L.I. Medved’s Research Center of Preventive Toxicology, Food and Chemical Safety, Ministry of Health, Ukraine (State Enterprise), Kyiv, Ukraine

ABSTRACT. Plant growth regulators (PGR), in particular, methyl derivatives of pyridine N-oxide, reduce the acute toxicity of pesticides, reduce the hepatotoxic effects of chlorpyrifos and ease the course of intoxication under long-term exposure. The role of the body’s defence systems under the combined effects of PGR and pesticides has not yet been sufficiently elucidated. The study of the protective effect of PGR Poteitin under the conditions of toxic damage to the liver by carbon tetrachloride (CCl4) will allow finding out the mechanisms of its combined action. The results of the research will be used to develop preventive measures for pesticide poisoning.

Aim. Investigate the hepatoprotective properties of the 2.6-dimethylpyridine N-oxide complex with succinic acid (Poteitin) on the model of acute hepatitis caused by carbon tetrachloride.

Materials and Methods. Acute hepatitis was modelled on male Wistar Han rats with subcutaneous injection of CCl4 (pure substance) in petroleum jelly oil (0.8 ml/100 g of body weight) for 2 days. Poteitin was administered at the doses of 23 and 0.23 mg/kg, reference substance Silybor 35 – at the dose of 5 mg/kg. Intact rats received petroleum jelly oil in the same volumes. Poteitin and Silybor were administered in a treatment-prophylactically regimen, orally 1 hour pre- and 2 hours post-CCl4. The activity of enzymes of cytolysis and cholestasis, indicators reflecting liver function, the content of lipid peroxidation (LP) products and antioxidant activity were determined in blood serum. Histological studies of liver tissue were carried out. The index of effectiveness of the protective effect of Poteitin was calculated The results were statistically processed using the one-way ANOVA followed by Fisher's LSD post-hoc test.

Results and Discussion. CCl4 caused acute liver damage: increased activity of markers of cytolysis and cholestasis, decrease in a number of functional tests, activity of catalase, LP products accumulation, fatty and balloon dystrophy of hepatocytes, lympho-leukocyte infiltration. Poteitin on the background of CCl4 contributed to the normalization of the activity of markers of cytolysis and cholestasis, the restoration of functional indicators, reduced the content of LP products, increased the activity of catalase, and reduced liver damage. The protective effect of Poteitin was not inferior to Silybor.

Conclusions. 1. Under the conditions of acute hepatitis, carbon tetrachloride causes moderate liver damage. 2. Poteitin at the doses of 23 and 0.23 mg/kg has a pronounced hepatoprotective effect: it normalizes the activity of enzymes of cytolysis and cholestasis, functional indicators – the level of glucose, cholesterol, total protein and bilirubin, urea; reduces the intensity of LP and activation of the antioxidant system. 3. The protective effect of Poteitin at both tested doses as cytolysis and cholestasis indicators, functional tests and morphostructural changes in the liver is comparable to the reference drug Silybor. The protective effect of Poteitin, determined by the intensity of LP, is greater than that of Silybor.

Keywords: acute hepatitis, carbon tetrachloride, hepatoprotective effect, 2.6-dimethylpyridine N-oxide complex with succinic acid.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ/REFERENCES

1. DSouza UJA. Pesticide toxicity and oxidative stress: a review. Borneo Journal of Medical Sciences. 2017;11(2):3-13. DOI: 10.51200/bjms.v11i2.466.

2. Lushchak VI, Matviishyn NM, Husak VV, Storey JV, Storey KB. Pesticide toxicity: a mechanistic approach. EXCLI Journal. 2018;17:1101–36. DOI: 10.17179/excli2018- 1710.

3. Kocaman AY, Topaktas M. Genotoxic effects of a particular mixture of acetomiprid and alpha-cypermetrin on chromosome aberration, sister chromatid exchange, and micronucleus formation in human peripheral blood lymphocytes. Environmental Toxicology. 2010;25(2):157–68. DOI: https://doi.org/10.1002/tox.20485.

4. Илюшина НА, Ревазова ЮA. Генотоксическая активность смесей пестицидов. Токсикологический весник. 2020;(3):9–13. [Iljushina NA, Revazova JuA. Genotoxic activity of the pesticide mixtures. Toxicological Review. 2020;(3):9–13]. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2020-3-9-13.

