким образом, детоксикационные эффекты, которые были зарегистрированы на массообменнике с ионообменной смолой, по своим проявлениям оказались крайне незначительными и несущественными.

Установлено, что через 60 и 240 мин. от начала 1-й процедуры (18.05.2011 г.) уровень таллия на входе в high-flux диализатор составил 599 мкг/л и 523 мкг/л, соответственно; и на выходе — 314 мкг/л и 330 мкг/л, соответственно (снижение на 47,6% и 36,9%, соответственно). Через 60 мин. от начала 2-й процедуры (23.05.2011 г.) уровень таллия на входе в high-flux диализатор составил 449 мкг/л и на выходе — 265 мкг/л (снижение на 41,0%), а через 240 мин. — на входе в массообменник — 444 мкг/л и на выходе — 459 мкг/л (повышение на 3,3%; рис. 5).

Рис. 5. Концентрация таллия в растворе альбумина на входе и на выходе из high-flux диализатора.

Таким образом, за два сеанса FPSA на high-flux диализаторе происходило снижение концентрации таллия в среднем на 40,7%.

Установлено, что через 60 и 240 мин. от начала 1-й процедуры (18.05.2011 г.) уровень таллия в сыворотке крови на входе в экстракорпоральный контур PROMETEUS-технологии составил 630 мкг/л и 448 мкг/л, соответственно и на выходе — 314 мкг/л и 330 мкг/л, соответственно (снижение на 50,2% и 26,3%, соответственно). Через 60 и 240 мин. от начала 2-й процедуры (23.05.2011 г. ) уровень таллия на входе составил 460 мкг/л и 388 мкг/л и на выходе — 265 мкг/л и 248 мкг/л (снижение на 42,4% и 36,1%, соответственно (рис. 6).

Рис. 6 .Концентрация таллия в сыворотке крови на входе и на выходе из экстракорпорального контура PROMETEUS-технологии в целом.

Таким образом, за два сеанса FPSA в экстракорпоральном контуре PROMETEUS-технологии в целом происходило снижение концентрации таллия в среднем на 38,8%.

2. Исследование параметров клиренса таллия на различных массообменниках PROMETEUS-технологии.

Результаты исследования показателей клиренса таллия на массообменниках представлены на рис. 7-11.

При расчете параметров клиренса таллия на альбуминовом массообменнике установлено, что через 60 мин. от начала 1-й процедуры (18.05.2011 г. ) его значение составило 1,87 мл/мин, а на 240 мин. процедуры наблюдалось, наоборот, вымывание таллия из массообменника с отрицательным клиренсом (-) 6,36 мл/мин. Через 60 и 240 мин. от начала 2-й процедуры (23.05.2011 г.) клиренс таллия на массообменнике составил 4,05 и 1,58 мл/мин, соответственно (рис. 7).

Рис. 7 Клиренс выведения таллия на альбуминовом массообменнике.

Таким образом, на протяжении 2-х сеансов FPSA на альбуминовом массообменнике клиренс таллия составил в среднем 0,29 мл/мин.

Как следует из данных, представленных на рис. 8, через 60 мин. от начала 1-й процедуры (18.05.2011 г.) клиренс таллия на угольном массообменнике составил 1,87 мл/мин, а на 240 мин. процедуры наблюдалось, наоборот, вымывание таллия из массообменника с отрицательным клиренсом (-) 6,36 мл/мин. Через 60 и 240 мин. от начала 2-й процедуры (23.05.2011 г.) клиренс таллия на массообменнике составил 4,05 и 1,58 мл/мин.

Рис. 8. Клиренс выведения таллия на угольном массообменнике.

Таким образом, на протяжении 2-х сеансов FPSA на угольном массообменнике клиренс таллия составил в среднем 0,29 мл/мин.

