Як відомо, на сьогодні неінфекційні хвороби є провідними причинами смертності населення [1]. Особливу увагу та занепокоєння викликають саме хвороби системи кровообігу, на які припадає 54% випадків загальної летальності [1, 2]. Доведено, що незадовільний стан довкілля внаслідок забруднення хімічними агентами може спричинити зростання захворюваності, зокрема серцево-судинної патології [3-6]. На початку XXI сторіччя навіть з'явився термін “серцево-судинні захворювання, обумовлені факторами навколишнього середовища” [4, 7]. Серед пріоритетних чинників екологічної небезпеки вагоме місце посідають пестициди [8-12, 22, 23].
Численні клінічні, експериментальні, гігієнічні та епідеміологічні дослідження свідчать, що пестициди відносяться до хімічних агентів, яким властива кардіовазотоксична дія і несприятливий вплив на розповсюдженість та структуру серцево-судинних захворювань [5, 13-17]. Накопичено дані про політропність їх негативної дії як безпосередньо на кардіоміоцит, мікроциркуляторне русло, так і на системи, що регулюють гемодинаміку [21, 39, 45, 46]. Згідно з МКХ-10 перегляду до рубрики вторинних метаболічних кардіоміопатій внесена токсична кардіоміопатія (ТКМП), спричинена дією лікарських засобів та інших зовнішніх факторів, включаючи алергічні і токсичні реакції [18-20, 42, 63-65]. Дослідження морфологічного субстрату експериментальної пестицидної кардіоміопатії (КМП) свідчить про розвиток дистрофічних, запальних, ішемічних, некротичних і фіброзних змін в міокарді [41]. Описаний інгібуючий вплив пестицидів на стан Са2+ насосу в експерименті, що призводить до контрактури міофібрил і розладу активної діастолічної релаксації [39, 41, 42]. Таким чином, як наслідок контакту з пестицидами, порушується метаболізм, структура і функція міокарда [32, 33].
Протягом тривалого часу похідні алкілфеноксікарбонових кислот, родоначальником яких є 2,4-дихлорфеноксіоцтова кислота (2,4-Д), найбільш широко застосовуються в світовій практиці в якості гербіцидів на зернових культурах [47, 48, 67]. Останнім часом в Україні при недотриманні гігієнічних регламентів використання реєструються випадки гострих групових отруєнь гербіцидами на основі 2,4-Д у робітників сільського господарства [24-26]. Тому проблема вивчення кардіальних порушень при цих отруєннях є актуальною і соціально значимою [27-31, 34, 35].
Головними напрямками токсичного впливу хлорфеноксігербіцидів (в.т.ч. з групи 2,4-Д) на теплокровних і людину вважають порушення метаболізму ацетил-КоА, що призводить до розладу функціонування циклу трикарбонових кислот, посилення бета-окислення жирних кислот та роз'єднання окислення і фосфорилювання. Звернуто увагу на можливість утворення гербіцидами на основі 2,4-Д і виникнення імітаторів ацетилхоліну, що веде до порушення холінергічної передачі [43, 53-56]. Досліджена ферментотоксичність гербіциду 2,4-Д за рахунок блокування SH-груп білкових молекул ензимів перекисами, що створюються в організмі в процесі біологічного окислення на тлі стимулювання процесів пероксидації ліпідів [47, 48]. Важливий внесок у дію цих сполук робить їхній мембранотоксичний ефект, що проявляється, зокрема, в порушенні іонних каналів [40]. В експериментальних роботах описані патофізіологічні механізми перевантаження саркоплазми кардіоміоцитів іонами Са2+ за дії 2,4-Д, що призводить до електричної нестабільності міокарда та фібриляції серця, а також пригнічення пейсмекерної активності синусового і атріовентрикулярного (АV) вузлів (бінодальний ефект) внаслідок надмірної активації мускаринових рецепторів з розвитком АV-блокади різного ступеня і асистолії [46, 50, 51].
Ряд авторів повідомляє, що під впливом амінної солі 2,4-Д можуть розвиватися біохімічні та морфологічні порушення в міокарді зі збільшенням тривалості електричної систоли з подальшим розвитком брадикардії, розладом функції провідної системи [58-60, 62, 66]. В осіб, що приймали всередину високі дози препарату, спостерігалися міокардіодистрофія, міокардит, ускладнені різними порушеннями ритму серця аж до фібриляції передсердь і шлуночків з летальними наслідками, зниженням частоти серцевих скорочень та іншими електрокардіографічними змінами [44, 61]. У робітників, що знаходилися під дією сполук цієї групи на виробництві, мали місце астенізація з вегетативно-судинними порушеннями, брадикардія, артеріальна гіпотонія, збільшення печінки, гіпербілірубінемія, гіперемія, лущення і свербіж шкіри [36]. Виявлено зростання у 1,2 раза екологічного ризику формування вроджених пороків серця у дітей у сільськогосподарських районах з систематичним застосуванням гербіцидів на основі 2,4-Д [37]. Дійшли висновку щодо наявності у цих гербіцидів агресивних властивостей стосовно організму людини [38, 49].
Метою роботи було вивчення особливостей функціонального стану серцево-судинної системи у хворих з гострим отруєнням гербіцидами на основі 2,4-Д, обгрунтування критеріїв оцінки ступеня тяжкості перебігу токсичної кардіоміопатії, удосконалення методів ранньої діагностики для оптимізації лікувальних стратегій, динамічне спостереження за віддаленими наслідками кардіотоксичного впливу.
Матеріали і методи. Для вивчення функціонального стану серцево-судинної системи обстежено 160 рільників, що перенесли гостре інгаляційне отруєння гербіцидами на основі 2,4-Д і 39 здорових осіб, що не контактували з пестицидами, без серцево-судинної патології в анамнезі. Вік обстежених від 18 до 45 років (у середньому 39,6±0,19), професійний стаж роботи від 5 до 15 років (у середньому 12,3±0,09). Для оцінки біоелектричної активності міокарда, функцій автоматизму, збудливості, провідності та функціонального стану синусового вузла (СВ) проведені: електрокардіографія (ЕКГ) в 12-ти загальноприйнятих відведеннях; фармакологічні проби з калієм хлоридом, атропіном сульфату; черезстравохідна електрокардіостимуляція (ЧСЕКС); для встановлення морфо-функціонального стану серця і параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки – імпульсна доплер-ехокардіографія з апікальним доступом у 4-х камерному перетині серця з візуалізацією контрольного об'єму на рівні стулок мітрального клапана (ЕХОКГ в В-режимі).
Результати досліджень. На підставі анамнез у, клінічних проявів, даних об’єктивного огляду і вищевказаних інструментальних методів дослідження, біохімічних показників, ідентифікації гербіциду 2,4-Д у крові та сечі, бази амбулаторної та іншої медичної документації за попередню відсутність захворювань серцево-судинної системи у 56 із 160 рільників (35 % випадків) був верифікований діагноз токсичної кардіоміопатії (ТКМП). У 44 осіб загально-соматична кардіальна патологія, що мала місце до отруєння, представлена гіпертонічною хворобою I стадії у 5 % випадків, гіпертонічною хворобою II стадії — у 10 %, ІХС — у 7,5 %, КМП нетоксичного ґенезу на фоні цукрового діабету, ожиріння або гіпертиреозу – у 5 % випадків (табл. 1). У решти 60 осіб з гострим отруєнням 2,4-Д ознак серцево-судинної патології не виявлено. Систематизація вираженості та спрямованості клінічних проявів, ЕКГ- і ЕХОКГ-показників дозволила виділити у 56 постраждалих 2 стадії ТКМП: І початкову — нейро-функціональну — у 69,6 % та ІІ помірно виражену стадію – обмінно-структурну — у 30,4% випадків (табл. 1).
Таблиця 1
Частота ураження серцево-судинної системи при гострому отруєнні гербіцидами на основі 2,4-Д
В осіб з ТКМП привертала увагу значна частота больового синдрому у вигляді безпричинної кардіалгії (100 %), перебоїв (55,3 %), серцебиття (35,7 %), задухи при фізичному навантаженні (85,7 %), набряку гомілок (33,9 %), нападів пресинкопе – запаморочення і різкої слабкості — 21,4 % випадків (табл 2).
Таблиця 2
Частота симптомів токсичної кардіоміопатії при гострому інгаляційному отруєнні гербіцидами на основі 2,4-Д
Основними електрокардіографічними ознаками ТКМП були порушення процесів реполяризації у 48 хворих (85,7 %), синусова брадикардія і синоаурикулярна (S-A) блокада у 21 (37,5 %), синусова і ектопічна тахікардія – у 16 (28,6 %), екстрасистолічна аритмія – у 27 (48,2 %), зміна інтервалу Q-Tс – у 33 (58,9 %) випадків (табл. 3).