5. Karami-Mohajeri S, Ahmadipour A, Rahimi HR, Abdollahi M. Adverse effects of organophosphorus pesticides on the liver: a brief summary of four decades of research. Archives of Industrial Hygiene and Toxicology. 2017;68(4):261–75. DOI: 10.1515/aiht-2017-68-2989

6. Туйчиева Д, Мирхамидова П, Бабаханова Д, Парпиева М, Алимова Р. Влияние пестицидов на активность некоторых ферментов печени крыс и пути их коррекции. Norwegian Journal of Development of the International Science. 2020;45(2):8–14. [Tujchieva D, Mirhamidova P, Babahanova D, Parpieva M, Alimova R. Influence of pesticides on the activity of some enzymes of rat liver and ways of its correction. Norwegian Journal of development of the International Science. 2020; 45(2): 8–14].

7. Korolova D, Gryshchenko V, Chernyshenko T, Platonov O, Hornytska O, Chernyshenko V, et al. Blood coagulation factors and platelet response to drug-induced hepatitis and hepatosis in rats. Animal Model Exp Med. 2023;6(1):66–73. doi: 10.1002/ame2.12301. Epub 2022 Dec 27. PMID: 36574273; PMCID: PMC9986226.

8. Грищенко ВА, Томчук ВА, Литвиненко ОМ, Чернишенко ВО, Грищук ВІ, Платонова ТМ. Оцінка протеїнсинтезуючої функції печінки за експериментального гепатиту. Укр. біохім. журн., 2011;83(1),63–7. [Hryshchenko VA, Tomchuk VA, Lytvynenko OM, Chernyshenko VO, Hryshchuk VI, Platonova TM. Assessment of the protein synthesizing function of the liver in experimental hepatitis. Ukraine biochem. Journal, 2011;83(1),63–7.]

9. Palkhade R, Yadav S, Mishra S, Muhamed J. Acute oral toxicity of pesticide combination (acephate 50 % and imidacloprid 1.8 % as active ingredients) in Sprague-Dawley rats. Veterinary World. 2018;11(9):1291–7. DOI: 10.14202/vetworld.2018.1291-1297.

10. Rizzati V, Briand O, Guillou H, Gamet-Payrastre L. Effects of pesticide mixtures in human and animal models: An update of the recent literature. Chemico-biological interactions. 2016;254:231–46. DOI: 10.1016/j.cbi.2016.06.003V.

11. Пельо ІМ, Бардов ВГ, Омельчук СТ, Сасінович ЛМ. Кумулятивні властивості та характер токсикодинаміки сумішей пестицидів, що застосовуються в овочівництві. Современные проблемы токсикологии (Український журнал сучасних проблем токсикології). 2010;4:19–28. [Pelo IM., Bardov VH, Omelchuk ST, Sasinovych LM. Cumulative properties and toxicodynamics of pesticide mixtures used in vegetable growing. Modern problems of toxicology. 2010;4:19–28].

12. Kolesnyk SD, Ryabukha OS, Bubalo NM, Zhminko PG, Prodanchuk MG. Acute toxicity estimation of multicomponent plant protection products using calculations, in Silico and in vivo methods, perspectives for updating approaches to classification and risk assessment. Bulletin of problems biology and medicine. 2020;4(158):54–60. DOI: 10.29254/2077-4214-2020-4-158–54-60.

13. Васецька ОП. Комбінована дія регуляторів росту рослин на основі похідних N-оксид піридину та деяких пестицидів різних хімічних груп. Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки (Український журнал сучасних проблем токсикології). 2017;3:26–33. [Vasetska OP. Combined effect of plant growth regulators based on pyridine n-oxide derivatives and some pesticides of different chemical groups. Modern problems of toxicology, food and chemical safety (Ukrainian journal of modern problems of toxicology). 2017;3:26–33.]

14. Васецька ОП, Жмінько ПГ. Біологічна активність і токсикологічні властивості регуляторів росту рослин – метильних похідних піридин-N-оксиду. Монографія Синтез і біоактивність функціональних азотвмісних гетероциклів. За ред. АІ Вовка. Київ: Інтерсервіс, 2021. С. 288–324. [Vasetska OP, Zhminko PH. Biological activity and toxicological properties of plant growth regulators – methyl derivatives of N-oxidepyridine. Book: Synthesis and bioactivity of functional izednitrogen-containing heterocycles, Eds. AI Vovk. Kyiv: Interservice, 2021. p. 288–324].