При расчете параметров клиренса таллия на массообменнике с ионообменной смолой установлено, что через 60 мин. от начала 1-й процедуры (18.05.2011 г. ) его значение составило 1,53 мл/мин, а на 240 мин. процедуры наблюдалось, наоборот, вымывание таллия из массообменника с отрицательным клиренсом (-) 2,83 мл/мин. Через 60 мин. от начала 2-й процедуры (23.05.2011 г.) клиренс таллия на массообменнике также продемонстрировал отрицательные значения — (-) 4,31, а на 240 мин. процедуры — (+)0,92 мл/мин (рис. 9).

Рис. 9 Клиренс выведения таллия на массообменнике с ионообменной смолой.

Таким образом, на протяжении 2-х сеансов FPSA на массообменнике с ионообменной смолой клиренс таллия составил отрицательное значение — (-)1,17 мл/мин.

Как следует из данных, представленных на рис. 10, через 60 и 240 мин. от начала 1-й процедуры (18.05.2011 г.) клиренс таллия на high-flux диализаторе составил 18,08 мл/мин. и 14,02 мл/мин., соответственно. Через 60 мин. от начала 2-й процедуры (23.05.2011 г.) клиренс таллия на массообменнике составил 15,57 мл/мин., а через 240 мин. — (-)1,28 мл/мин.

Рис. 10 Клиренс выведения таллия на high-flux диализаторе.

Таким образом, на протяжении 2-х сеансов FPSA на high-flux диализаторе клиренс таллия составил в среднем 11,59 мл/мин.

При расчете параметров клиренса таллия при проведении PROMETEUS-технологии в целом, установлено, что при проведении 1 процедуры FPSA (18.05.2011 г.) клиренс таллия через 60 и 240 мин. составил 19,06 и 10,01 мл/мин, соответственно. При проведении 2-й процедуры (23.05.2011 г.) клиренс таллия составил 16,11 и 13,71 мл/мин, соответственно через 60 и 240 мин.

Таким образом, на протяжении 2-х сеансов PROMETEUS-технологии клиренс таллия составил в среднем 14,72 мл/мин.

Рис. 11 Клиренс выведения таллия при проведении PROMETEUS-технологии в целом.

3. Исследование скорости выведения таллия на различных массообменниках PROMETEUS-технологии.

Результаты исследования показателей скорости выведения таллия на массообменниках представлены на рис. 12-16.

Установлено, что скорость элиминации таллия на альбуминовом массообменнике при проведении 1-го сеанса через 60 мин. составила 1,18 мг. При этом уже через 240 мин. от начала процедуры наблюдалось вымывание таллия из массообменника в кровяное русло со скоростью элиминации (-)2,85 мг (рис. 12).

Рис. 12 Скорость выведения таллия на альбуминовом массообменнике.

Через 60 и 240 мин. от начала 2-й процедуры FPSA скорость элиминации таллия на альбуминовом массообменнике составила 1,86 и 0,68 мг, соответственно.

Таким образом, за время проведения 2-х сеансов FPSA скорость элиминации таллия на альбуминовом массообменнике составила в среднем 0,22 мг.

Установлено, что скорость элиминации таллия на угольном массообменнике при проведении 1-го сеанса через 60 и 240 мин. составила отрицательные значения — (-)0,68 и (-) 2,85 м г, соответственно, что свидетельствовало об отсутствии сорбционной активности у этого массообменника в отношении таллия и вымывание яда из сорбента в кровяное русло. При этом во время 2-го сеанса через 60 и 240 мин. от начала процедуры установлены параметры скорости элиминации таллия — 1,86 и 0,68 мг, соответственно (рис. 13).

Рис. 13 Скорость выведения таллия на угольном массообменнике.

Таким образом, за время проведения 2-х сеансов FPSA скорость элиминации таллия на угольном массообменнике составила в среднем (-)0,25 м г.

Установлено, что скорость элиминации таллия на массообменнике с ионообменной смолой при проведении 1-го сеанса через 60 мин. составила 0,72 мг; через 240 мин. — отрицательные значения этого параметра — (-)2,85 м г, соответственно, что свидетельствовало об отсутствии сорбционной активности у этого массообменника в отношении таллия и вымывание яда из сорбента в кровяное русло. При этом во время 2-го сеанса через 60 и 240 мин. от начала процедуры установлены параметры скорости элиминации таллия — 1,86 и 0,68 мг, соответственно (рис. 14).