Таблиця 3
ЕКГ — ознаки порушення біоелектричної активності серця у хворих на токсичну кардіоміопатію
Так, у хворих з І стадією ТКМП провідними ЕКГ – порушеннями були: синусова брадикардія, S-A блокади II та А-V блокади I ступеня у 23 постраждалих (58,9 %), поодинока суправентрикулярна екстрасистолія – у 12 (30,8 %), синдром ранньої реполяризації шлуночків (РРШ) – у 17 (43,6 %). У осіб з ТКМП ІІ стадії превалювали розлади функції автоматизму у вигляді синусової тахікардії – у 10 (58,9 %), функції збудливості – шлуночкової алоритмії по типу бі- і тригеменії у 9 (52,9 %) випадків. У 3 хворих реєструвалися часті пароксизми супра-вентрикулярної тахікардії. Комбіновані порушення ритму зустрічалися у 3,2 раза частіше в осіб з ТКМП ІІ стадії. Порушення процесів реполяризації виявлялося у 31 (79,5 %) випадку в осіб з ТКМП І стадії та в усіх — з ТКМП ІІ стадії. Ці зміни у більшості хворих – у 22 (56,4 %) з ТКМП І стадії були представлені високими гострокінцевими зубцями Т і синдромом ранньої реполяризації шлуночків (СРРШ), а у 11 — (28,2 %) значним зниженням його амплітуди, переважно у грудних відведеннях. При ТКМП ІІ стадії реєструвались як ізоелектричність, двофазність і неглибока інверсія зубця Т, так і косо-висхідна депресія сегмента SТ до 1 мм тривалістю менше ніж 0,08 с.
Для вивчення впливу метаболічних порушень на іонний потенціал дії і уточнення ґенезу змін кінцевої частини шлуночкового комплексу – сегмента ST і зубця Т постраждалим без брадикардії та ураження ЖКТ проводилась фармакологічна проба з калієм хлоридом (6-8г на 100 мл рідини). Калій є основним внутрішньоклітинним катіоном м’язових волокон. Від його вмісту по обидва боки клітинної мембрани, а також від співвідношення його концентрації та концентрацій інших катіонів залежить величина і форма потенціалу дії [52, 65]. Виявилось, що покращення процесів реполяризації у вигляді підвищення зубців Т при їхній ізоелектричності, двофазності або низькому вольтажу відносно ізолінії чи зникнення екстрасистолії було зареєстровано у 32 з 39 хворих (82,1 %) на ТКМП І стадії та у 7 з 17 (41,2 %) з ІІ стадією. Такі зміни можуть свідчити про роль іонних порушень в ґенезі змін ЕКГ. Імовірно, найчастіша (у 2 рази) позитивна інтерпретація медикаментозної калієвої проби при ТКМП І стадії, порівняно з ІІ, є доказом менш істотних і зворотних змін електрофізіологічних процесів у міокарді.
З метою оцінки електричної систоли шлуночків вивчалася тривалість інтервалу Q-T і коригованого інтервалу Q-T (Q-Tс) як найбільш інформативного неінвазивного маркера ризику електричної нестабільності міокарда, за формулою Базета щодо стандартної ЕКГ – спокою в 12-ти загальноприйнятих відведеннях. Середні показники коригованого інтервалу Q-Tс наведені в табл. 4.
Таблиця 4
Середні показники коригованого Q-Tс в осіб з ТКМП (M ±m)
Аналіз одержаних результатів свідчить, що у здорових осіб середні показники коригованого інтервалу Q-Tс не перевищували нормативних. У осіб з ТКМП І стадії цей показник був подовжений у 21 з 39 (53,8 %) хворих з порушеннями ритму та провідності, його середній рівень був достовірно вищим, ніж у здорових (р<0,05). Подовження інтервалу Q-Tс спостерігалось у більшості хворих з II стадією ТКМП з шлуночковою алоритмією і діастолічною дисфункцією – у 11 з 17 (64,7 %) випадків. Середній рівень інтервалу Q-Tс також достовірно збільшувався порівняно з групою здорових осіб (р<0,01). Таким чином, подовження інтервалу Q-Tс — електричної систоли шлуночків свідчить про негативну динаміку електрофізіологічних процесів у міокарді під впливом гербіциду 2,4-Д, поєднується з розвитком шлуночкової екстрасистолії та може бути передвісником загрозливих шлуночкових порушень ритму у цих хворих [64].
Як відомо, збільшення тонусу блукаючого нерва викликає зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), а атропіну сульфат, блокуючи парасимпатичний вплив на серце, сприяє діагностуванню порушень ритму і провідності, що зумовлені гіперпарасимпатикотонією. Для оцінки функціонального стану синусового вузла (СВ) та вегетативної регуляції, зокрема її парасимпатичного відділу, за відсутності протипоказань, проводилось неінвазивне електрофізіологічне дослідження – черезстравохідна електрокардіостимуляція (ЧСЕКС) провідної системи серця з медикаментозною атропіновою пробою у 18 осіб з ТКМП І стадії зі стійкою синусовою брадикардією менше 55 ударів за хвилину, S-A блокадою II та А-V блокадою I ступеня. В динаміці до і після внутрішньовенного введення 0,1 % розчину атропіну сульфату (0,02 мг на кг маси тіла) визначалися показники, що характеризують функціональний стан синусового вузла (СВ): спонтанний цикл — частота серцевих скорочень (ЧСС), час відновлення функції синусового вузла (ЧВФСВ), коригований час відновлення функції синусового вузла (КЧВФСВ), час синоатріальної провідності (ЧСАП) за методом Narula, точка Венкебаха (мінімальна частота стимуляції, на якій виникає А-V блокада ІІ ступеня) (57). При прискоренні синусового ритму не менше, ніж на 50 % від похідного і (або) збільшенні ЧСС до 90 уд. за 1 хв., проба вважається позитивною і свідчить про функціональні порушення ритму та провідності вагусного генезу і, навпаки, – при недостатньому прискоренні – негативною [52, 57]. Одержані результати порівнювалися з даними у здорових осіб. Середні величини показників, що вивчалися, наведені в табл. 5.
Таблиця 5
Динаміка середніх показників функціонального стану синусового вузла і атріовентрикулярної провідності в осіб з токсичною кардіоміопатією із брадикардитичними порушеннями ритму до та після введення 0,1 % розчину атропіну сульфату
У здорових осіб з незмінною функцією СВ середні показники функціонального стану основного водія ритму і атріовентрикулярної (А-V) провідності не перевищували нормативних. Після введення атропіну сульфату спостерігалося достовірне збільшення ЧСС, але в середньому лише на 17,2 %, а також зменшення середніх величин автоматизму СВ (ЧВФСВ на 23,9 % і коригованого ЧВФСВ на 27,6 %), S-A провідності (ЧСАП) на 23,5 %. Одночасно відзначалося зростання середніх показників А-V провідності (точки Венкебаха – на 17,4 %). У хворих з ТКМП І стадії при фоновому обстеженні середні величини показників функціонального стану СВ і А-V з’єднання набагато переважали нормативні та вказували на пригнічення центрів автоматизму I та II порядку.
Після введення атропіну середні показники ЧСС і точки Венкебаха відповідно достовірно збільшувались на 41,8 % і 25,8 %, а середні показники функціонального стану СВ достовірно зменшувалися: ЧСАП — на 38 %, ЧВФСВ — на 37,1 %, КЧВФСВ – на 37,2 %. Аналіз змін відповідних показників функціонального стану СВ під впливом атропіну в обох групах показав очевидне їх покращення в осіб із вихідною зниженою функцією СВ з переважаючим збільшенням ЧСС – у 1,9, ЧСАП, ЧВФСВ і точки Венкебаха – в 1,6 та КЧВФСВ – у 1,3 раза.
Таким чином, позитивна динаміка цих показників після введення атропіну сульфату – блокатора парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи свідчила про покращення функціонального стану СВ щодо генерації імпульсу, синоатріального і атріовентрикулярного проведення, що стало підставою для встановлення функціонального синдрому слабкості синусового вузла (ФСССВ) у осіб з ТКМП І стадії. Найінформативнішими показниками для оцінки функціонального стану провідної системи і негативного впливу гербіциду 2,4-Д на тонус парасимпатичної вегетативної регуляції є коригований час відновлення функції синусового вузла (КЧВФСВ) та величина точки Венкебаха. Дослідження може бути доцільним для діагностики, уточнення типу вегетативної дисфункціі СВ, a-V провідності та вибору медикаментозних стратегій у хворих на ТКМП із стійкими брадикардитичними порушеннями ритму і провідності гіперпара-симпатикотонічної спрямованості та клінічною маніфестацією.
