Данченко О.П.
Національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна

Метою роботи було оцінити вплив триметазидину та тіотриазоліну на ксенобіотик-метаболізуючі форми цитохрому Р450, що беруть участь в біотрансформації симвастатину у щурів.

Симвастатин щурам вводили перорально протягом 7 днів в дозі 150 мг/кг, cпецифічний інгібітор ферментів цитохрому Р4503А тролеандоміцин вводили інтраперітонеально в дозі 100 мг/кг за 2 год перед кожним введенням симвастатину, що забезпечує потужне гальмування цитохрому Р4503А. Триметазидин в дозі 10 мг/кг та тіотриазолін в дозі 50 мг/кг вводили перорально протягом 7 днів одночасно із симвастатином.

В якості маркерів гепато- та міотоксичності симвастатину в сироватці крові визначали активність аланін- та аспартатамінотрансфераз (АЛТ та АСТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), креатинфосфокінази (КФК). Монооксигеназні активності ферментів підродини цитохрому Р4503А в мікросомах печінки визначали за специфічним субстратом — еритроміцином та неселективним субстратом амідопірином.

Дослідження виявили, що застосування тролеандоміцину викликало різке зростання токсичності симвастатину, хоча, як відомо, власної гепатотоксичної дії сам тролеандоміцин не виявляє. Якщо введення одного симвастатину викликало зростання активності КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ в 3,2, 3,0, 2,8 та 2,5 рази, то на тлі тролеандоміцину підвищення активності ферментів склало 7,9, 6,1, 4,9 та 4,6 рази. Триметазидин і тіотриазолін суттєво зменшували токсичний вплив симвастатину. Зокрема, у щурів, що отримували триметазидин, зростання активності КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ складало лише 4,8, 4,1, 3,8 та 3,5 рази. Ще більш ефективним виявився тіотриазолін, у цьому випадку зростання активності ферментів склало лише, відповідно, 2,1, 1,7, 2,0 та 1,8 рази. Нами підтверджена здатність симвастатину у високій дозі гальмувати активність ферментних систем, що каталізують його власний метаболізм, про що свідчить падіння на 19 та 15% амідопірин-N- та еритроміцин-N-деметилазних активностей. Найбільше падіння (на 70 та 82%) цих активностей відбулось під впливом тролеандоміцину. Застосування триметазидину вірогідно зменшувало інгібуючу дію комбінації тролеандоміцину та симвастатину на активність цитохрому Р4503А, де пригнічення амідопірин-N- та еритроміцин-N-деметилазних активностей склало, відповідно, 52% та 62,5%, хоча в найбільшій мірі цьому протидіяв тіотриазолін, падіння амідопірин-N- та еритроміцин-N-деметилазних активностей було, відповідно, 39% та 49%.

Додатковий доказ того, що гепато- та міотоксичність симвастатину може бути наслідком сповільнення його метаболічної інактивації ферментами цитохрому Р4503А, дає кореляційний аналіз. Виявилось, що рівень маркерів цитолізу — КФК, ЛДГ, АЛТ та АСТ в сироватці крові щурів вірогідно і зворотно корелював з амідопірин-N-та еритроміцин-N-деметилазними активностями в мікросомах печінки. Тобто, чим нижчою була активність цитохрому Р4503А, тим сильнішими були пошкодження печінки і м'язів тварин. Цілком очевидно, що пригнічення метаболізму симвастатину призводить до його накопичення в організмі щурів і, відповідно, до зростання його несприятливої дії на організм щурів.

Таким чином, комбінування симвастатину з тролеандоміцином різко посилює гепато- і міотоксичні ефекти симвастатину, що проявляється підвищенням активності КФК, ЛДГ, АЛТ та АСТ в сироватці крові. При цьому токсичність симвастатину тісно корелює зі ступенем пригнічення цитохрому Р4503А тролеандоміцином. За цих умов найбільшу протекторну дію виявляє тіотриазолін, меншу — триметазидин.