Рис. 14 Скорость выведения таллия на массообменнике с ионообменной смолой.

Таким образом, за время проведения 2-х сеансов FPSA скорость элиминации таллия на массообменнике с ионообменной смолой составила в среднем (-)0,25 мг.

Установлено, что скорость элиминации таллия на high-flux диализаторе при проведении 1-го сеанса через 60 и 240 мин. составила 10,83 и 7,33 мг; во время 2-го сеанса, через 60 мин. от начала процедуры — 6,99 мг, а через 240 мин. — (-)0,57 мг (рис. 15).

Рис. 15 Скорость выведения таллия на high-flux диализаторе.

Таким образом, за время проведения 2-х сеансов FPSA, скорость элиминации таллия на high-flux диализаторе составила в среднем 6,15 мг.

Установлено, что скорость элиминации таллия при проведении PROMETEUS-технологии в целом, во время 1-го сеанса через 60 и 240 мин. составила 12,01 и 4,48 м г, соответственно; во время 2-го сеанса через 60 и 240 мин. от начала процедуры — 7,41 и 5,32 мг, соответственно (рис. 16).

Рис. 16 Скорость выведения таллия при проведении PROMETEUS-технологии в целом.

Таким образом, за время проведения 2-х сеансов FPSA (всего 16 часов) скорость элиминации таллия при проведении PROMETEUS-технологии в целом составила в среднем 7,31 мг.

Обсуждение полученных результатов

Для того чтобы оценить эффективность и значимость каждого массообменника и PROMETEUS-технологии в целом в лечении острой таллиевой интоксикации, нами были проведены необходимые расчеты принятой дозы таллия с учетом его объема распределения в организме, а также в динамике проанализированы параметры его токсикокинетики и элиминации через систему мочевыделения (рис. 17).

Рис. 17 Динамика дозы таллия в организме в процессе лечения.

Как следует из представленных на рис. 17 данных, расчетная принятая доза таллия составила 2780,46 мг (смертельная доза — 820 мг/кг). В процессе лечения наблюдалось постепенное снижение дозы таллия в организме пострадавшего, которая через 10 дней оказалась на уровне 393,30 мг. Т.е., за указанный период было элиминировано из организма 2387,16 м г.

При этом при исследовании скорости элиминации таллия через систему мочевыделения (рис. 18) установлено, что уровень этого показателя был различным на протяжении всего лечения и колебался от 4,96 мг до 97,14 мг. За весь период с 12.05.2011 г. по 22.05.2011 г. скорость элиминации таллия через систему мочевыделения составила 344,89 мг.

Рис. 18 Скорость элиминации таллия через систему мочевыделения.

За период с 16.05 по 19.05.2011 г. скорость элиминации таллия через систему мочевыделения составила 97,14 мг, 38,35 мг, 5,06 мг и 4,96 мг, соответственно, что в целом за этот период лечения составило 145,51 мг. За период с 20.05 по 22.05.2011 г. (288 часов) скорость элиминации таллия через систему мочевыделения составила 344,89 мг таллия.

Таким образом, если предположить, что методика FPSA могла бы проводиться без перерыва, то с помощью PROMETEUS-технологии за 288 часов работы можно было бы элиминировать из организма 131,58 мг таллия. В реальных же условиях, с учетом полученных результатов исследования токсикокинетики таллия на различных массообменниках PROMETEUS-технологии и его скорости элиминации в целом, детоксикационные эффекты этого метода являются незначительными в отношении указанного яда, перечень массобенников в экстракорпоральном контуре, за исключением high-flux диализатора, не является обоснованным и оправданным как с позиции селективных детоксикационных характеристик, так и с точки зрения финансовых затрат на саму технологию в целом.