Відомо, що пошкодження міокарда призводить до пригнічення скорочувальної функції серця та розвитку серцевої недостатності діастолічного (із збереженою систолічною функцією ЛШ) та (або) систолічного варіантів [62]. Порушення діастолічних властивостей міокарда можуть передувати зниженню його насосної систолічної функції. Для вивчення морфо-функціонального стану серця, параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки, оцінки діастолічної та систолічної функції серця проводилась ЕХОКГ в В-режимі. Так як найбільш ранніми маркерами міокардіального пошкодження, враховуючи високу енергоємність інактивації кальцію, вважаються діастолічні розлади, то у постраждалих вивчалася діастолічна функція ЛШ методом доплер-ехокардіографічного дослідження трансмітрального кровотоку. Для оцінки доплерівського спектру діастолічного наповнення (ДН) лівого шлуночка розраховувалися наступні параметри: максимальні швидкості раннього ДН — VЕ (см / с) і передсердного ДН – VА (см / с), співвідношення VЕ / VА (умов. од.), час раннього уповільнення ДН – ДТ (мс) і тривалість фази ізоволюметричного розслаблення лівого шлуночка – IVRT мс. Залежно від спрямованості змін величин VЕ / VА, IVRT, ДТ визначався тип діастолічної дисфункції. У відповідності до загально прийнятих критеріїв діастолічна дисфункція (ДД) з порушенням релаксації діагностується, якщо VЕ / VА < 1,0; ДТ > 220 мс; IVRT > 100 мс, ДД по типу «псевдонормаліза-ції», якщо VЕ / VА > 1,0 та < 2,0; ДТ > 150 мс та <220; IVRT < 100 мс. Показники діастолічної функції ЛШ у хворих на токсичну кардіоміопатію (ТКМП) та в осіб контрольної групи наведені у табл. 6.
Таблиця 6
Показники діастолічної функції ЛШ у хворих на токсичну кардіоміопатію при гострому отруєнні гербіцидами на основі 2,4-Д
У здорових осіб швидкісні доплерографічні показники діастолічного наповнення ЛШ були близькими до нормативних (табл. 6). Швидкість VЕ превалювала над швидкістю VА. Швидкісні тимчасові показники викиду крові з ЛШ не відрізнялись від нормативних. У осіб з ТКМП І стадії встановлено достовірне зменшення швидкості раннього піку Е, що свідчить про підвищення жорсткості міокарда ЛШ та зменшення його податливості, збільшення швидкості пізнього піку А за рахунок збільшення внеску систоли лівого передсердя в наповнення лівого шлуночка та зниження їхнього співвідношення менше 1,0 та збільшення часу ізоволюметричного розслаблення (IVRT), що свідчить про порушення активного розслаблення міокарда та збільшення часу сповільнення раннього діастолічного наповнення (ДТ). Аналіз наведених даних дозволив діагностувати початкове порушення діастолічного наповнення ЛШ – діастолічну дисфункцію з порушенням релаксації. Хоча перевага кровотоку під час передсердної систоли свідчила про порушення податливості ЛШ, але кінцевий діастолічний тиск у ЛШ залишався на нормальному рівні, що стверджувало, що насосна функція не порушена. Зміни показників трансмітрального кровотоку у постраждалих з ТКМП ІІ стадії розцінювалися як «псевдонормальний» спектр ДД з порушенням як релаксації, так і податливості ЛШ. Спостерігалося зменшення швидкості діастолічного наповнення у пізню передсердну фазу, що супроводжувалось зменшенням співвідношення VЕ / VА < 1 та скороченням фази ізоволюметричного розслаблення (IVRT) і часу уповільнення раннього діастолічного наповнення ЛШ (ДТ) та свідчило про більш виражений ступінь діастолічної дисфункції ЛШ. «Псевдонормалізація» діастолічного наповнення обумовлювалась зниженням скорочувальної спроможності лівого передсердя і значним підвищенням тиску в його порожнині, при цьому підвищувався градієнт тиску між лівими відділами серця, що призводить до збільшення швидкості кровонаповнення у ранню фазу діастоли. Таким чином, у хворих на ТКМП, яка розвинулась внаслідок гострого отруєння гербіцидом на основі 2,4-Д, була виявлена діастолічна дисфункція міокарда, що зумовлена збільшенням діастолічної пружності та зниженням податливості, що, ймовірно, пов’язане з негативним впливом гербіциду 2,4-Д, як метаболічного інгібітора енергозабезпечення внаслідок зниження синтезу фосфокреатину і АТФ та порушення функції Са2+ насосу.
Поряд з цим у осіб з ТКМП оцінювалися також ЕХОКГ-показники систолічної функції ЛШ (табл. 7). У хворих на ТКМП І стадії достовірно більшими за контрольну групу були індекси КСО ЛШ та ММ ЛШ. При цьому найважливіший показник глобальної скоротливої здатності ЛШ – фракція викиду (ФВ) – статистично достовірно не відрізнявся від такого в контролі, як і основні індекси, що характеризують геометрію камери: індекс сферичності та індекс відносної товщини стінок ЛШ в діастолу. В осіб з ТКМП ІІ стадії спостерігалися статистично значно збільшені індекси: КСР ЛШ, КСО і КДО ЛШ. Також достовірно значимим, порівняно з контролем, у них виявилося зниження фракції скорочення і ФВ ЛШ, але абсолютні значення цих показників знаходилися на нижніх межах норми. Форма камери ЛШ в проаналізованій групі з ТКМП ІІ стадії не була суттєво змінена порівняно з такою ж в контрольній групі. Таким чином, зміни скорочувальної функції міокарда у хворих на ТКМП після отруєння гербіцидом 2,4-Д обмежуються переважно діастолічною дисфункцією і помірним збільшенням ЛШ без структурного ремоделювання з незначним зниженням його загальної скоротливості при ІІ стадії ТКМП.
Таблиця 7
Структурно-функціональні показники за результатами ЕХОКГ-дослідження в осіб із токсичною кардіоміопатією (n = 56) (M±m)
У 44 постраждалих, що перенесли гостре отруєння і мали в анамнезі супутню кардіальну патологію, спостерігалося загострення у 4 (9 %) випадках гіпертонічної хвороби І стадії, у 10 (22,7 %) – гіпертонічної хвороби ІІ стадії, у 8 (18 %) – ІХС, у 3 (6,8 %) – КМП нетоксичного ґенезу на фоні цукрового діабету, ожиріння чи гіпертиреозу. Це супроводжувалось кризовим перебігом артеріальної гіпертензії, підвищенням у 2 випадках функціонального класу стенокардії з появою задухи і зниженням толерантності до фізичного навантаження, змінами сегмента S-T і зубця Т ішемічного характеру та ознаками систолічного перевантаження лівого шлуночка і реєстрацією екстрасистолічної аритмії і синусової тахікардії на ЕКГ.
У подальшому за постраждалими з ТКМП на фоні оптимального лікування препаратами кардіоцитопротекторної, антиоксидантної, антиаритмічної мембраностабілізуючої та ваголітичної дії здійснювалося динамічне спостереження (табл. 8).
Таблиця 8
Динаміка перебігу синдрому токсичної кардіоміопатії
Динамічне спостереження за хворими на токсичну кардіоміопатію протягом 2 років показало регрес клінічної симптоматики, нормалізацію ЕКГ-кривих і ЕХОКГ показників, які свідчать про відновлення біоелектричних процесів і діастолічної функції міокарда у 31 (79,5 %) осіб з ТКМП І стадії із 56 хворих. А у 7 (41,2 %) постраждалих з ТКМП ІІ стадії процес також набув регредієнтного перебігу з частковою нормалізацією процесів реполяризації, зниженням градації шлуночкової екстрасистолії, зменшенням вираженості діастолічної дисфункції, що дозволило встановити їм I стадію захворювання. У решти 18 (32,1 %) осіб перебіг ТКМП був прогредієнтним. Через 5 років динамічного спостереження регредієнтний перебіг і сприятливий прогноз відзначався в усіх постраждалих з І стадією ТКМП і у 10 (58,8 %) — з ТКМП ІІ стадії. Прогредієнтний перебіг захворювання з подальшим формуванням міокардіофіброзу та помірно вираженої систолічної дисфункції лівого шлуночка відзначався тільки у 7 (12,5 %) випадках ТКМП ІІ стадії із 56 постраждалих.
