Коршун М.М., Антоненко А.М.
Кафедра гігієни та екології, Інститут гігієни та екології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця м. Київ, Україна
Інгібітори 4-гідроксифенілпіруватді-оксигенази (4-ГФПД), до яких відносяться оксазолові (топрамезон, ізоксафлютол) та трикетонові (мезотріон, темботріон) гербіциди, широко використовують в сучасній сільськогосподарській практиці для захисту посівів кукурудзи. Враховуючи, що кукурудза входить до числа найбільш вживаних продуктів в Україні, ситуацію з поширеністю серед населення країни тиреоїдної патології, що склалася після аварії на Чорнобильській АЕС, а також здатність інгібіторів 4-ГФПД викликати тирозинемію у окремих видів тварин, окрім токсиколого-гігієнічної оцінки та регламентації нових представників означених класів, вельми актуальним є детальне вивчення механізму їх дії.
Основними механізмами токсичної дії речовин обох цих класів є пригнічення 4-ГФПД з розвитком тирозинемії та зміна рівня тиреоїдних гормонів в результаті індукції ферментів печінки. Спільні механізми та прояви токсичності оксазолів та трикетонів, ймовірно, визначаються наявністю в їх структурі карбонільної групи та метилсульфонілфенілу.
Відмічена значна варіабельність видової резистентності тварин до дії інгібіторів 4-ГФПД, яка пов'язана з механізмом їх дії та особливостями обміну тирозину у різних видів ссавців. Вираженість тирозинемії, спровокованої інгібіторами 4-ГФПД, залежить від активності тирозинамінотрансферази (ТАТ) — ферменту в каскаді катаболізму тирозину, який каталізує його перетворення в 4-гідроксифенілпіруват. У мишей активність ТАТ в 3-5 разів вища, а рівень тирозинемії нижчий, ніж у щурів. Саме тому миші більш резистентні до дії інгібіторів 4-ГФПД і прояви тирозин-індукованої токсичності у них значно менші.
Виражена тривала тирозинемія у щурів приводить до виникнення критичних ефектів, серед яких — ушкодження очей у вигляді помутніння рогівки та кератиту. Цей ефект у мишей, які отримували таку ж дозу топрамезону, як і щури, не спостерігається, оскільки, тирозинемія у них набагато менше виражена, ніж у щурів. Встановлено, що пороговим рівнем тирозину в сироватці крові щурів і мишей, при якому з'являються симптоми ураження очей, є 1000 мкмоль/л. В літературі є дані про те, що максимальний рівень тирозину в сироватці крові людини при пригніченні активності 4-ГФПД складає 800-1000 мкмоль/л. У людей в результаті дії 2-(2-нітро-4-трифторметил бензоіл)циклогексан-1-3-діону (NTBC) концентрація тирозину в плазмі крові сягає 500 мкмоль/л і ніяких токсичних пошкоджень рогівки при цьому не зареєстровано. Тому вказана концентрація тирозину визнана безпечною. В експериментах in vitrо з вивчення інгібування людської 4-ГФПД різними інгібіторами встановлено, що IC50 — концентрація речовини, що пригнічує активність ферменту на 50 %, складає для NTBC — 6 нмоль/л, для топрамезону і мезотріону (представники класу оксазолів та трикетонів, відповідно) 20 нмоль/л. Отже, їх пригнічуючий ефект т в 3 рази нижче, ніж NTBC.
Наведені вище аргументи свідчать про те, що екстраполяція на людей тирозинемії, викликаної інгібіторам 4-ГФПД у щурів, не є виправданою.
В ряді публікацій визнано, що миші є більш прийнятною моделлю для вивчення токсичних ефектів, спричинених тирозинемією, оскільки активність їх ТАТ аналогічна такій у людини. Щури ж, навпаки, не є адекватною моделлю через низьку активність ТАТ. Саме тому при обґрунтуванні допустимої добової дози більшості інгібіторів 4-ГФПД спираються на максимально недіючі дози (NOEL), встановлені в експериментах на мишах.