15. Vasetska OP. Toxicodynamics of Chlorpyrifos and «Ivin» combined action under prolonged admission. Ukrainian journal of modern problems of toxicology. 2020:2(89):5–13. DOI 10.33273/2663-4570-2020-89-2-5-13

16. Доклінічні дослідженння лікарських засобів (методичні рекомендації), за редакцією член-кор. АМН України О.В. Стефанова. К.:Авіцена, 2001.528 с. [Stefanov OV. Preclinical studies of medicinal products: methodical recommendations. Kyiv: Avicena, 2001. 528 p.]

17. Макаренко ТМ, Радченко ОМ. Співвідношення біохімічних показників крові в медичній практиці: клініко-діагностичне значення. Практикуючий лікар. 2017;6(2):49–53. [Makarenko TM, Radchenko OM. Correlation of blood biochemical parameters in medical practice: clinical-diagnostic importance. The Praktitioner. 2017;6(2):49–53].

18. Королюк МА, Иванова ЛИ, Майорова ИГ, Токарев ВЕ. Метод определения активности каталазы. Лаб. дело. 1988:1;16–9. [Koroljuk MA, Ivanova LI, Majorova IG, Tokarev VE. The method for determining the activity of catalase. Laboratornoye delo. 1988;(1):16–19.

19. Стальная ИД, Гаришвили ТГ. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. С. 66–8. [Stal'naja ID, Garishvili TG. The method for determining of malondialdehyde level using thiobarbituric acid. In: Modern Methods in Biochemistry. M.: Medicine, 1977. p.66–8.

20. Волчегорский ИА, Налимов АГ, Яровинский БГ, Лифшиц РИ. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови. Вопросы медицинской химии. 1989;35(1):127–31. [Volchegorskij IA, Nalimov AG, Jarovinskij BG, Lifshic RI. Comparison of different approaches to measurement of lipidperoxidation products in heptane-isopropanol blood extracts. Questions of Medical Chemistry. 1989;35(1):127–31].

21. Горальський ЛП, Хомич ВГ, Кононський ОІ. Основи гістологічної техніки і морфофункціональні методи досліджень у нормі та при патології. Житомир: Полісся, 2015. 286 с. [Horalskyi LP, Khomych VH, Kononskyi OI. Foundations of histological technique and morphofunctional research methods in normal and pathological conditions. Zhytomyr: Polissya, 2015. 286 p].

22. Мышкин ВА, Бакиров АБ, Репина ЭФ, Тимашева ГВ, Хуснутдинова НЮ, Смолянкин ДА. Изучение эффективности оксиметилурацила в качестве гепатозащитного средства. Медицина труда и экология человека. 2015;2:55–60. [Myshkin VA, Bakirov AB, Repina JeF, Timasheva GV, Husnutdinova NJu, Smoljankin DA. Study of the efficacy of oxymethyluracil as a hepatoprotective agent. Occupational medicine and human ecology. 2015;2:55–60].

23. Галенова ТІ, Ракша НГ, Савчук ОМ. Зміна біохімічного профілю організму за умов тетрахлорметан-індукованого ураження печінки у щурів. ScienceRise. Biological science. 2016;2:47–54. [Halenova TI, Raksha NH, Savchuk OM. Changes in the biochemical profile under tetrachloromethane-induced liver damage in rats. Science Rise. Biological science. 2016;2:47–54].

24. Скакун НП, Писько ГТ, Мосейчук ИП. Поражение печени четыреххлористым углеродом. М.: НИИТЭХИМ, 1989. 107 с. [Skakun NP, Pis'ko GT. Mosejchuk IP. Hepatic damage caused by carbontetrachloride. M.: NIITEKHIM, 1989. 107 p].

25. Летняк НЯ, Корда ММ. Нанотрубки посилюють викликаний тетрахлорметаном оксидативний та нітрооксидантний стрес. Вісник проблем біології і медицини. 2018;1(1):140–14. [Letniak NIa, Korda MM. Nanotubs exaggerate oxidative and nitrooxidative stress induced by tetrachloromethane. Bulletin of problems biology and medicine. 2018;1(1):140–4]. DOI: 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-140-144.

26. Геруш ІВ. Стан пероксидного окислення ліпідів і активність ферментів антиоксидантної системи печінки за умов гострого токсичного гепатиту та дії настоянки ехінацеї пурпурової. Клінічна фармація. 2001;15(4):49–52. [Herush IV. The state of lipid peroxidation and the activity of enzymes of the antioxidant system of the liver under the conditions of acute toxic hepatitis and the effect of Echinaceapurple tincture. Clinical pharmacy. 2001;15(4):49–52].

Стаття надійшла до редакції 03.05.2023

The article received by the editors 05.03.2023