Обговорення результатів досліджень.
Результати проведених досліджень показали, що у 35 % випадків гострого отруєння гербіцидом на основі 2,4-Д спостерігалося формування синдрому токсичної кардіоміопатії (ТКМП), який характеризується порушеннями електрофізіологічних процесів у провідній системі та в скорочувальному міокарді, що проявляється розвитком аритмій і діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Оцінка клінічних проявів, ступеня вираженості змін біоелектричної активності, морфо-функціонального стану серця і внутрішньосерцевої гемодинаміки методами електрокардіографії з фармакологічними пробами (атропіну сульфат, калію хлорид) та доплер-ехокардіографічного дослідження трансмітрального кровотоку дозволила виділити 2 стадії перебігу ТКМП: І – нейро-функціональну, ІІ – обмінно-структурну. В більшості випадків (69,6 %) ТКМП діагностувалася в І початковій (нейро-функціональній) стадії з транзиторною кардіалгією, епізодичними перебоями, вегетативними розладами, ЕКГ-змінами у вигляді функціональних порушень автоматизму і провідності (синусової брадикардії, сино-аурикулярної та атріовентрикулярної блокад), рідше – збудливості (поодинокої суправентрикулярної екстрасистолії), змінами фази реполяризації з реєстрацією високих гострокінцевих зубців Т і синдрому ранньої реполяризації шлуночків (РРШ), знижених або ізоелектричних зубців Т, подовженням електричної систоли шлуночків (коригованого інтервалу Q-T), проявами функціонального синдрому слабкості синусового вузла (ФСССВ), коригованого атропіном, а також погіршенням доплер-ехокардіографічних показників діастолічного наповнення лівого шлуночка зі зменшенням співвідношення максимальних швидкостей діастолічних хвиль — VЕ / VА, збільшенням часу раннього діастолічного наповнення – ДТ та тривалості фази ізоволюметричного розслаблення — IVRT, що свідчить про діастолічну дисфункцію лівого шлуночка з порушенням його релаксації (“ригідний” тип).
Рідше – в 30,4 % випадків, переважно в поєднанні з токсичною енцефалопатією та токсичною гепатопатією, спостерігався розвиток ТКМП ІІ помірно вираженої (обмінно-структурної) стадії, яка відрізнялася більш постійним больовим синдромом, серцебиттям, перебоями, задухою при фізичному навантаженні, пастозністю чи набряками нижніх кінцівок, складними порушеннями ритму у вигляді пароксизмальної тахіаритмії, шлуночкової алоритмії, більш стійкими змінами фази реполяризації з ізоелектричністю, двофазністю або неглибокою інверсією зубця Т, косовисхідною депресією сегмента S-Т, вираженою діастолічною дисфункцією по «псевдонормальному» типу з порушенням як релаксації лівого шлуночка, так і податливості його стінок.
Найінформативнішими тестами ранньої діагностики ТКМП в осіб, що перенесли гостре інгаляційне отруєння 2,4-Д, є:
— для виявлення негативного кардіотоксичного хроно- і батмотропного впливу, вогнищ ектопічного автоматизму і збудливості, змін фази реполяризації та електричної систоли — ЕКГ-діагностика в 12 загальноприйнятих відведеннях за показаннями з фармакологічними пробами (атропіну сульфат, калію хлорид);
— для дослідження функціонального стану синусового вузла і A-V з’єднання при стійких брадикардитичних порушеннях серцевого ритму та клінічній маніфестації – черезстравохідна електрокардіостимуляція (ЧСЕКС) з медикаментозною атропіновою пробою з визначенням точки Венкебаха (ЧСС) і коригованого часу відновлення функції синусового вузла за відсутності протипоказань;
— для оцінки скорочувальної функції серця і визначення найбільш раннього маркера міокардіального пошкодження — діастолічної дисфункції (ДД) лівого шлуночка — доплер-ехокардіографічне (ЕХОКГ) дослідження трансмітрального кровотоку з оцінкою спектру діастолічного наповнення за параметрами співвідношення максимальної швидкості раннього і передсердного діастолічного наповнення (VЕ / VА), часу раннього уповільнення діастолічного наповнення (ДТ) і тривалості фази ізоволюметричного розслаблення лівого шлуночка (IVRT) з урахуванням індексів кінцевих систоло-діастолічних розмірів і об’ємів, маси та фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка. Динамічне спостереження протягом 5 років свідчило про регредієнтний перебіг і сприятливий прогноз у всіх постраждалих із ТКМП І стадії. Прогредієнтний же перебіг захворювання з формуванням міокардіофіброзу і помірної систолічної дисфункції лівого шлуночка спостерігався лише у поодиноких випадках токсичної кардіоміопатії II стадії.
Висновки. Одержані результати досліджень підтверджують негативний вплив гербіцидів на основі 2,4-Д на серцево-судинну систему. Як наслідок гострого отруєння майже у третини постраждалих формується синдром токсичної кардіоміопатії, що характеризується порушенням електрофізіологічних процесів у провідній системі і скорочувальному міокарді з розвитком аритмій та серцевої недостатності із діастолічною дисфункцією лівого шлуночка. Найчастіше у хворих встановлюється вагусний генез порушень ритму і провідності. Спостерігається також загострення супутньої кардіальної патології. На підставі аналізу вираженості та спрямованості змін показників функціонального стану ССС обгрунтовано критерії оцінки ступеня тяжкості та виділено 2 стадії токсичної кардиоміопатії: переважно – I нейро-функціональну (початкову) — 69,6%, рідше – II обмінно-структурну (помірно-виражену) — 30,4% випадків. Динамічне спостереження за постраждалими рільниками встановило, що кардіальні порушення, обумовлені дією гербіцидів на основі 2,4-Д, за оптимальних діагностичних та лікувальних стратегій мають у більшості випадків отруєння (87,5%) зворотний характер та сприятливий прогноз.
Аналіз літературних даних та власних досліджень дозволив простежити взаємозв’язок між провідними механізмами токсичної дії гербіцидів на основі 2,4-Д, клінічною симптоматикою кардіальної патології та даними інструментальних методів обстеження. Виявлені закономірності формування ТКМП при гострому отруєнні гербіцидами на основі 2,4-Д сприяють удосконаленню лікувально-діагностичних і реабілітаційних заходів щодо запобігання розвитку та прогресування серцево-судинних захворювань виробничо- та екологічно обумовленого генезу.
ЛІТЕРАТУРА
1. Коваленко В.М. Динаміка стану здоров'я народу України та регіональні особливості (аналітико-статистичний посібник) / Під ред. В.М.Коваленка, В.М.Корнацького. // К.: “СПД ФО “Коломіцин В.Ю.”, 2012. –211 с.
2. Корнацький В.М. Серцево-судинні захворювання і шкідливі екологічні чинники / В.М.Корнацький, О.В.Сілантьєва // Український кардіологічний журнал –2013. – №3. – С. 109–116.
3. Москаленко В.Ф. Екологічні системи як визначальні детермінанти якості життя і здоров'я населення у III тисячолітті / В.Ф.Москаленко, О.В. Грузєва // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця. – 2008. – №1 (16). – С. 77–84.
4. Москаленко В.Ф. Сучасні ризики для здоров'я у XXI ст./ В.Ф.Москаленко // Охорона здоров'я України. – 2008. –№4. – С. 5–7.
5. Amosova E.V. The role of the ultrasound methods for the estimation of the biological age of human beings in the deteriorating environmental situation and the steady growth of morbidity and mortality from cardiovascular disease / E.V.Amosova, K.I.Prashchayeu // Scien. J. – 2011. – N 7. – Р. 238–242.
6. Грузєва Т.С. Вплив екологічних чинників на формування глобального тягара хвороб / Т.С.Грузєва // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця. – 2010. – №27. – С. 167–168.
7. Урбанизированная среда обитания и здоровье человека. / [В.М.Боев, В.В.Быстрых, Ф.В.Горлов и др.]; Оренбург: Печатный дом «Димур», –2004. – 340 с.
8. Проданчук Н.Г. Системный принцип при установлении допустимой суточной дозы для человека / Н.Г.Проданчук, Е.И.Спыну, Ю.Г.Чайка // Гигиена и санитария. – 2005. – №1. – С. 55–58.
9. Проданчук Н.Г. Современные проблемы комплексного токсиколого–гигиенического регламентирования пестицидов / Н.Г.Проданчук, Е.И.Спыну // Современные проблемы токсикологии. – 2000. – №1. — С. 3–5
10. Потапов А.И. Оценка риска при воздействии пестицидов на работающих / А.И.Потапов // Вестник Российской Академии медицинских наук. – М., 2005. – №3. – С. 4–7.