Выводы
1. Скорость элиминации таллия за время проведения PROMETEUS-технологии составила в среднем 7,31 мг таллия (0,26% от принятой дозы яда), из которых, 6,15 мг яда были выведены на high-flux диализаторе.
2. Применение технологии FPSA на протяжении 16 часов позволяет снизить концентрацию таллия в крови на 38,8% по сравнению с исходным уровнем, и элиминировать в среднем 7,31 мг яда, при среднем уровне клиренса яда при проведении PROMETEUS-технологии — 14,72 мл/мин.
3. Уровни клиренса таллия на большинстве массообменников, представленных в PROMETEUS-технологии, являются крайне низкими и составляют на альбуминовом массообменнике 0,29 мл/мин., на угольном массообменнике — 0,29 мл/мин., на массообменнике с ионообменной смолой — (-)1,17 мл/мин. Значительно более эффективным для элиминации таллия из крови оказался high-flux диализатор, у которого клиренс составил 11,59мл/мин. 4. За 288 часов лечения с использованием метода водной нагрузки с форсированным диурезом, через систему мочевыделения элиминировано в среднем 344,89 мг таллия (12,4% от принятой дозы яда), при среднем суточном уровне клиренса 22,11 мл/мин и среднем значении скорости элиминации таллия из организма 31,35 мг/сут. 5. С учетом полученных результатов, технологию FPSA целесообразно рассматриваться не как метод ускоренной элиминации таллия из организма, а в роли заместительной терапии печеночной недостаточности, которая может сопровождать течение острых таллиевых интоксикаций.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Characteristics of an albumin dialysate hemodiafiltration system for the clearance of unconjugated bilirubin ASAIO 1997. [Awad S.S., Rich P.B., Kolla S. et al]; 43: M745—M749.

2. Results of a phase I trial evaluating a liver support device utilizing albumin dialysis. [Awad S.S., Swaniker F. , Magee J. et al] Surgery 2001;130:354—62

3. Liver Transpl [S. Mitzner et al.]. 2000 May;6(3):277—86.

4. Extracorporeal detoxifikation using the Molecular Adsorbent Recirculating System for critically ill patients with liver failure [Mitzner S., Stange J., Klammt S. et al] J Am Soc Nephrol 12: S75—282, 2001.

5. Transplantation Proceedings. [Novelli et al.], 33, 1942—1944 (2001).

6. Rifai K. Review article: clinical experience with Prometheus. / K. Rifai, M.P. Manns/ Ther Apher Dial 2006;10:132-7.

7. Hepatology [Schmidt et al.], Vol. 32, No.4, Pt.2, 2000: 401A; 612A.

8. Hepatology [Stange et al.], Vol 32, No 4, Pt2, 2000: pp 401A; 612A.

9. Liver Transplantation [Stange et al.], Vol 6, No 5 (Sept.), 2000: pp 603—613.

 

REFERENCES

1. Characteristics of an albumin dialysate hemodiafiltration system for the clearance of unconjugated bilirubin ASAIO 1997. [Awad S.S., Rich P.B., Kolla S. et al]; 43: M745—M749.

2. Results of a phase I trial evaluating a liver support device utilizing albumin dialysis. [Awad S.S., Swaniker F. , Magee J. et al] Surgery 2001;130:354—62

3. Liver Transpl [S. Mitzner et al.]. 2000 May;6(3):277—86.

4. Extracorporeal detoxifikation using the Molecular Adsorbent Recirculating System for critically ill patients with liver failure [Mitzner S., Stange J., Klammt S. et al] J Am Soc Nephrol 12: S75—282, 2001.

5. Transplantation Proceedings. [Novelli et al.], 33, 1942—1944 (2001).

6. Rifai K. Review article: clinical experience with Prometheus. / K. Rifai, M.P. Manns/ Ther Apher Dial 2006;10:132-7.

7. Hepatology [Schmidt et al.], Vol. 32, No.4, Pt.2, 2000: 401A; 612A.

8. Hepatology [Stange et al.], Vol 32, No 4, Pt2, 2000: pp 401A; 612A.

9. Liver Transplantation [Stange et al.], Vol 6, No 5 (Sept.), 2000: pp 603—613.

 

Надійшла до редакції 11.07.2011 р.