11. Тимошина Д.П. Гигиенический мониторинг «пестицид – окружающая среда – здоровье» – основа профилактики заболеваний у работающих и населения / Д.П.Тимошина, Н.Г.Гончаренко // Довкілля та здоров'я. – 2005. – №2. – С. 19–23.
12. Профілактична токсикологія та медична екологія. Вибрані лекції для науковців, лікарів та студентів.: за загальною редакцією І.М. Трахтенберга. / [І.М.Трахтенберг, М.Г.Проданчук, Ю.Б.Чайковський та ін.]. —К., ВД “Авіцена”, 2011. – 320 с.
13. Трахтенберг И.М. Проблема кардиовазотоксического действия экзогенных химических веществ / И.М.Трахтенберг, В.А.Тычинин // Українский кардіологічний журнал. – 2003. – №5. – С. 108–114.
14. Трахтенберг И.М. Химические факторы производственной среды и сердечно-сосудистая система / И.М.Трахтенберг, Э.А.Бабаян. – Ереван: Айастан, 1992. – 276 с.
15. Зербіно Д.Д. Патоморфологічні зміни інтими аорти та артерії: Термінологія і суть / Д.Д.Зербіно // Лікарська справа. – 1993. – №9. –С. 3–9.
16. Зербіно Д.Д. Коронарна хвороба серця та інфаркт міокарда у хворих молодого віку: роль ксенобіотиків (факти, гіпотези, коментарі) / Д.Д.Зербіно, Т.М.Соломенчук, В.А.Скибчик // Укр. Кардіологічний журнал. – 2003. – №1. – С. 14–21.
17. Ксенобіотики як можлива причина розвитку медіанекрозу аорти. / Д.Д.Зербіно, Ю.І.Кузик, С.А.Лесник [та ін.] // Современные проблемы токсикологии. – 2003. – №3 – С. 66–70.
18. Куценко С.А. Основы токсикологии. / С.А.Куценко – Спб.: ООО «Издательство «Фолиант», 2004. – 720 с.
19. Курляндский Б.А. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского, В.А.Филова. – М.: Медицина, 2002. — 608 с.
20. Элленхорн Метью Дж. Медицинская токсикология. Диагностика и лечение отравлений у человека / Метью Дж. Элленхорн – Москва.: «Медицина». – 2003. – Т. 2. –1044 с.
21. Ракитский В.Н. Морфофункциональные критерии действия на организм факторов окружающей среды / В.Н.Ракитский, Н.И.Николаева, под ред. А.И.Потапова. – М.: Медицина, 2001. — 184 с.
22. Ракитский В.Н. Вопросы гигиены труда при применении пестицидов / В.Н.Ракитский, А.В.Ильницкая, Т.В.Юдина // Здравоохранения Российской Федерации. – М., 2001. – №2. – С. 32–34.
23. Кундієв Ю.І. Професійне здоров’я в Україні / Ю.І.Кундієв, А.М.Нагорна. Київ.: «Авіцена», – 2006. – 316с.
24. Кундиев Ю.И. Профессиональные заболевания работников сельского хозяйства / Ю.И. Кундиев, Е.П. Краснюк, В.Г. Бойко // К.: Здоров,я, 1989. – 271 с.
25. Нагорная А.М. Професійна захворюваність робітників сільського господарства в сучасних умовах / А.М.Нагорна, М.П.Соколова. // Экспериментальная и клиническая медицина. – 2005. – №3. – С. 88 – 90
26. Краснюк Е.П. Актуальные вопросы профессиональной патологии и медицинское обслуживание работников сельского хозяйства / Е.П.Краснюк // Гигиена труда. – К., 1991. – вып.27. – С. 83–88.
27. Острое групповое отравление гербицидом Диканит 600 на основе 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и меры профилактики / Г.М. Балан, С.Г.Сергеев, Т.В.Мымренко [и др.] // Современные проблемы токсикологии, 2003. №3. – С. 52 -59.
28. Безуглый В.П. Клиника отдаленных последствий острого отравления 2,4-Дихлорфеноксиуксусной кислоты. / В.П. Безуглый, К.В. Фокина, Л.И. Комарова // Гигиена труда и профзаболевания. – 1979. – № 3. – С. 47 – 48.
29. Острые отравления пестицидами в структуре профессиональной заболеваемости у работников сельского хозяйства. / О.А.Харченко, Г.М.Балан, В.А.Бабич [и др.] // Матер. ІІІ з’їзду токсикологів України «Сучасні проблеми токсикології» 18–19 грудня 2011 року, Київ. Сучасні проблеми токсикології. 2011. № 5. – С.150 – 151.
30. Острые отравления пестицидами у работников сельского хозяйства Украины / О.А.Харченко, Г.М.Балан, В.А.Бабич, Т.В.Мымренко // Матер. междун. конф. „Гигиена, организация здравоохранения и профпатология” Новокузнецк, 23–24 мая 2012, Новокузнецк, 2012. – С. 182 – 184.
31. Мымpeнкo. Т.В. Кардиотоксическое воздействие гербицида аминной соли 2,4-Д и фотооксидантов. / Т.В.Мымpeнкo // Матеріали нayкoвo-практичної конференції "Актуальні проблеми екогiгiєни i токсикології. Частина 2. – Київ. – 1998. – С. 184 – 188.
32. Мымренко Т.В. Особенности сердечно-сосудистой патологии у больных с профессиональной интоксикацией / Т.В.Мымренко, Г.М.Балан, С.Н. Мымренко // Сучасні проблеми токсикології. – 2011. – №5. – С. 155–157.
33. Иванова А.І. Хронічні інтоксикації пестицидами. Тези доповідей. VIII Міжнародна науково-практична конференція «Актуальні проблеми токсикології. Безпека життєдіяльності людини»/ А.І.Іванова, Г.М.Балан, Т.В.Мымренко, С.І.Іванова // Київ, 4–9 червня 2007. – С. 69–70.
34. Мымренко Т.В. Динамика сердечно-сосудистых расстройств после острого ингаляционного отравления гербицидом 2,4Д / Т.В.Мымренко, С.Н.Мымренко, Н.В.Великая // Тези доповідей VI Міжнародної науково-практичної конференції «Актуальні проблеми токсикології. Безпека життєдіяльності людини» – Київ, 1–3 жовтня 2005. – С. 102–103
35. Балан Г.М. Методичні рекомендації «Профілактика, клініка, діагностика, лікування гострих отруєнь гербицидами на основі 2,4- дихлорфеноксіоцтової кислоти у робітників сільського господарства». / Г.М.Балан, В.В.Вознюк, Т.В.Мимренко, В.А.Бабич // Сучасні проблеми токсикології. – 2011. – №1–2. – С. 70–79
36. Тимашева Г.А. Клинико-функциональные признаки формирования заболеваний у работников хлорорганических производств химической промышленности / Г.А.Тимашева, Г.Р.Башарова // Обществ. здоровье и здравоохр. – 2010. – №4. – С. 29–31
37. Пестицидная нагрузка 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и экологический риск развития детской патологии. / [А.А.Алтухова, Т.Ф.Коропова, В.А.Королев и др.] // 2 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакторных патологий», Курск, 17–19 мая, 2011: Сборник материалов. 2011, 135–136 с.
38. Jurewicz Joanna Exposure to phenoxyacetic acid herbicides and predictors of exposure among spouses of farmers / Jurewicz Joanna, Hanke Wojciech, Sobala Wojciech, Ligocka Danuta. // AAEM: Ann. Arg. and Environ. Med. – 2012. 19, № 1. – Р. 51–56.
39. Попович М.И. Токсическое и аутоиммунное повреждение миокарда / М.И.Попович // – Кишинев – 1988. – 266 с.
40. Колбасин Н.Н. Нарушение возбудимости и проводимости при комбинированной затравке пестицидами на фоне физических нагрузок в эксперименте. / Н.Н.Колбасин, В.Н.Мостовой // Труды Крымского мединстута. – 1991. – т. 130. – С. 56 – 60.
41. Маковская Е.И. Кардиомиопатии, индуцированные пестицидами. / Е.И.Маковская, З.А.Бескоровайная // 4 Съезд патологоанатомов Украины. – Донецк. – 1986. – С. 105 – 106.
42. Капелько В.И. Патофизиологические аспекты кардиомиопатий. / В.И.Капелько, В.И.Векслер, М.И.Попович // Кардиология. – 1991. – № 6. – С. 5 – 11.
43. Watt B.E. Chlorophenoxy herbicides – mechanisms of toxicity /B.E. Watt, S.M. Bradberry, J.A. Vale // J. Toxicol. Clin. Toxicol. – 1999. – 37. № 3. – P. 357 – 358.
44. Kolmodin–Hedman В. Studies on phenoxy acid herbicides, I, Field study: Occupational exposure to phenoxy acid herbicides (МСРА, dichlorprop. mеcоргор. and 2,4–D) in agriculture. / В. Kolmodin–Hedman, S. Hoglund and М. Akerblom // Агсh Toxicol. – 1983. – 54. – P. 257 – 265.
45. Multiple components of 2,4–dichlorophenoxyacetic acid uptake by rat choroid plexus / Simon Lowes, Destiny Sykes, Christopher Breen M. [et al.] // J. Pharmacol. аnd Exp. Ther. 2005. – 315. – №1 – P. 136–143.
46. Шакирова Г.Р. Морфологические изменения в миокарде крыс при интоксикации гербицидом 2,4-Д и коррекции / Г.Р.Шакирова, Н.А.Муфазалова, С.М. Шакирова // Докл. (4 Общероссийская научная конференция «Современные проблемы науки и образования», Москва, 17–19 февр., 2009). Успехи соврем. естествозн. – 2009, – №2. – 20–21 с.
47. Ракитский В.Н. К вопросу о патогенезе воздействия феноксисоединений на организм теплокровных / В.Н.Ракитский, Е.Г.Чхвиркия, Е.Б.Попова // Успехи соврем. биол. 2004. – 124. – №5 – С. 461–467
48. Ракитский В.Н. Токсикология пестицидов / В.Н.Ракитский // Токсикологический вестник. – 2010. – №3. – С. 21–23.
49. Лепешкин И.В. Токсикологическая характеристика и оценка опасности производных 2,4–Д кислоты. / И.В.Лепешкин, А.П.Кравчук, Л.В.Ермолова, С.В.Мурашко // Проблеми харчування. – 2004. – № 3 (4). – С. 58-63.
50. Гаврилюк А.О. Експериментальне дослідження патофізіологічних механізмів порушень серцевого ритму при гострому отруєнні пестицидами групи 2,4–Д / А.О. Гаврилюк // Вісник Вінницького державного медичного Університету. – 2000. – № 1. – С. 15 – 16.
51. Хитров Н.К. Содержание катехоламинов и электролитный баланс миокарда кроликов при интоксикации 2,4–Д / Н.К.Хитров, В.С.Пауков, Н.И.Свистухин // Бюлл. экспериментальной биологии. – 1975. – т 79. – № 6. – С. 35 – 38.
52. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М.Аронов, B.П.Лупанов // Москва. – 2002. – 295 с.
53. Bredberry S.M. Mechanism of toxicity, clinical features and management of acute chlorophenoxy herbicide poisoning: a review. / S.M. Bredberry, B.E. Watt, A.T. Proudfoot, J.A. Vale // J. Toxicol. Clin. Тоxiсоl. – 2000. – V. 38. – № 2. – P. 111 – 122.
54. Burns C.J. Review of 2,4–dichlorphenoxyacetic acid (2,4–D) biomonitoring and epidemiology/ C.J. Burns, G.M.H. Swaen // Crit. Rev. Toxicol. – 2012. – 42, № 9. – P. 768–786
55. Yarabrant D. Review of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4–D). Epidemiology and Toxicology. / D. Yarabrant // Critical Reviews in Toxicology. – 2002. – 32 (4). – P. 233–257.
56. Камилов Ф.Х. Механизмы токсического действия гербицида аминной соли 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислотой. / Ф.Х.Камилов // Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии. // Материалы конференции биохимии и биотехнологии. Материалы конференции биохимиков Урала и Западной Сибири. – Уфа. – 1998. – С. 45 – 47.
57. Сулимов В.Н. Чрезпищеводная электрокардиостимуляция. / В.Н.Сулимов // М. – «Медицина». –2002.– 263 с.
58. Буслович С.Ю. Влияние производных феноксикислот на окислительное фосфорилирование. / С.Ю.Буслович, Ф.Д.Колдобская, С.В. Марковская // Биохимия. Изд. БГУ им. Ленина. – Минск, – 1973. – С. 13 – 17.
59. Paggiano P.L. On a case of poisoning by 2,4– dichlorophenoxy acetic acid. /P.L. Paggiano, E. Martino // Med. Av. – 1974. – № 3–4. P. 128–135.
60. Duric V. Presentation of patients with pesticide poisoning / V. Duric, V. Stojanovic // Med. Pregl. –1982 – 32 (3/4). – Р. 129–133.
61. De Schampheleire M. The risks of pesticide spray drift for human and environment and the possibilities to reduce pesticide / M. De Schampheleire, P. Spanoghe // Parasitica –2006. – 62. № 1–2. – Р. 9–19.
62. Рекомендації з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності (2012). // Асоціація кардіологів України. / Українська асоціація фахівців з серцевої недостатності.
63. Кушаковский М.С. Метаболические болезни миокарада / М.С.Кушаковский // СПб.: ООО «Издательство «Фолиант», 2000. – 128 с.
64. Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии / под ред. В.Н.Коваленко. – К.: Морион, 2008. – 1424 с.
65. Коваленко В.Н. Некоронарогенные болезни сердца / Практическое руководство // В.Н.Коваленко, Е.Г. Несукай [под ред. В.Н.Коваленко]. – К.: Морион, 2001. – 480 с.
66. Спералаксис Н. Физиология и патофизиология сердца. / Н. Спералаксис // Медицина. – Москва. – 1990. – T II. – С. 361 – 351.
67. Biomonitoring data for 2,4-dichlorophenoxyacetic acid in the United States and Canada: Interpretation in a public health risk assessment context using biomonitoring equivalents /Lesa L. Aylward, Marsha K. Morgan, Tye E., Arbuckle [et al.]` // Environ Health Perspect. –2010. 118, №2. Р. 177–181.
REFERENCES
1. Kovalenko V.M. Dynamika stanu zdorov'ya narodu Ukrainy ta regional'ni osoblyvosti (analityko-statystychnyj posibnyk) / Pid red. V.M.Kovalenka, V.M.Kornac'kogo. // K.: “SPD FO “Kolomicyn V.Yu.”, 2012. –211 s.
2. Kornac'kyj V.M. Sercevo-sudynni zakhvoryuvannya i shkidlyvi ekologichni chynnyky / V.M.Kornac'kyj, O.V.Silant'eva // Ukrains'kyj kardiologichnyj zhurnal –2013. – №3. – S. 109–116.
3. Moskalenko V.F. Ekologichni systemy yak vyznachal'ni determinanty yakosti zhyttya i zdorov'ya naselennya u III tysyacholitti / V.F.Moskalenko, O.V. Gruzeva // Naukovyj visnyk Nacional'nogo medychnogo universytetu im. O.O.Bogomol'cya. – 2008. – №1 (16). – S. 77–84.
4. Moskalenko V.F. Suchasni ryzyky dlya zdorov'ya u XXI st./ V.F.Moskalenko // Okhorona zdorov'ya Ukrainy. – 2008. –№4. – S. 5–7.
5. Amosova E.V. The role of the ultrasound methods for the estimation of the biological age of human beings in the deteriorating environmental situation and the steady growth of morbidity and mortality from cardiovascular disease / E.V.Amosova, K.I.Prashchayeu // Scien. J. – 2011. – N 7. – Р. 238–242.
6. Gruzeva T.S. Vplyv ekologichnykh chynnykiv na formuvannya global'nogo tyagara khvorob / T.S.Gruzeva // Naukovyj visnyk Nacional'nogo medychnogo universytetu im. O.O.Bogomol'cya. – 2010. – №27. – S. 167–168.
7. Urbanizirovannaya sreda obitaniya i zdorov'e cheloveka. / [V.M.Boev, V.V.Bystrykh, F.V.Gorlov i dr.]; Orenburg: Pechatnyj dom «Dimur», –2004. – 340 s.
8. Prodanchuk N.G. Sistemnyj princip pri ustanovlenii dopustimoj sutochnoj dozy dlya cheloveka / N.G.Prodanchuk, E.I.Spynu, Yu.G.Chajka // Gigiena i sanitariya. – 2005. – №1. – S. 55–58.
9. Prodanchuk N.G. Sovremennye problemy kompleksnogo toksikologo–gigienicheskogo reglamentirovaniya pesticidov / N.G.Prodanchuk, E.I.Spynu // Sovremennye problemy toksikologii. – 2000. – №1. — S. 3–5
10. Potapov A.I. Ocenka riska pri vozdejstvii pesticidov na rabotayuschikh / A.I.Potapov // Vestnik Rossijskoj Akademii medicinskikh nauk. – M., 2005. – №3. – S. 4–7.
11. Timoshina D.P. Gigienicheskij monitoring «pesticid – okruzhayuschaya sreda – zdorov'e» – osnova profilaktiki zabolevanij u rabotayuschikh i naseleniya / D.P.Timoshina, N.G.Goncharenko // Dovkіllya ta zdorov'ya. – 2005. – №2. – S. 19–23.
12. Profilaktychna toksykologiya ta medychna ekologiya. Vybrani lekcii dlya naukovciv, likariv ta studentiv.: za zagal'noyu redakcieyu I.M. Trakhtenberga. / [I.M.Trakhtenberg, M.G.Prodanchuk, Yu.B.Chajkovs'kyj ta in.]. —K., VD “Avicena”, 2011. – 320 s.
13. Trakhtenberg I.M. Problema kardiovazotoksicheskogo dejstviya ekzogennykh khimicheskikh veschestv / I.M.Trakhtenberg, V.A.Tychinin // Ukraїnskij kardіologіchnij zhurnal. – 2003. – №5. – S. 108–114.
14. Trakhtenberg I.M. Khimicheskie faktory proizvodstvennoj sredy i serdechno-sosudistaya sistema / I.M.Trakhtenberg, E.A.Babayan. – Erevan: Ajastan, 1992. – 276 s.
15. Zerbino D.D. Patomorfologichni zminy intymy aorty ta arterii: Terminologiya i sut' / D.D.Zerbino // Likars'ka sprava. – 1993. – №9. –S. 3–9.
16. Zerbino D.D. Koronarna khvoroba sercya ta infarkt miokarda u khvorykh molodogo viku: rol' ksenobiotykiv (fakty, gipotezy, komentari) / D.D.Zerbino, T.M.Solomenchuk, V.A.Skybchyk // Ukr. Kardiologichnyj zhurnal. – 2003. – №1. – S. 14–21.
17. Ksenobiotyky yak mozhlyva prychyna rozvytku medianekrozu aorty. / D.D.Zerbino, Yu.I.Kuzyk, S.A.Lesnyk [ta in.] // Sovremennye problemy toksykologyy. – 2003. – №3 – S. 66–70.
18. Kucenko S.A. Osnovy toksikologii. / S.A.Kucenko – Spb.: OOO «Izdatel'stvo «Foliant», 2004. – 720 s.
19. Kurlyandskij B.A. Obschaya toksikologiya / pod red. B.A. Kurlyandskogo, V.A.Filova. – M.: Medicina, 2002. — 608 s.
20. Ellenkhorn Met'yu Dzh. Medicinskaya toksikologiya. Diagnostika i lechenie otravlenij u cheloveka / Met'yu Dzh. Ellenkhorn – Moskva.: «Medicina». – 2003. – T. 2. –1044 s.
21. Rakitskij V.N. Morfofunkcional'nye kriterii dejstviya na organizm faktorov okruzhayuschej sredy / V.N.Rakitskij, N.I.Nikolaeva, pod red. A.I.Potapova. – M.: Medicina, 2001. — 184 s.
22. Rakitskij V.N. Voprosy gigieny truda pri primenenii pesticidov / V.N.Rakitskij, A.V.Il'nickaya, T.V.Yudina // Zdravookhraneniya Rossijskoj Federacii. – M., 2001. – №2. – S. 32–34.
23. Kundiev Yu.I. Profesijne zdorov’ya v Ukraini / Yu.I.Kundiev, A.M.Nagorna. Kyiv.: «Avicena», – 2006. – 316s.
24. Kundiev Yu.I. Professional'nye zabolevaniya rabotnikov sel'skogo khozyajstva / Yu.I. Kundiev, E.P. Krasnyuk, V.G. Bojko // K.: Zdorov,ya, 1989. – 271 s.
25. Nagornaya A.M. Profesijna zakhvoryuvanist' robitnykiv sil's'kogo gospodarstva v suchasnykh umovakh / A.M.Nagorna, M.P.Sokolova. // Эksperymental'naya y klynycheskaya medycyna. – 2005. – №3. – S. 88 – 90
26. Krasnyuk E.P. Aktual'nye voprosy professional'noj patologii i medicinskoe obsluzhivanie rabotnikov sel'skogo khozyajstva / E.P.Krasnyuk // Gigiena truda. – K., 1991. – vyp.27. – S. 83–88.
27. Ostroe gruppovoe otravlenie gerbicidom Dikanit 600 na osnove 2,4-dikhlorfenoksiuksusnoj kisloty i mery profilaktiki / G.M. Balan, S.G.Sergeev, T.V.Mymrenko [i dr.] // Sovremennye problemy toksikologii, 2003. №3. – S. 52 -59.
28. Bezuglyj V.P. Klinika otdalennykh posledstvij ostrogo otravleniya 2,4-Dikhlorfenoksiuksusnoj kisloty. / V.P. Bezuglyj, K.V. Fokina, L.I. Komarova // Gigiena truda i profzabolevaniya. – 1979. – № 3. – S. 47 – 48.
29. Ostrye otravleniya pesticidami v strukture professional'noj zabolevaemosti u rabotnikov sel'skogo khozyajstva. / O.A.Kharchenko, G.M.Balan, V.A.Babich [i dr.] // Mater. ІІІ z’їzdu toksikologіv Ukraїni «Suchasnі problemi toksikologії» 18–19 grudnya 2011 roku, Kiїv. Suchasnі problemi toksikologії. 2011. № 5. – S.150 – 151.
30. Ostrye otravleniya pesticidami u rabotnikov sel'skogo khozyajstva Ukrainy / O.A.Kharchenko, G.M.Balan, V.A.Babich, T.V.Mymrenko // Mater. mezhdun. konf. „Gigiena, organizaciya zdravookhraneniya i profpatologiya” Novokuzneck, 23–24 maya 2012, Novokuzneck, 2012. – S. 182 – 184.
31. Mympenko. T.V. Kardiotoksicheskoe vozdejstvie gerbicida aminnoj soli 2,4-D i fotooksidantov. / T.V.Mympenko // Materіali naykovo-praktichnoї konferencії "Aktual'nі problemi ekogigiєni i toksikologії. Chastina 2. – Kiїv. – 1998. – S. 184 – 188.
32. Mymrenko T.V. Osobennosti serdechno-sosudistoj patologii u bol'nykh s professional'noj intoksikaciej / T.V.Mymrenko, G.M.Balan, S.N. Mymrenko // Suchasnі problemi toksikologії. – 2011. – №5. – S. 155–157.
33. Ivanova A.I. Khronichni intoksykacii pestycydamy. Tezy dopovidej. VIII Mizhnarodna naukovo-praktychna konferenciya «Aktual'ni problemy toksykologii. Bezpeka zhyttediyal'nosti lyudyny»/ A.I.Ivanova, G.M.Balan, T.V.Mymrenko, S.I.Ivanova // Kyiv, 4–9 chervnya 2007. – S. 69–70.
34. Mymrenko T.V. Dinamika serdechno-sosudistykh rasstrojstv posle ostrogo ingalyacionnogo otravleniya gerbicidom 2,4D / T.V.Mymrenko, S.N.Mymrenko, N.V.Velikaya // Tezi dopovіdej VI Mіzhnarodnoї naukovo-praktichnoї konferencії «Aktual'nі problemi toksikologії. Bezpeka zhittєdіyal'nostі lyudini» – Kiїv, 1–3 zhovtnya 2005. – S. 102–103
35. Balan G.M. Metodychni rekomendacii «Profilaktyka, klinika, diagnostyka, likuvannya gostrykh otruen' gerbycydamy na osnovi 2,4- dykhlorfenoksioctovoi kysloty u robitnykiv sil's'kogo gospodarstva». / G.M.Balan, V.V.Voznyuk, T.V.Mymrenko, V.A.Babych // Suchasni problemy toksykologii. – 2011. – №1–2. – S. 70–79
36. Timasheva G.A. Kliniko-funkcional'nye priznaki formirovaniya zabolevanij u rabotnikov khlororganicheskikh proizvodstv khimicheskoj promyshlennosti / G.A.Timasheva, G.R.Basharova // Obschestv. zdorov'e i zdravookhr. – 2010. – №4. – S. 29–31
37. Pesticidnaya nagruzka 2,4-dikhlorfenoksiuksusnoj kisloty i ekologicheskij risk razvitiya detskoj patologii. / [A.A.Altukhova, T.F.Koropova, V.A.Korolev i dr.] // 2 Vserossijskaya nauchno-prakticheskaya konferenciya s mezhdunarodnym uchastiem «Mediko-biologicheskie aspekty mul'tifaktornykh patologij», Kursk, 17–19 maya, 2011: Sbornik materialov. 2011, 135–136 s.
38. Jurewicz Joanna Exposure to phenoxyacetic acid herbicides and predictors of exposure among spouses of farmers / Jurewicz Joanna, Hanke Wojciech, Sobala Wojciech, Ligocka Danuta. // AAEM: Ann. Arg. and Environ. Med. – 2012. 19, № 1. – Р. 51–56.
39. Popovich M.I. Toksicheskoe i autoimmunnoe povrezhdenie miokarda / M.I.Popovich // – Kishinev – 1988. – 266 s.
40. Kolbasin N.N. Narushenie vozbudimosti i provodimosti pri kombinirovannoj zatravke pesticidami na fone fizicheskikh nagruzok v eksperimente. / N.N.Kolbasin, V.N.Mostovoj // Trudy Krymskogo medinstuta. – 1991. – t. 130. – S. 56 – 60.
41. Makovskaya E.I. Kardiomiopatii, inducirovannye pesticidami. / E.I.Makovskaya, Z.A.Beskorovajnaya // 4 S'ezd patologoanatomov Ukrainy. – Doneck. – 1986. – S. 105 – 106.
42. Kapel'ko V.I. Patofiziologicheskie aspekty kardiomiopatij. / V.I.Kapel'ko, V.I.Veksler, M.I.Popovich // Kardiologiya. – 1991. – № 6. – S. 5 – 11.
43. Watt B.E. Chlorophenoxy herbicides – mechanisms of toxicity /B.E. Watt, S.M. Bradberry, J.A. Vale // J. Toxicol. Clin. Toxicol. – 1999. – 37. № 3. – P. 357 – 358.
44. Kolmodin–Hedman В. Studies on phenoxy acid herbicides, I, Field study: Occupational exposure to phenoxy acid herbicides (МСРА, dichlorprop. mеcоргор. and 2,4–D) in agriculture. / В. Kolmodin–Hedman, S. Hoglund and М. Akerblom // Агсh Toxicol. – 1983. – 54. – P. 257 – 265.
45. Multiple components of 2,4–dichlorophenoxyacetic acid uptake by rat choroid plexus / Simon Lowes, Destiny Sykes, Christopher Breen M. [et al.] // J. Pharmacol. аnd Exp. Ther. 2005. – 315. – №1 – P. 136–143.
46. Shakirova G.R. Morfologicheskie izmeneniya v miokarde krys pri intoksikacii gerbicidom 2,4-D i korrekcii / G.R.Shakirova, N.A.Mufazalova, S.M. Shakirova // Dokl. (4 Obscherossijskaya nauchnaya konferenciya «Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya», Moskva, 17–19 fevr., 2009). Uspekhi sovrem. estestvozn. – 2009, – №2. – 20–21 s.
47. Rakitskij V.N. K voprosu o patogeneze vozdejstviya fenoksisoedinenij na organizm teplokrovnykh / V.N.Rakitskij, E.G.Chkhvirkiya, E.B.Popova // Uspekhi sovrem. biol. 2004. – 124. – №5 – S. 461–467
48. Rakitskij V.N. Toksikologiya pesticidov / V.N.Rakitskij // Toksikologicheskij vestnik. – 2010. – №3. – S. 21–23.
49. Lepeshkin I.V. Toksikologicheskaya kharakteristika i ocenka opasnosti proizvodnykh 2,4–D kisloty. / I.V.Lepeshkin, A.P.Kravchuk, L.V.Ermolova, S.V.Murashko // Problemi kharchuvannya. – 2004. – № 3 (4). – S. 58-63.
50. Gavrylyuk A.O. Eksperymental'ne doslidzhennya patofiziologichnykh mekhanizmiv porushen' sercevogo rytmu pry gostromu otruenni pestycydamy grupy 2,4–D / A.O. Gavrylyuk // Visnyk Vinnyc'kogo derzhavnogo medychnogo Universytetu. – 2000. – № 1. – S. 15 – 16.
51. Khitrov N.K. Soderzhanie katekholaminov i elektrolitnyj balans miokarda krolikov pri intoksikacii 2,4–D / N.K.Khitrov, V.S.Paukov, N.I.Svistukhin // Byull. eksperimental'noj biologii. – 1975. – t 79. – № 6. – S. 35 – 38.
52. Aronov D.M. Funkcional'nye proby v kardiologii / D.M.Aronov, B.P.Lupanov // Moskva. – 2002. – 295 s.
53. Bredberry S.M. Mechanism of toxicity, clinical features and management of acute chlorophenoxy herbicide poisoning: a review. / S.M. Bredberry, B.E. Watt, A.T. Proudfoot, J.A. Vale // J. Toxicol. Clin. Тоxiсоl. – 2000. – V. 38. – № 2. – P. 111 – 122.
54. Burns C.J. Review of 2,4–dichlorphenoxyacetic acid (2,4–D) biomonitoring and epidemiology/ C.J. Burns, G.M.H. Swaen // Crit. Rev. Toxicol. – 2012. – 42, № 9. – P. 768–786
55. Yarabrant D. Review of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4–D). Epidemiology and Toxicology. / D. Yarabrant // Critical Reviews in Toxicology. – 2002. – 32 (4). – P. 233–257.
56. Kamilov F.Kh. Mekhanizmy toksicheskogo dejstviya gerbicida aminnoj soli 2,4-dikhlorfenoksiuksusnoj kislotoj. / F.Kh.Kamilov // Aktual'nye voprosy prikladnoj biokhimii i biotekhnologii. // Materialy konferencii biokhimii i biotekhnologii. Materialy konferencii biokhimikov Urala i Zapadnoj Sibiri. – Ufa. – 1998. – S. 45 – 47.
57. Sulimov V.N. Chrezpischevodnaya elektrokardiostimulyaciya. / V.N.Sulimov // M. – «Medicina». –2002.– 263 s.
58. Buslovich S.Yu. Vliyanie proizvodnykh fenoksikislot na okislitel'noe fosforilirovanie. / S.Yu.Buslovich, F.D.Koldobskaya, S.V. Markovskaya // Biokhimiya. Izd. BGU im. Lenina. – Minsk, – 1973. – S. 13 – 17.
59. Paggiano P.L. On a case of poisoning by 2,4– dichlorophenoxy acetic acid. /P.L. Paggiano, E. Martino // Med. Av. – 1974. – № 3–4. P. 128–135.
60. Duric V. Presentation of patients with pesticide poisoning / V. Duric, V. Stojanovic // Med. Pregl. –1982 – 32 (3/4). – Р. 129–133.
61. De Schampheleire M. The risks of pesticide spray drift for human and environment and the possibilities to reduce pesticide / M. De Schampheleire, P. Spanoghe // Parasitica –2006. – 62. № 1–2. – Р. 9–19.
62. Rekomendacii z diagnostyky ta likuvannya khronichnoi sercevoi nedostatnosti (2012). // Asociaciya kardiologiv Ukrainy. / Ukrains'ka asociaciya fakhivciv z sercevoi nedostatnosti.
63. Kushakovskij M.S. Metabolicheskie bolezni miokarada / M.S.Kushakovskij // SPb.: OOO «Izdatel'stvo «Foliant», 2000. – 128 s.
64. Kovalenko V.N. Rukovodstvo po kardiologii / pod red. V.N.Kovalenko. – K.: Morion, 2008. – 1424 s.
65. Kovalenko V.N. Nekoronarogennye bolezni serdca / Prakticheskoe rukovodstvo // V.N.Kovalenko, E.G. Nesukaj [pod red. V.N.Kovalenko]. – K.: Morion, 2001. – 480 s.
66. Speralaksis N. Fiziologiya i patofiziologiya serdca. / N. Speralaksis // Medicina. – Moskva. – 1990. – T II. – S. 361 – 351.
67. Biomonitoring data for 2,4-dichlorophenoxyacetic acid in the United States and Canada: Interpretation in a public health risk assessment context using biomonitoring equivalents /Lesa L. Aylward, Marsha K. Morgan, Tye E., Arbuckle [et al.]` // Environ Health Perspect. –2010. 118, №2. Р. 177–181.
Надійшла до редакції 5.08.2013 р.